作為5－h(huán)t受體配體的四環(huán)氮雜并吲哚化合物的制作方法

專利名稱：作為5－h(huán)t受體配體的四環(huán)氮雜并吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供四環(huán)的1，2，3，4，5，6-六氫氮雜并-[4，5-b]吲哚衍生物，該衍生物在6和7位連接位置上帶有一個環(huán)；更具體地說，是提供下文描述的式(I)化合物。這些化合物是5-HT配體，可用于治療其中需調(diào)節(jié)5-HT活性的疾病。
由于血清素廣泛分布于體內(nèi)，人們對影響血清素能系統(tǒng)的藥物產(chǎn)生了極大的興趣。特別是，受體特異性激動劑和拮抗劑對于治療各種廣泛的病癥，包括焦慮、抑郁、高血壓、偏頭痛、肥胖、強迫性障礙、精神分裂癥、孤獨癥、神經(jīng)變性病癥(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏綜合征和杭廷頓氏舞蹈病)和化療引發(fā)的嘔吐的意義。M.D.Gershon等人，ThePeripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，246(1989)；P.R.Saxena等人，Journal of Cardiovascular Pharmacology，15Supplement7(1990)。
血清素受體(5-HT1-7)的主要分類包括被正式劃分的十四～十八種受體。參見Glennon等人，Neuroscience and Behavioral Reviews，1990，14，35；和D.Hoyer等人Pharmacol.Rev.1994，46，157-203。最近發(fā)現(xiàn)的有關(guān)亞型鑒別、分布、結(jié)構(gòu)和功能的信息表明可能鑒別出了具有改進治療作用的新的亞型特異性藥物(例如較少副作用)。
例如，5-HT2族受體包括5-HT2A、5-HT2B，和5-HT2C亞型，它們基本結(jié)構(gòu)、第二信使系統(tǒng)和起作用的情況被分為一組。所以這三種亞型都是G-蛋白偶聯(lián)的，以活化磷脂酶C作為基本轉(zhuǎn)導機制，并包含七個-跨膜域結(jié)構(gòu)。三種5-HT2亞型的分布不同。5-HT2B和5-HT2A受體廣泛分布于外周，而5-HT2C受體僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在人腦的許多區(qū)域被高度表達。參見G.Baxter等人，Trends in Pharmacol.Sci.1995，16，105-110。
5-HT2A亞型與包括血管收縮、血小板凝集和支氣管收縮在內(nèi)的作用有關(guān)，但5-HT2C亞型與包括下來的疾病有關(guān)抑郁、焦慮、強制性障礙、恐慌癥、恐怖癥、精神病并發(fā)癥和肥胖。關(guān)于5-HT2B受體的藥理學作用則知道得很少。參見F.Jenck等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，7，1587-1599；M.Bos等人，J.Med.Chem.，J.R.Martin等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1998，286，913-924；S.M.Bromidge等人，J.Med.Chem.，1998，41，1598-1612；G.A.Kennett，Drugs，1998，1，4，456-470；和A.Dekeyne等人，Neuropharmacology，1999，38，415-423。
1972年7月11日公布的美國專利3,676,558公開了含有特定的6-烷基-1，2，3，4，5，6-六氫氮雜并[4，5-b]吲哚化合物的組合物。據(jù)報道，這些組合物可用于抑制動物的饑餓。該專利還公開了一種為減輕體重而誘導肥胖者食欲缺乏的方法。該專利中公開的氮雜并[4，5-b]吲哚化合物在6和7位沒有連接環(huán)，但本發(fā)明的化合物中存在這樣的環(huán)。
1974年10月1日公布的美國專利3,839,357公開了特定的1，2，3，4，5，6-六氫氮雜并[4，5-b]吲哚化合物，據(jù)報道它們具有鎮(zhèn)靜或安定作用。該專利中公開的氮雜并[4，5-b]吲哚化合物在6和7位也不具有連接環(huán)，但本發(fā)明的化合物存在這樣的環(huán)。
目前仍需要用于治療與5-HT受體有關(guān)疾病和病癥的藥物。
m各自獨立地是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1或2；Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；或者Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Rc和Rd各自獨立地是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基；或者Rc和Rd與和它們相鄰的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Re各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；Rf是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基，或者與2、3或4元亞烷基鏈相連形成一個與包含X和Y的環(huán)稠合的環(huán)；Rq和Rr各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；或者Rq和Rr與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Rs是C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；并且Rt是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；其中R1、R2、X、Y、Ra-Rf或Rq-Rt的任何芳基或雜芳基環(huán)可任選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯基、磺酰基、NRjRk或C(＝O)NRjRk；其中Rj和Rk各自獨立地是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、芳基、(芳基)C1-7烷基、芳基羰基或芳氧羰基；或者Rj和Rk與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；
條件是Y不是氧、硫、亞磺?；騈Rf；并且條件是X和Y一起不是2元不飽和鏈；并且條件是X和Y的碳原子至多與一個氧代、硫代、亞磺酰基或NRf相連。
