專利名稱：作為血管緊張肽(1－7)受體興奮劑的1－(p－噻吩基芐基)咪唑,其制備方法,其用途和含 ...的制作方法
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本發明涉及新的式(I)的1-(p-噻吩基芐基)咪唑， 該化合物是血管緊張肽(1-7)受體的強力興奮劑，并由于其產生和釋放與在內皮細胞上這些受體的刺激有關的血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)，這些化合物可用作治療和預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈血栓形成引起的結果。
EP-A 512675和WO 94/27597描述了作為血管緊張肽II受體拮抗劑的噻吩基芐基取代的咪唑和其用于治療高血壓，心臟機能不全，偏頭痛，Alzheimer’s病和作為抗抑郁劑的用途。而且，在EP-A 513979中公開了噻吩基芐基取代的咪唑并吡啶作為血管緊張肽II受體拮抗劑，和其治療高血壓，心臟機能不全，偏頭痛和Alzheimer’s病的用途，而在US-5444067中作為血管緊張肽II興奮劑和其治療高血壓和醛甾酮過少癥的用途。另外，在EP-A 534706中公開了噻吩基芐基取代的喹唑啉酮和吡啶并嘧啶酮，而在EP-A 510812中公開了噻吩基芐基取代的三唑作為血管緊張肽II受體拮抗劑。
本文所述的式(I)的1-(p-噻吩基芐基)咪唑和其作為血管緊張肽(1-7)受體興奮劑的用途既沒有在上述專利申請中描述，也沒有預期或建議。
出人意料地已經發現式(I)的1-(p-噻吩基芐基)咪唑對血管緊張肽(1-7)受體具有顯著作用，并酷似效應子激素血管緊張肽(1-7)的生物作用。
本發明涉及式(I)化合物， 其中所述取代基具有下列意義R(1)1.鹵素；2.羥基；3.(C1-C4)-烷氧基；4.(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH，優選O代替；5.(C1-C4)-烷氧基，被飽和環狀醚如四氫吡喃或四氫呋喃取代；6.O-(C1-C4)-烯基；
7.O-(C1-C4)-烷基芳基；和8.芳氧基，未取代或被由鹵素，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基組成的組中的取代基取代；R(2)1.CHO；2.COOH；和3.CO-O-(C1-C4)-烷基；R(3)1.(C1-C4)-烷基；和2.芳基；R(4)1.氫；2.鹵素，和3.(C1-C4)-烷基；X 1.氧；2.硫；Y 1.氧；和2.-NH-；R(5)1.氫；2.(C1-C6)-烷基；和3.(C1-C4)-烷基芳基；其中如果Y具有2給出的意義，則R(5)只能是氫；R(6)1.(C1-C5)-烷基；其所有的非對映體形式和其所有比例的混合物，和其生理耐受鹽；排除其中R(1)是氫，并且R(2)具有2.和3.意義的式(I)化合物。
如果不另外說明，術語烷基指直鏈或支鏈的飽和烴基。這也適用于從其衍生的取代基如烷氧基或S(O)m-烷基。烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基。烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基。芳氧基的例子有苯氧基或萘氧基。苯氧基是優選的。
烯基表示其中雙鍵可以在任何需要的位置的一-或多不飽和烴基。烯基的例子有乙烯基，丙烯基和丁烯基。
鹵素表示氟，氯，溴或碘，優選氯或氟。
芳基表示苯基或萘基，優選苯基。
在取代的芳基中，取代基可以在任何需要的相互位置。
芳基烷基的例子有苯基甲基(芐基)，苯乙基，苯丙基，苯丁基，萘甲基，萘乙基，萘丙基，萘丁基。
如果式(I)化合物含有一個或多個酸性或堿性基團，則本發明也涉及相應的生理耐受的鹽，尤其是生理耐受鹽。帶有酸性基團，例如一個或多個COOH基團的式(I)化合物可以以例如，堿金屬鹽，優選鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或銨鹽，例如與氨或有機胺或氨基酸的鹽使用。帶有一個或多個堿性基團，即可質子化的基團的式(I)化合物也可以以其與無機或有機酸的生理耐受的酸加成鹽，例如鹽酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽等使用。如果式(I)化合物在分子內同時含有酸性和堿性基團，則本發明除上述鹽形式外，還包括內鹽，即所謂的甜菜堿。可以通過常規方法，例如通過與酸或堿在溶劑或分散劑化合而從式(I)化合物獲得，或者從其它鹽通過離子交換獲得。
式(I)化合物的生理耐受鹽應該理解為，例如，有機和無機鹽，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(17th Edition，p.1418(1985))中所述的鹽。考慮到物理和化學穩定性和溶解性，優選的酸性基團有鈉，鉀，鈣和銨鹽；優選的堿性基團有鹽酸，硫酸，磷酸或羧酸或磺酸的鹽，例如，醋酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸和對甲苯磺酸的鹽。
本發明還包括式(I)化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，和式(I)化合物的衍生物，例如酯，和前藥和活性代謝物。
優選的式(I)化合物是這樣的化合物，其中R(1)1.氯；2.羥基；3.甲氧基，乙氧基，丙氧基；4.甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基；
5.烯丙氧基；6.苯氧基；R(4)1.氫；和2.氯；R(5)1.氫；和2.(C1-C4)-烷基；R(6)正丙基和2-異丁基；其它基團如上定義，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
更優選的化合物(I)是這樣的化合物，其中R(1)是鹵素，優選氯；(C1-C4)-烷氧基；優選甲氧基，乙氧基，丙氧基，特別優選甲氧基；或(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH，優選O代替，優選甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基；R(2)是CHO；R(3)是芳基，優選苯基；R(4)是鹵素，優選氯，或氫；R(5)是(C1-C6)-烷基，優選甲基，乙基，丙基，丁基；R(6)是(C1-C5)-烷基，優選乙基，丙基或丁基；X 是氧；Y 是氧或-NH-；其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
特別優選的式(I)化合物是由式(II)表示的化合物 其中基團R(1)，R(4)，R(5)，R(6)和Y具有上述意義，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
優選的式(I)化合物也是其中R(1)是(C1-C4)-烷氧基或(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH，優選O代替，其它基團如上定義的化合物；其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
特別優選的式(I)化合物是其中R(2)是CHO，而其它基團如上定義的化合物，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
優選的式(I)化合物是其中X是O，其它基團如上定義的化合物，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
可被提到的特別優選的式(I)化合物有4-氯-5-甲酰基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丙氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑鈉鹽；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑L-賴氨酸鹽；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑三(羥甲基)氨基甲烷鹽；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基乙氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丙氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基-2-氯苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]-2-氯苯基]甲基]咪唑；4-氯-5-甲酰基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]-苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲氧羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]-苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁基氨基羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；或5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲基氨基羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；和其生理耐受鹽。