另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它含有式I化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑(該組合物優(yōu)選含有治療有效量的所述化合物或鹽)；一種治療哺乳動物(例如人)的其中與5-HT受體有關(guān)的和需調(diào)節(jié)5-HT功能的疾病或病癥的方法，包括對需此治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽；一種治療或預(yù)防哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法，包括對需此治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽；用于醫(yī)療診斷或治療(例如治療或預(yù)防與5-HT有關(guān)的疾病，如焦慮、肥胖、抑郁或與緊張有關(guān)的疾病)的式(I)化合物或其可藥用鹽，式I化合物或其可藥用鹽用于制備治療或預(yù)防哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥物的用途，和調(diào)節(jié)5-HT受體功能的方法，包括施用調(diào)節(jié)有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的新的中間體和方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥。式I化合物對其具有活性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體疾病或病癥包括，但不限于肥胖、抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥樣病癥、分裂情感性精神病、妄想癥、與緊張有關(guān)的疾病(如普遍性焦慮癥)、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的泌尿系統(tǒng)、胃腸道或心血管系統(tǒng)問題(如緊張性失禁)、神經(jīng)變性疾病、孤獨癥、化學療法-導致的嘔吐、高血壓、偏頭痛、叢集性頭痛、哺乳動物(例如人)性功能障礙、成癮性病癥和戒除綜合癥、適應(yīng)性障礙、與年齡有關(guān)的認知和精神障礙、神經(jīng)性厭食、無情感、由于一般性醫(yī)學癥狀導致的注意力缺乏、行為障礙(包括與認知性降低有關(guān)的適應(yīng)癥(如癡呆、精神妨礙或精神錯亂)性激動)、雙極情感障礙、神經(jīng)性貪食、慢性疲乏綜合癥、品性障礙、循環(huán)性精神障礙、心境惡劣障礙、纖維肌痛和其它軀體形式病癥、普遍性焦慮障礙、吸入障礙、沉醉障礙、運動障礙(如亨廷頓病或遲緩型運動障礙)、對立違抗障礙、周圍神經(jīng)病、損傷后緊張綜合癥、經(jīng)前煩躁不安、精神障礙(短時的和長期的階段性障礙、由于醫(yī)學癥狀引發(fā)的精神障礙、精神障礙NOS)、情感障礙(具有精神病特征的大抑郁障礙和雙極精神障礙)、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特殊發(fā)育障礙、激動障礙、選擇性血清素再攝入抑制(SSRI)性“疲乏(poop out)”綜合癥或者抽動障礙(如，圖雷特氏障礙)。
除非另有說明，采用下列定義鹵素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等指直鏈或支鏈的基團；但提及單個基團，如“丙基”則僅包括直鏈基團，其支鏈異構(gòu)體，如“異丙基”將另外提及。當烷基可以是部分不飽和的，則烷基鏈可包含一個或多個(例如1、2、3或4個)雙鍵或三鍵。
芳基是指苯基或者鄰位稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團，該基團含約9-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)是芳香的。雜芳基是指含包括5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)，環(huán)原子由碳原子和1、2、3或4個各自選自非過氧化的氧、硫和N(X)的雜原子組成，其中X不存在或者是H、O、C1-4烷基、苯基或芐基以及約8-10個環(huán)原子的鄰位稠合的雙環(huán)雜環(huán)基團，特別是苯并衍生的或者與丙烯、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷基團稠合衍生的基團。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以旋光活性形式和外消旋形式存在或被分離。本發(fā)明的某些化合物可表現(xiàn)出多晶形。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何外消旋體、旋光活性、多晶形、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式或者它們的混合物，它們具有本文描述的有用特性，本領(lǐng)域已知如何制備旋光活性形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過由旋光活性原料合成、通過手性合成或者通過用手性固定相進行色譜分離)和如何用本領(lǐng)域已知的標準試驗測定5-HT活性。
各自含烴部分的碳原子數(shù)通過指明該部分的最大和最小碳原子數(shù)的前綴來表示，即前綴Ci-j表示包括整數(shù)“i”至整數(shù)“j”個碳原子的部分。因此，例如C1-7烷基是指包括1-7個碳原子的烷基。
本發(fā)明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系統(tǒng)進行命名。采用的縮略語是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小時以及“rt”表示室溫)。
下面列出的基團、取代基和范圍的特定和優(yōu)選值僅用于說明；它們不排除基團和取代基定義范圍內(nèi)的其它定義值和其它值。
特別地，C1-7烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基或庚基；C1-7烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧基、1-甲基己氧基或庚氧基；C1-7鏈烷?；梢允且阴；?、丙?；⒍□；⑽祯；?、4-甲基戊?；⒓乎；蚋；?；C1-7烷氧羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基或庚氧羰基；C1-7鏈烷酰氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基或庚酰氧基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；并且雜芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其N-氧化物)或者喹啉基(或其N-氧化物)。