本發明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法包括如下所示的反應步驟a) 式(III)的4-氯-5-甲酰基咪唑衍生物 其中R(3)具有上述意義，其制備在例如Chem.Pharm.Bull.24，1976，960-969中所述，與式(IV)的p-溴芐基溴反應 其中R(4)如上定義，給出式(V)化合物 其中R(3)和R(4)具有上述意義，其中烷基化可以在有機或無機堿，例如三乙胺，碳酸鉀或碳酸銫存在下，在惰性溶劑，例如DMF中進行。式(IV)化合物可以購買或者通過已知方法制備。b)式(V)化合物可以與式(VI)的噻吩-3-硼酸反應 其中R(6)如上定義，其制備在EP-A 512675中公開，給出式(VII)的1-(p-噻吩基)咪唑 其中R(3)，R(4)和R(6)如上定義。該Suzuki型交叉偶合反應優選地用醋酸鈀(II)和三苯膦或四三苯膦鈀作催化劑，在堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下，例如在乙醇和甲苯的溶劑混合物中，在最高為溶劑沸點的溫度下進行；相應的反應在例如Synthetic Commun.11(1981)513，J.Med.Chem.38(1995)2357-2377和Liebigs Ann.1995，1253-1257中描述。c)可以通過脫去叔丁基保護基將式(VII)化合物轉化為式(VIII)的磺酰胺 其中R(3)，R(4)和R(6)如上定義。該脫去反應優選地通過用有機酸，例如濃縮的三氟乙酸在茴香醚存在下處理式(VII)化合物而進行。d)式(VIII)化合物可以通過咪唑環4位的氯原子的取代而轉化為式(IX)化合物 其中R(3)，R(4)和R(6)如上定義，而R(1)’表示2.至8.所述的基團。氯原子的取代在這種情況下可以，例如，通過用醇鹽處理式(VIII)化合物而進行，該醇鹽通過堿如氫氧化鈉或氫化鈉與一般也用作溶劑的醇，例如甲醇，乙醇或乙二醇一甲基醚在50℃至醇的沸點的溫度下作用而就地形成。
另外，其中R(1)’是(C1-C4)-烷氧基的式(IX)化合物可以通過優選地用濃酸如HI和HBr或用Lewis酸如BF3，BCl3，BBr3，AlCl3或其醚加合物，優選用BBr3在惰性溶劑，例如二氯甲烷中處理式(IX)的甲氧基醚，經醚的裂解而轉化為相應的酚，然后可以通過已知的方法與合適取代的鹵化物如2-溴乙基甲基醚或芐基溴在堿存在下，在惰性溶劑中，在最高為溶劑沸點的溫度下反應。
相應的二苯基醚化合物可以從式(IX)的酚與硼酸，例如苯基硼酸或4-甲氧基苯基硼酸在銅催化劑，例如Cu(OAc)2存在下反應而獲得；合適的反應在例如，Tetrahedron Lett.39(1998)，2937-2940中描述。e)從式(IX)的磺酰胺開始，能夠與R(5)-取代的氯甲酸酯反應制備式(Ia)的磺酰基尿烷 其中R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(6)如上定義，而R(5)僅具有2.和3.中提到的意義。該反應可以在堿，例如吡啶和酰化促進劑如4-吡咯烷基吡啶存在下，在RT至150℃，但優選RT的溫度下進行。f)從式(IX)的磺酰胺開始，能夠通過用R(5)-取代的異氰酸酯或異硫代氰酸酯處理而得到式(Ib)的磺酰基脲 其中R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(6)和X如上定義，而R(5)僅具有2.和3.中提到的意義。與R(5)-取代的異氰酸酯或異硫代氰酸酯的反應可以在堿存在下，在惰性溶劑中，在RT至150℃的溫度下進行。
合適的堿有，例如，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，氫化物，氨化物或醇鹽，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫化鈉，氫化鉀，氫化鈣，氨化鈉，氨化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀。合適的惰性溶劑是醚類如THF，二惡烷，乙二醇二甲醚或甘醇二甲醚，酮類如丙酮或丁酮，腈類如乙腈，硝基化合物如硝基甲烷，酯類如乙酸乙酯，酰胺類如DMF或N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺，砜類如DMSO和烴類如苯，甲苯或二甲苯。而且，這些溶劑相互的混合物也是合適的。
式(Ib)的磺酰基脲也可以通過胺R(5)-NH2與磺酰基異氰酸酯反應而制備，后者通過例如用光氣或光氣代替物如三光氣處理，從式(IX)的磺酰胺產生。
式(Ib)的磺酰基脲也可以通過式(IX)的磺酰胺與合適的胺R(5)-NH2的2，2，2-三氯乙酰胺衍生物在堿存在下，在惰性高沸點溶劑，例如DMSO中反應而制備，或從通過與氯甲酸乙酯反應得到的相應的式(Ia)的磺酰基尿烷，通過相應的胺R(5)-NH2在惰性高沸點溶劑，例如甲苯中，在最高為各溶劑沸點的溫度下的作用而制備，該反應在例如，J.Med.Chem.，38(1995)2357-2377和Bioorg.Med.Chem.5(1997)673-678中所述的。
其中R(5)是氫的式(Ib)N-未取代的磺酰基脲可以通過磺酰胺基腈與硫酸在-10至0℃的溫度下的水解而制備，磺酰胺基腈在式(IX)的磺酰胺與溴化氰在碳酸鉀存在下在乙腈中反應后產生。
通過已知方法，如在文獻中所述的方法(例如在經典著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Organic Reactions，John Wiley& Sons，Inc.，New York或Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，Weinheim中所述的)，可以通過式(I)化合物中醛基的氧化來制備相應的式(I)羧酸或羧酸酯。
本發明也涉及式(X)化合物 其中R是氫或合適的保護基，例如(C1-C6)-烷基，優選叔丁基，而基團R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(6)如上定義，其所有的立體異構形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
式(X)的化合物是用于制備本發明式(I)化合物的有價值的中間體。另外，式(X)化合物對血管緊張肽(1-7)受體具有高親和力，并可用作血管緊張肽(1-7)受體興奮劑，因而作為治療和/或預防由血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)產生和/或釋放的減少而直接或間接或至少部分引起的疾病，例如治療和/或預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈血栓形成引起的結果。
血管內皮是具有大量調節功能的代謝活性器官，能夠合成和釋放血管活性物質。作為血管襯里的內皮層的功能失調與各種血管病如動脈粥樣硬化和高血壓的病理有關(Eur.J.Clin.Invest.1993，23，670-685)。內皮功能失調的特征在于血管舒張劑，心臟保護，抗血栓形成和抗增生活性信使NO和cGMP的合成和/或釋放減少，而這些信使在預防和遏制血管重構和動脈高血壓中扮演重要角色。因此，能夠刺激這些信使合成和釋放的物質是用于治療與內皮功能失調為特征的所有疾病的有價值的藥物。
大量的實驗證實，腎素-血管緊張肽體系，七肽血管緊張肽(1-7)的降解產物是腎素-血管緊張肽體系的強力內源效應激素(Hypertension 1991，18[Suppl III]III-126-III133)，其生物作用由優選結合血管緊張肽(1-7)的特異性受體的刺激引起(Peptide1993，14，679-684，Hypertension 1997，29[part 2]388-393))。該作用在許多情況下針對血管收縮激素血管緊張肽II，或以反向調節方式對抗(Hypertension 1997，30[part 2]535-541，RegulatoryPeptides 1998，78，13-18)。在Hypertension 1992，19[Suppl II]II-49-II-55和Am.J.Cardiol.1998，82，17S-19S中顯示，血管緊張肽(1-7)刺激NO/cGMP和前列腺素E2和I2的產生和/或釋放，而不被AT1和AT2受體拮抗劑預治療阻斷。狗和豬完整冠狀動脈的內皮依賴性舒張在Hypertension 1996，27[part 2]523-528中描述，而不受AT1受體拮抗劑影響的由血管緊張肽(1-7)引起的完整，KCl-預收縮的大鼠動脈的內皮-依賴性舒張在J.Cardiovasc.Pharmacol.1997，30，676-682中描述。在通過滲透微泵的手段連續灌注的自發高血壓大鼠體內血管緊張肽(1-7)的高血壓作用在Peptides 1993，14，679-684和Am.J.Physiol.1995，269H313-H319中給出，以相同劑量，血管緊張肽(1-7)在血壓正常的大鼠體內對血壓沒有影響。作為對這些研究的補充，在Hypertension 1998，31699-705中證明，血管緊張肽(1-7)抗體的灌注在已經用lisinopril和losartan預先治療過的清醒，自發性高血壓大鼠體內增加平均動脈血壓。
在Am.J.Hypertension 1998，11137-146中證明，在具有自發性高血壓的人體內，可以檢測到的血管緊張肽(1-7)的血漿水平比正常血壓的人明顯地低。
血管緊張肽(1-7)對血管平滑肌細胞的抗增生作用在Hypertension 1996，28，104-108中證實，而血管組織損傷后的平滑肌細胞增生的抑制作用在Hypertension 1999，33[part II]207-211中證實。
而且，血管緊張肽(1-7)在氯化鈉-負載，麻醉的正常血壓的Wistar大鼠體內也顯示對腎的作用，如增加尿鈉排泄和利尿(Am.J.Physiol.1996，270，F141-F147)。