R1的特定值是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb，其中R1的任何C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基或C1-7鏈烷酰氧基可任選地被下列基團取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧基羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRe、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb。
R1的特定值是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb，其中R1的C1-7烷基可任選地被下列基團取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRc、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb。
R1的特定值是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb，其中R1的C1-7烷基可任選地被下列基團取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRc、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb。
R1的特定值是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb。
R1的特定值獨立地是C1-7烷基、C1-7烷氧基、三氟甲基或鹵素。
R2的特定值是氫。
R2的特定值是C1-4烷基、C1-4鏈烷?；⒎蓟驶?、(芳基)C1-2烷基、C1-4烷氧羰基、芳氧羰基、芳基磺?；?芳基)甲氧羰基，其中任何芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代。
R2的特定值是甲基、乙基、丙基、異丙基、乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基或?qū)妆交酋；?br> n的特定值是1、2或3。
n的特定值是0。
一組特定的化合物是式(I)化合物，其中n是0。本領(lǐng)域技術(shù)人員都清楚，當n是0時，式(I)中吲哚的苯環(huán)被氫取代。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子上可任選地被氧代(＝O)、硫代(＝S)、-NRqRr、-S(O)pRs或-ORt取代或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元的飽和的不飽和的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子上可任選地被氧代(＝O)、硫代(＝S)、-NRqRr、-S(O)pRs或-ORt取代。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子可任選地被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代(＝O)、羥基或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基；并且其中該鏈的相鄰的兩個原子可任選地被2、3或4元亞烷基鏈取代形成一個與含X和Y的環(huán)稠合的環(huán)。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代(＝O)、羥基、(芳基)氧、雜芳基(氧)或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基；并且其中該鏈的相鄰的兩個原子可任選地被2、3或4元亞烷基鏈取代形成一個與含X和Y的環(huán)稠合的環(huán)。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元的碳鏈，其中其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代(＝O)、羥基或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元的碳鏈，其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代(＝O)、羥基、(芳基)氧、雜芳基(氧)或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2或3元的碳鏈，該碳鏈的每個碳原子可任選地被氧代或羥基取代，或者一個或兩個C1-7烷基取代。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X是-O-、-S-或-C(Rg)(Rh)-，其中Rg和Rh各自獨立地是氫、C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基，或者Rg和Rh一起是氧代。
一組特定的化合物是式I化合物，其中Y是-C(Rg)(Rh)-、-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-、-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-、-C(Rg)(Rh)C(＝O)-、-C(Rg)Rh)C(Rg)(Rh)C(＝O)-、-C(＝O)C(Rg)(Rh)-或-C(＝O)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-，并且Rg和Rb各自獨立地是氫或C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X是-O-、-S-或-C(Rg)(Rh)-；并且Y是-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-，其中Rg和Rb各自獨立地是氫或C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X是-O-或-S-；并且Y是-C(Rg)(Rh)C(＝O)-、-C(＝O)C(Rg)(Rh)-或-