本文所述的式(I)化合物是優選地位于血管(包括內皮)，腎臟，CNS和心臟中的假說的血管緊張肽(1-7)受體的強力非肽興奮劑。它們摹仿如上所述針對血管緊張肽II的肽激素血管緊張肽(1-7)的生物作用，它對從內皮生產和/或釋放cGMP和NO有貢獻，在這種情況下沒有該激素的迅速代謝降解。由于刺激這些血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使的合成和/或釋放，所以所述的式(I)的血管緊張肽(1-7)受體興奮劑是用于治療和/或預防由血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)產生和/或釋放的減少而直接或間接或至少部分引起的疾病，因而可以用于治療和/或預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈血栓形成引起的結果。
由式(I)興奮劑刺激內皮血管緊張肽(1-7)引起血管舒張和器官保護自體有效物質的釋放。該機理與由通過要么避免降低組織血管緊張肽II(在ACE抑制劑的情況下)或目前尚不能評價的作用，與ANG II血漿值增加有關(在AT1受體拮抗劑的情況下)，ACE抑制和AT1受體阻斷不同。
因此，式(I)化合物和其生理耐受鹽以其本身，與另一種的混合物，或與其它活性化合物一起，尤其是以藥物制劑形式，可以用于動物，優選哺乳動物，尤其是人類。因此，本發明涉及式(I)化合物和/或其生理耐受鹽在生產用于治療或預防上述綜合征的醫藥中的用途，并涉及含有有效量的至少一種式(I)化合物和/或其生理耐受鹽作為活性成分，外加普通的藥用無害載體和/或賦形劑的藥物制劑。該藥物制劑可以腸內或腸胃外使用，并一般含有0.5至90％重量的式(I)化合物和/或其生理耐受鹽。在藥物制劑中式(I)活性化合物和/或其生理耐受鹽的量一般為0.2至500mg，優選1至300mg。
可以用于本發明并含有式(I)化合物和/或其生理耐受鹽的藥物可以腸內給藥，例如口服或直腸內給藥，例如以丸劑，片劑，包膜片劑，糖衣片劑，顆粒劑，硬和軟膠囊，溶液如水溶液，醇溶液或油溶液，果汁，滴加，糖漿，乳液或懸浮液。給藥也可以腸胃外進行，例如皮下，肌內或靜脈內以注射液或灌注液形式給藥。其它可能的給藥形式有，例如，經皮或局部給藥，例如以乳劑，軟膏，糊劑，洗劑，凝膠，噴霧劑，粉劑，泡沫劑，氣霧劑或溶液使用，或以植入的形式使用。
可以用于本發明的藥物制劑可以通過生產藥物制劑的已知標準方法制備。為此，將一種或多種式(I)化合物和/或其生理耐受鹽與一種或多種固體或液體藥用載體和/或添加劑或賦形劑混合在一起，如果需要，與具有治療或預防作用的其它藥物活性化合物，例如心血管活性藥物，例如，鈣拮抗劑，ACE抑制劑，AT1受體拮抗劑，NO供體，內皮肽受體拮抗劑，K通道開啟劑，磷酸二酯酶抑制劑，利尿劑或α-和β-阻斷劑結合成適合于給藥形式或劑型，然后用作人藥或獸藥。
可能的載體是適合于腸內(例如口服)或腸胃外(例如靜脈內)給藥，或局部施用，并且不與式(I)的活性化合物反應的有機或無機物，例如水，植物油，醇如乙醇，異丙醇或芐基醇，1，2-丙二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂，凡士林，乙腈，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。特別是藥物形式如片劑，糖衣片劑，膠囊，溶液，優選油溶液或水溶液，糖漿，果汁或滴劑，以及懸浮液或乳液，被用于口服或直腸給藥。兩種或多種載體也可以應用，例如兩種或多種溶劑的混合物，尤其是一種或多種有機溶劑與水的混合物。作為添加劑或賦形劑，藥物制劑可以含有例如穩定劑和/或潤濕劑，乳化劑，鹽，例如影響滲透壓的鹽，潤滑劑，防腐劑，著色劑和調味劑和/或芳香劑和緩沖物質。如果需要，它們也可以含有一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。式(I)化合物和/或其生理耐受鹽也可以被凍干，所得的凍干物可以被用于，例如生產注射制劑。脂質體制劑也特別適合于局部施用。
被給藥的式(I)活性化合物和/或其生理耐受鹽的劑量在根據本發明使用的情況下，取決于各種情況，并根據個體條件配制，使其達到最佳作用。因此，劑量取決于被治療疾病的性質和嚴重性，并依賴于被治療的人或動物的性別，年齡，體重和個體反應，依賴于所用的化合物的效力和作用周期，依賴于該治療是急性的還是慢性的，或者是預防性的，或者取決于除式(I)化合物外是否有其它活性化合物被給藥。一般說來，用于治療人的上述綜合征的劑量范圍是，對于體重約75kg的成人為大約0.1mg至大約100mg每kg每天，即足以實現所需的作用。每kg每天(在各種情況下每kg體重)1至20mg的劑量是優選的。日劑量這里可以作為單個劑量給藥，或者可以被分為多個，例如，1，2，3或4個單劑量給藥。也可以連續給藥。如果需要，根據個體行為，可以上調或下調所標明的日劑量。藥物制劑一般含有0.2至500mg，優選1至300mg式(I)的活性化合物和/或其生理耐受鹽。