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-，其中Rg和Rb各自獨立地是氫或C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-NRf-CH(Rg)CH(Rg)-、-NRf-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)OC(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)OC(＝O)-、-OCH(Rg)C(＝O)-或-OCH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基或(芳基)氧C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH＝CHCH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH(Rg)CH2-、-S-CH2CH2-、-S-CH2CH(Rg)CH2-、-S(O)-CH2CH2-、-S(O)-CH2CH(Rg)CH2-、-S(O)2-CH2CH2-、-S(O)2-CH2CH(Rg)CH2-、-NRf-CH2CH2-、-NRf-CH2CH(Rg)CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH(Rg)CH2C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH2C(＝O)-、-CH2OC(＝O)-、-CH(Rg)CH2OC(＝O)-、-OCH2C(＝O)-或-OCH2CH2C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是NRqRr、-S(O)pRs或-ORt。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-、-NRf-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)OC(＝O)-、-OCH(Rg)C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是氫或C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-、-NRtCH(Rg)CH(Rg)-或-CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是氫、C1-7烷基，或者與相鄰碳原子上的Rg一起形成稠合的4、5或6元碳環(huán)。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-；其中Rg各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基或(芳基)C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(Rg)CH(Rg)-、-O-CH2CH2-、-O-C(CH3)HCH2-或-S-CH2CH2-。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-O-CH2CH2-、-S-CH2CH2-、-S(O)-CH2CH2-、-S(O)2-CH2CH2-、-NRf-CH2CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH2CH2C(＝O)-、-CH2OC(＝O)-或-OCH2C(＝O)-。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH(Rg)CH2-或-O-CH2CH2-，其中Rg各自獨立地是-NRqRf、-S(O)pRs、-ORt、C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基或(芳基)氧C1-7烷基。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝S)CH2-、-CH2C(＝S)-、-C(＝O)CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2CH2C(＝O)-、-C(＝S)CH2CH2-、-CH2C(＝S)CH2-或-CH2CH2C(＝S)-。
一組特定的化合物是式I化合物，其中n是1并且R1是C1-7烷基、C1-7烷氧基或鹵素。
一組特定的化合物是式I化合物，其中n是1并且R1是甲基、甲氧基、氯或氟。
一組特定的化合物是式I化合物，其中X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，該鏈含一個或多個碳原子并且任選地含有氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代(＝O)、羥基或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的基團取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基；或者其中該鏈的碳原子上可任選地被4、5或6元的螺環(huán)碳環(huán)取代；或者其中該鏈的兩個相鄰原子上可任選地被2、3或4元亞烷基鏈(如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-)取代形成一個與含X和Y的環(huán)稠合的環(huán)；當X和Y一起，或者R1，是“部分不飽和的”基團時，這類基團可包含一個或多個(如1或2個)碳-碳雙鍵或三鍵。例如，當R1是部分不飽和的C1-7烷基時，它可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-己烯-5-炔基、4-己炔基或5-己炔基。
本發(fā)明還特別提供一種治療或預(yù)防哺乳動物(如人)下列疾病的方法焦慮、肥胖、抑郁、精神分裂癥、與緊張有關(guān)的疾病(例如普遍性焦慮障礙)、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的胃腸道或心血管系統(tǒng)問題或者性功能障礙，所述方法包括對哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還特別提供一種治療或預(yù)防焦慮、肥胖、抑郁或者與緊張有關(guān)的疾病的方法，包括對需此治療的哺乳動物(例如人)施用治療有效量的式a)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還特別提供式(I)化合物或其可藥用鹽用于制備治療或預(yù)防哺乳動物(如人)下列疾病的藥物的應(yīng)用焦慮、肥胖、抑郁、精神分裂癥、與緊張有關(guān)的疾病(例如普遍性焦慮障礙)、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的胃腸道或心血管系統(tǒng)問題或者性功能障礙。
本發(fā)明還特別提供式(I)化合物或其可藥用鹽用于制備治療或預(yù)防哺乳動物(如人)焦慮、肥胖、抑郁或與緊張有關(guān)的疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還特別提供用于制備式(I)化合物的方法和中間體。例如，用于制備其中R2是氫的式(I)化合物的中間體是其中R2是適宜保護基的相應(yīng)式(I)化合物。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R2是適宜保護基，并且其中R1、X、Y和n具有本文定義的任何值、特定值或優(yōu)選值。適宜的胺保護基以及它們的制備和除去方法是本領(lǐng)域已知的，例如參見Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“Protecting Groups In ORganic Synthesis”第三版，1999，New York，John Wiley & sons，Inc.優(yōu)選的保護基包括芐氧羰基(CBZ)和苯甲?；?br> 本發(fā)明還提供如附

圖1-6所示的式3、9、10、11、13、15和17-20的中間體化合物，其中R2是保護基。
本發(fā)明還提供用于制備或純化式(I)化合物的中間體鹽。制備這類鹽的適宜方法是本領(lǐng)域已知的并且本文也公開了這類方法。例如，實施例41中給出了草酸鹽的制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員十分清楚，采用已知方法可將這類鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿或者另一種鹽。
例如，其中R2是氫的式(I)化合物的特別有用的中間體是式(I)化合物，其中R2是C1-4烷基、C1-4鏈烷?；?、芳基羰基、(芳基)C1-2烷基、C1-4烷氧羰基、芳氧羰基、芳基磺酰基或(芳基)甲氧羰基，其中芳基可任選被1、2或3個獨立選自C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代。用于制備其中R2是氫的相應(yīng)式I化合物的優(yōu)選式I化合物是其中R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基或?qū)妆交酋；幕衔铩?br> 本發(fā)明還提供制備其中R2是氫的式(I)化合物的方法，該方法包括除去其中R2是適宜氮保護基的相應(yīng)式(I)化合物的保護基。
本發(fā)明的化合物一般可采用附圖1-6所示的合成方案制備。原料可通過下列方案中描述的方法制備或者通過油基化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。所示方案中使用的變項定義如下或者如權(quán)利要求書中所定義。
式I化合物可通過附圖1概括的反應(yīng)制備。步驟1包括用亞硝酸異戊酯(亞硝酸異戊酯)或其它標準酸催化的N-亞硝化條件處理形成中間體N-亞硝基化合物。在適宜的溶劑，如四氫呋喃中用氫化鋁鋰處理，將所得N-亞硝基化合物直接還原為其相應(yīng)的肼(2)。在步驟2中，用1-苯甲酰六氫氮雜通過酸催化縮合肼(2)，該反應(yīng)也可采用J.Org.Chem.，Vol.33，pp 3187-95(1968)中描述的方法，或者用4-氧代-1-氮雜甲酸芐基酯，實驗部分描述了該化合物的合成。粗產(chǎn)物肼的Fischer/吲哚環(huán)合得到所需的氮雜并吲哚(3)。該Fischer/吲哚環(huán)合反應(yīng)可用各種酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸水溶液、硫酸水溶液或多磷酸進行。當R2是芐基或芐氧羰基時，步驟3通過催化氫化進行；當R2是苯甲酰基時，該步驟通過在適宜的溶劑，如乙二醇中的堿催化進行。氮雜并吲哚4(其中當R2是氫時)通常可以其鹽酸鹽形式分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，所需胺(1)中的許多有市售或者是文獻已知的。實施例1-13所需的3，4-二氫-1(2H)-喹啉胺是已知化合物。實施例14-18的合成所需的吲哚啉由市售或者可由已知吲哚類化合物按照Synthesis pp.859-60(1977)中描述的方便地方法合成。對于實施例19-25所需的苯并嗎啉和苯并硫嗎啉，下面附圖2給出了它們的合成路線。用溴乙酸乙酯衍生物對硝基酚5進行烷基化得到6。然后在適宜溶劑，如乙醇中，在氫氣的存在下，用Pd/C還原硝基部分。通過就地環(huán)合，得到酰胺7，然后用硼烷將其還原，得到所需的胺8。
式I化合物也可通過附圖3概括的反應(yīng)制備。氮雜并吲哚9是文獻已知的(J Med Chem.，1968，11，101-106)，在適宜堿，如碳酸銫的存在下，它可參與Michael共軛加成形成丙烯酸乙酯或其衍生物。堿催化水解酯10，得到粗產(chǎn)物酸，然后將該酸在酸性溶媒(例如多磷酸或Eaton’s試劑)中，進行分子內(nèi)Friedel-Crafts酰化。當R2是苯甲?；鶗r，在四氫呋喃/甲醇中通過堿催化水解可獲得氮雜并吲哚12。
如附圖4所示，芳基酮11可用作合成式I的其它化合物的中間體。用硼氫化鈉還原酮部分得到醇13。當R2是苯甲?；鶗r，堿催化醇13，得到氮雜并吲哚14?；蛘?，如附圖5所示，醇13也可用作合成式I的其它化合物的中間體。醇13在氫化鈉的存在下，用烷基鹵化物烷基化或者用酚類通過Mitsunobu反應(yīng)條件烷基化。在Mitsunobu反應(yīng)中，使用硫醇或者胺可得到其它的衍生物。除去R2得到氮雜并吲哚16。
如附圖6所示，氮雜并吲哚9也可用于制備式I化合物。用2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)或其衍生物烷基化9，得到化合物17。酸催化除去縮醛基，得到醛，將其與碘化三甲基氧化锍和氫化鈉反應(yīng)，得到環(huán)氧化物18。用路易斯酸，如三氟化硼的乙醚合物，得到醇19。如上處理這些醇，得到氮雜并吲哚20和21。
在化合物的堿性或酸性足以形成穩(wěn)定的無毒性鹽或者堿鹽的情況下，化合物以鹽的形式給藥是合適的。可藥用鹽的實例是與可形成生理可接受的陰離子的酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮葡糖酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可形成適宜的無機酸鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可藥用鹽可采用本領(lǐng)域熟知的標準方法獲得，例如通過將足以堿性的化合物，如胺與提供生理可接受陰離子的適宜酸反應(yīng)。也可制備羧酸的堿金屬鹽(例如鈉、鉀或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。