本發明也非常一般地包括優選非肽化合物作為藥物的用途，該非肽化合物帶來分布在例如血管(包括內皮)，腎，CNS和心臟內的血管緊張肽(1-7)的刺激，優選口服給藥或用作刺激血管舒張劑，血栓形成和心臟保護信使cGMP和NO，并用作治療和/或預防由血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)產生的減少而直接或間接引起，或至少部分引起的疾病的藥物，尤其是治療或預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈血栓形成引起的結果。縮寫如下abs. 絕對cGMP 環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯CH2Cl2二氯甲烷DCl解吸化學離子化DMFN，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯ESI電子噴霧離子化FAB快速原子轟擊m.p. 熔點satd 飽和h 小時min分NO 一氧化氮RT 室溫THF氫呋喃本發明由下列實施例舉例說明，而不受其限制。
通過實施例2a)的化合物與異氰酸乙酯根據實施例6)所述的方法反應來制備標題化合物。在此情況下，從60mg(0.12mmol)實施例2a)的化合物開始，得到46mg標題化合物。M.p.105-106℃Rf(SiO2，EA/庚烷 4∶1)＝0.30MS(ESI)m/e＝581[M+H]+
500mg(0.86mmol)實施例7的化合物和125.8mg(0.86mmol)L-賴氨酸在100ML乙醇和25ML水中的溶液在室溫下攪拌2小時。然后濃縮至干，所得的殘余物溶于30ML水，所得的溶液被凍干。將所得的200mg非晶型殘余物溶于10ML熱甲苯。在冰箱中貯存幾天后，濾出結晶的沉淀并高真空干燥。給出68mg標題化合物淺黃色晶體。M.p.180℃MS(ESI)m/e＝727[M+H]+
本發明化合物對作為NO合成和釋放標志的cGMP的生產在這里不受用AT1亞型如EXP3174或AT2亞型如PD 123319的血管緊張肽II受體拮抗劑預溫育的影響。與此相反，本發明化合物對cGMP所述的刺激作用被用選擇性的血管緊張肽(1-7)受體，[D-Ala7]-血管緊張肽(1-7)預溫育的抑制，例如在Brain Res.Bull.1994，35，293-298中所述，它證實該功能作用的專一性。
式(I)化合物對心臟的作用在例如J.Cardiovasc.Pharmacol.1986，8[Suppl.10]S91-S99中所述的分離的，工作的大鼠心臟(試驗3)模型中證明。試驗3分離的，工作的大鼠心臟a) 方法分離的Wistar-Kyoto大鼠(280-300g體重)心臟用60mmHg的恒定灌注壓，根據Langendorff的方法用氧氣飽和(95％O2，5％CO2)，非再循環，修飾過的Krebs-Henseleit緩沖溶液(118mmol/l NaCl，4.7mmol/l Kcl，2.5mmol/l CaCl2，1.6mmol/l MgCl2，24.9mmol/lNaHCO3，1.2mmol/l KH2PO4，5.5mmol/l葡萄糖和2.0mmol/l丙酮酸鈉)灌注。為了測定冠狀流，使用放在肺動脈中的具有電磁測量頭的導管。平衡15分鐘后，心臟被轉為工作模式，其中設定15mmHg的前負載和60mmHg的后負載。心臟的工作負載在整個90分鐘的試驗時間保持恒定。用于分析的流量和壓力信號通過PLUGSYS測量系統(HugoSachs Elektronik)記錄。數據的分析以500Hz的頻率，平均每2秒，用軟件Aquire Plus VI.21f(PO-NE-MAH)收集。b) 結果以10-6mol/l濃度的實施例2化合物灌注心臟，與對照心臟相比，測得如下冠狀流量(n＝4)1. 處理過的心臟冠狀流量[ml/min] 時間[min]8.92±0.68 011.29±0.90 512.17±0.74 1012.22±0.10 152. 對照心臟冠狀流量[ml/min] 時間[min]8.98±0.59 08.94±0.52 59.04±0.70 108.91±0.44 15
在整個實驗期間，在兩組中都保持心律不變。
在分離的，工作的大鼠心臟中冠狀流量的明顯增加證實了式(I)化合物的心臟保護作用。
式(I)化合物對膠原-誘導的血小板凝聚的作用在人血小板富集的血漿中研究，如G.V.Born et al.，Nature 1962中所述。試驗4a) 方法從6個血液供體所得的人血小板富集的血漿(RPR)與試驗化合物在37℃溫育20分鐘，然后用膠原活化，經光透射以％定量測定血小板的最大凝聚。b) 結果用30μM實施例2的化合物溫育血小板富集的血漿，測得如下血小板凝聚(n＝6)膠原(＝最大凝聚)92±2.7％凝聚膠原+30μM實施例2的化合物52±5.7％凝聚人血小板富集血漿的血小板凝聚的明顯抑制證實了式(I)化合物的抗血小板凝聚作用。
權利要求
1.式(I)化合物， 其中所述取代基具有下列意義R(1)1.鹵素；2.羥基；3.(C1-C4)-烷氧基；4.(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH代替；5.(C1-C4)-烷氧基，被飽和環狀醚取代；6.O-(C1-C4)-烯基；7.O-(C1-C4)-烷基芳基；和8.芳氧基，未取代或被由鹵素，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基組成的組中的取代基取代；R(2)1.CHO；2.COOH；和3.CO-O-(C1-C4)-烷基；R(3)1.(C1-C4)-烷基；和2.芳基；R(4)1.氫；2.鹵素，和3.(C1-C4)-烷基；X 1.氧；2.硫；Y 1.氧；和2.-NH-；R(5)1.氫；2.(C1-C6)-烷基；和3.(C1-C4)-烷基芳基；其中如果Y具有2中給出的意義，則R(5)只能是氫；R(6)1.(C1-C5)-烷基；其所有的非對映體形式和其所有比例的混合物，和其生理耐受鹽；排除其中R(1)是氫，并且R(2)具有2.和3.意義的式(I)化合物。
2.如權利要求1的式(I)化合物，其中R(1)1.氯；2.羥基；3.甲氧基，乙氧基，丙氧基；4.甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基；5.烯丙氧基；6.苯氧基；R(4)1.氫；和2.氯；R(5)1.氫；和2.(C1-C4)-烷基；R(6)正丙基和2-異丁基；其它基團如權利要求1中定義，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
3.如權利要求1或2的化合物，其中R(1)是鹵素；(C1-C4)-烷氧基；或(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH代替；R(2)是CHO；R(3)是芳基；R(4)是鹵素或氫；R(5)是(C1-C6)-烷基；R(6)是(C1-C5)-烷基；X 是氧；Y 是氧或-NH-；其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
4.如權利要求1至3的一項或多項的式(I)化合物，其中該化合物是式(II)的化合物 其中基團R(1)，R(4)，R(5)，R(6)和Y具有權利要求1至3一項或多項中給出的意義，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
5.如權利要求1至4的一項或多項的式(I)化合物，其中R(1)是(C1-C4)-烷氧基或(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH代替，其它基團如權利要求1至4一項或多項所定義；其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
6.如權利要求1至5的一項或多項的式(I)化合物，其中R(2)是CHO，而其它基團如權利要求1至5一項或多項所定義，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
7.如權利要求1至6的一項或多項的式(I)化合物，其中X是O，其它基團如權利要求1至6一項或多項所定義，其所有的非對映體形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
8.如權利要求1至7的一項或多項的式(I)化合物，是4-氯-5-甲酰基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丙氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑鈉鹽；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑L-賴氨酸鹽；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑三(羥甲基)氨基甲烷鹽；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲基氨基羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基乙氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]-2-氯苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-異丁基-3-噻吩基]-2-氯苯基]甲基]咪唑；4-氯-5-甲酰基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁氧羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲氧羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(正丁基氨基羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；或5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(甲基氨基羰基磺酰胺基)-5-正丙基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑；和其生理耐受鹽。