本發(fā)明的化合物一般以包含化合物與適宜賦形劑的藥物組合物形式給藥。這類藥物組合物可通過本領(lǐng)域已知的方法制備并且含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑。通常所知的這類方法和成分概括于Remington’sPharmaceutical Sciences by E.W.Martin(Mark Publ.Co.，15thEd.，1975)。本發(fā)明的化合物和組合物可經(jīng)非胃腸(例如通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)、局部、口服或者直腸給藥。
對于口服治療給藥，可將活性化合物與一種或多種賦形劑混合并以可消化的片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。這類組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1％的活性化合物。當然，組合物和制劑中活性成分的百分含量可以變化，但一般為特定單位劑量形式的約2-60％(重量)。這類治療用組合物中活性化合物的量應(yīng)是能獲得有效劑量水平的量。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可含有下列成分粘合劑，如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或者可加入芳香劑，如薄荷油、冬青油或櫻桃香精。當單位劑型是膠囊時，除含有上述類型的物質(zhì)外，它還可含有液體載體，如植物油或聚乙二醇。也可含有各自其它材料作為包衣劑或用以改變其它固體單位劑型的物理形態(tài)。例如，片劑、丸劑或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或蔗糖等包衣。糖漿或酏劑可包含活性化合物、甜味劑蔗糖或果糖、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、顏料和芳香劑，如櫻桃或橘香精。當然，用于制備所有單位劑型的任何原料應(yīng)是可藥用的并且在用量下基本上是無毒的。另外，活性化合物可摻入緩釋制劑和裝置中。
本發(fā)明的化合物或組合物可經(jīng)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)輸注或注射給藥?？芍苽浠钚曰衔锘蚱潲}的水溶液，其中可任選地混合有無毒性表面活性劑。也可制備在甘油、液體聚乙二醇、三醋精和其混合物以及油中的懸浮液。在常規(guī)貯存和條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射或輸注的藥物劑型包括含有活性成分的無菌水溶液或水懸浮液或者無菌粉針，粉針是適用于臨時制備無菌注射或輸注溶液或懸浮液的制劑，上述活性成分可任選地包封在脂質(zhì)體中。在各自情況下，在制備和貯存條件下，最終的劑型應(yīng)是無菌的、流動的和穩(wěn)定的。液體載體可以是一種溶劑或液體分散介質(zhì)，包括，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒性甘油酯和它們的混合物。通過，例如形成脂質(zhì)體、在分散體的情況下保持所需粒徑或者通過使用表面活性劑可保持適宜的流動性。為防止微生物的作用，可加入各種抗菌劑和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過使用延長吸收的成分，例如一硬脂酸鋁和明膠，可延長注射組合物的吸收。
無菌注射溶液可如下制備通過將所需量的活性化合物與各種所需的其它上述成分摻入適宜溶劑中，然后進行無菌過濾。對用于制備無菌注射液的無菌粉針，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，通過預(yù)先無菌過濾的溶液可得到含有活性成分與任何其它所需成分的粉針。
對于局部給藥，即在本發(fā)明化合物的液體時，它們可以其純凈化合物形式給藥。但是，通常將它們與皮膚用固體或液體載體混合，以組合物或制劑形式將它們適用于皮膚。
有用的固體載體包括細粉形式的固體，如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇類或甘醇類或者水-醇/甘醇混合物，可任選借助無毒性表面活性劑，使本發(fā)明化合物以有效水平溶于或懸浮于其中。可加入輔劑，如芳香劑和另外的抗微生物劑，以對特定使用產(chǎn)生最佳特性。所得液體可應(yīng)用于吸收墊，用于浸漬紗布和其它敷料，或者用泵型或氣霧劑噴霧器噴霧于患面。增稠劑，如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物質(zhì)也可用于液體載體以形成可直接用于患者皮膚的可涂布性糊劑、凝膠、軟膏劑、皂類等。
通過比較式I化合物的體外活性和動物模型中的體內(nèi)活性，可確定式I化合物的有用劑型。在小鼠和其它動物中，外推對人的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的，例如參見美國專利4,938,949。
化合物通常以單位劑量形式給藥；例如每單位劑型含約0.05mg-約500mg，優(yōu)選約0.1mg-約250mg，最優(yōu)選約1mg-約150mg活性成分。所需劑量可以單次給藥或者以一定的時間間隔分次給藥，例如每天給藥2、3、4或更多次。該亞劑量可進一步分成獨立的間隔給藥的劑量。
組合物一般可通過口服、舌下、透皮或經(jīng)非胃腸給藥，給藥劑量為約0.01-150mg/kg，優(yōu)選約0.1-50mg/kg，更優(yōu)選約0.1-10mg/kg哺乳動物體重。
對于非胃腸給藥，化合物在水溶液中的濃度為約0.1-10％，更優(yōu)選約0.1-7％。液體還可含有其它成分，例如潤滑劑、抗氧化劑或緩沖劑。
本文公開的化合物和組合物給藥的確切方案將取決于被治療的個體患者之需、治療類型，療程以及主治醫(yī)師的判斷。
本發(fā)明的化合物作為5-HT受體激動劑或拮抗劑的活性可采用本領(lǐng)域抑制的體外或體內(nèi)測定方法測定。本發(fā)明提供了作為一種或多種5-HT亞型受體的激動劑或拮抗劑的式I化合物。本文例舉的化合物是5-HT配體，典代表性地是，它們在1M濃度下替換一種或多種5-HT亞型受體＞50％的放射性標記的試驗配體。測試這類替換的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的和易于采用的。