9.式(X)化合物 其中R是氫或(C1-C6)-烷基，而基團R(1)，R(2)，R3)，R(4)，R(6)如權利要求1至8一項或多項定義，其所有的立體異構形式和其混合物，和其生理耐受鹽。
10.如權利要求1至9的一項或多項的式(I)或(X)的化合物，用作藥物。
11.一種藥物制劑，具有有效量的如權利要求1至9的一項或多項的式(I)或(X)的化合物和/或其生理耐受鹽。
12.式(I)化合物和其所有的非對映體形式和其所有比例的混合物，和其生理耐受鹽在生產用于治療和/或預防由血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)產生和/或釋放的減少而直接或間接或至少部分引起的疾病的藥物中的用途 其中所述取代基具有下列意義R(1)1.鹵素；2.羥基；3.(C1-C4)-烷氧基；4.(C1-C8)-烷氧基，其中1至6個碳原子被雜原子O，S或NH代替；5.(C1-C4)-烷氧基，被飽和環狀醚取代；6.O-(C1-C4)-烯基；7.O-(C1-C4)-烷基芳基；和8.芳氧基，未取代或被由鹵素，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基組成的組中的取代基取代；R(2)1.CHO；2.COOH；和3.CO-O-(C1-C4)-烷基；R(3)1.(C1-C4)-烷基；和2.芳基；R(4)1.氫；2.鹵素，和3.(C1-C4)-烷基；X 1.氧；2.硫；Y 1.氧；和2.-NH-；R(5)1.氫；2.(C1-C6)-烷基；和3.(C1-C4)-烷基芳基；其中如果Y具有2中給出的意義，則R(5)只能是氫；R(6)1.(C1-C5)-烷基。
13.如權利要求12的式(I)化合物的用途，用于生產用于治療和/或預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈栓形成引起的結果的藥物。
14.血管緊張肽(1-7)受體興奮劑在生產用于治療和/或預防由血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)產生和/或釋放的減少而直接或間接或至少部分引起的疾病的藥物中的用途。
15.血管緊張肽(1-7)受體興奮劑在生產用于治療和/或預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈血栓形成引起的結果的藥物中的用途。
16.如權利要求1至9的一項或多項的式(I)或(X)的化合物，用作血管緊張肽(1-7)受體興奮劑。
17.如權利要求1至9的一項或多項的式(I)或(X)的化合物，用于治療和/或預防由血管舒張劑，抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’，5’-鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO)產生和/或釋放的減少而直接或間接或至少部分引起的疾病。
18.如權利要求1至9的一項或多項的式(I)或(X)的化合物，用于治療和/或預防高血壓，心臟肥大，心臟機能不全，冠狀心臟病如心絞痛，心肌梗塞，血管成型術后的再狹窄，心肌病，內皮功能失調或內皮損傷，例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果，和動脈和靜脈血栓形成引起的結果。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)的1－(p－噻吩基芐基)咪唑,其中基團R(1)－R(6),X和Y具有說明書中給出的意義。所說的化合物是血管緊張肽(1－7)受體的強力興奮劑,并由于其產生和釋放與在內皮細胞上這些受體的刺激有關的血管舒張劑,抗血栓形成和心臟保護信使環狀3’,5’－鳥甘一磷酸酯(cGMP)和一氧化氮(NO),這些化合物可用作治療和預防高血壓,心臟肥大,心臟機能不全,冠狀心臟病如心絞痛,心肌梗塞,血管成型術后的再狹窄,心肌病,內皮功能失調或內皮損傷,例如動脈粥樣硬化或糖尿病引起的結果,和動脈和靜脈血栓形成引起的結果的有效藥物。
文檔編號C07D409/10GK1349530SQ00806799
公開日2002年5月15日 申請日期2000年4月29日 優先權日1999年5月5日
發明者H·海特施, G·維莫 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司