按照實施例1的通用方法(步驟1-3)的剩余步驟，不作關(guān)鍵性改變，但以6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料，得到標題化合物(mp271-273℃)。1H NMR(CD3OD)δ6.59，6.40，4.44，4.17，3.52，3.49，3.27，3.24，2.57；IR(漂移)2979，2957，2934，2872，2855，2828，2792，2760，2746，2683，2652，1511，1265，1243，1223cm-1。
按照實施例14的通用方法，不作關(guān)鍵性改變，但以6-氯-5-氟-二氫吲哚為原料，得到標題化合物(非晶固體)。1H NMR(CD3OD)6.70，6.23，4.52，3.69，3.34-3.22，3.08；IR(漂移)2420(b)，1628，1561，1506(s)，1449，1421，1378(s)，C14H14ClFN2的MS(ESI+)m/z 265.2(M+H)+。
按照實施例41的通用方法，不作關(guān)鍵性改變，但以3-苯甲?；?9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫氮雜并[4，5-b]吲哚為原料，并用馬來酸形成鹽，得到標題化合物(mp 242-244℃[分解])。1H NMR(d-DMSO)δ9.18，7.67，7.21，4.40，3.33，3.25，3.12，3.04；IR(漂移)3358，2970，2959，2830，2792，2785，2752，1681，1593，1490，1464，1383，1330，1216，907cm-1。
在進行步驟9概括的方法之后，將10-苯甲酰基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-醇水解，得到棕色泡沫狀的5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-醇。1HNMR(CDCl3)δ7.43，7.09，5.11，4.11，3.16，3.02，2.38，2.26；IR(漂移)3300，3047，2923，2878，2828，2751，1479，1454，1430，1415，1371，1330，1199，1074，746cm-1；C15H18N2O的HRMS(EI)計算值242.1419，實測值242.1422。
按照步驟4的通用方法，不作關(guān)鍵性改變，但以10--4-甲氧基5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉為原料，得到棕色油狀的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.45，7.07，4.56，4.26，4.09，3.42，3.27-3.13，3.11-2.94，2.49，2.18；IR(液體)2926，2905，2882，2820，1492，1479，1453，1415，1370，1332，1200，1098，1083，1066，748cm-1，C16H20N2O+H的HRMS(FAB)計算值257.1654，實測值257.1665。
按照步驟4的通用方法，不作關(guān)鍵性改變，但以10-苯甲酰基-4-苯氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉為原料，得到標題化合物。MS(ESI)319.2(M++H)。
所有引述的出版物、專利和專利文獻均引入本文，分別供參考。本發(fā)明用各種特定和優(yōu)選的實施方案和技術(shù)進行描述。但是，應(yīng)該清楚，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可作許多改變和修飾。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中，R1各自獨立地是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或者-C(＝O)NRaRb、其中R1中的C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；1-7烷氧羰基或C1-7鏈烷酰氧基可任選是部分不飽和的或者可任選地被下列取代基取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRe、-S(0)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb；R2是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷?；⒎蓟驶?、芳基、(芳基)C1-7烷基、C1-7烷氧羰基、芳氧羰基、芳基磺?；蛘?芳基)C1-7烷氧羰基；X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，該鏈含一個或多個碳原子并且可任選地包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原上可任選地被氧代(＝O)、硫代(＝S)、-NRqRr、-S(O)pRs或-ORt取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基；或者其中鏈的一個碳原子上可任選地被一個4、5或6元螺環(huán)碳環(huán)取代；或者其中鏈的兩個相鄰原子可任選地被一個2、3或4元亞烷基鏈(如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-)取代，形成一個與包括X和Y的環(huán)稠合的環(huán)；m各自獨立地是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1或2；Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；或者Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Rc和Rd各自獨立地是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷?；1-7烷氧羰基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基；或者Rc和Rd與和它們相鄰的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Re各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；Rf是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基，或者與2、3或4元亞烷基鏈相連形成一個環(huán)，該環(huán)與包含X和Y的環(huán)稠合；Rq和Rr各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；或者Rq和Rr與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Rs是C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；并且Rt是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；其中R1、R2、X、Y、Ra-Rf或Rq-Rt的任何芳基或雜芳基環(huán)可任選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯基、磺?；RjRk或C(＝O)NRjRk；其中Rj和Rk各自獨立地是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、芳基、(芳基)C1-7烷基、芳基羰基或芳氧羰基；或者Rj和Rk與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；條件是Y不是氧、硫、亞磺?；騈Rf；并且條件是X和Y一起不是2元不飽和鏈；并且條件是X和Y的碳原子與至多一個氧代、硫代、亞磺?；騈Rf相連。
2.權(quán)利要求1的化合物，R1獨立地是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧基羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb，其中R1的任何C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基或C1-7鏈烷酰氧基可任選地被下列基團取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧基羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRe、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1獨立地是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb，其中R1的C1-7烷基或C1-7烷氧基可任選地被下列基團取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRc、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1獨立地是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NRaRb，其中R1的C1-7烷基可任選地被下列基團取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRc、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1獨立地是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或-C(＝O)NLRaRb。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1獨立地是C1-7烷基、C1-7烷氧基、三氟甲基或鹵素。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1并且R1是C1-7烷基、C1-7烷氧基或鹵素。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1并且R1是甲基、甲氧基、氯或氟。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1、2或3。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子上可任選地被氧代(＝O)、硫代(＝S)、-NRqRr、-S(O)pRs或-ORt取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子上可任選地被氧代(＝O)、硫代(＝S)、-NRqRr、-S(O)pRs或-ORt取代。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，其中鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原子可任選地被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是2、3或4元的鏈，其中該鏈含有一個或多個碳原子并任選包含一個氧、硫、亞磺?；?、磺酰基或NRf；其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代(＝O)、羥基、(芳基)氧、雜芳基(氧)或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基；并且其中該鏈的相鄰的兩個原子可任選地被2、3或4元亞烷基鏈取代形成一個與含X和Y的環(huán)稠合的環(huán)。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中X和Y一起是2、3或4元的碳鏈，其中該鏈的每個碳原子可任選地被氧代、羥基、(芳基)氧、雜芳基(氧)或C1-7烷氧基取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是2或3元的碳鏈，該碳鏈的每個碳原子可任選地被氧代或羥基取代，或者被一個或兩個C1-7烷基取代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-、-S-或-C(Rg)(Rh)-，其中Rg和Rh各自獨立地是氫、C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基，或者Rg和Rh一起是氧代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-C(Rg)(Rh)-、-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-、-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-、-C(Rg)(Rh)C(＝O)-、-C(Rg)Rh)C(Rg)(Rh)C(＝O)-、-C(＝O)C(Rg)(Rh)-或-C(＝O)C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-，并且Rg和Rb各自獨立地是氫或C1-7烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-、-S-或-C(Rg)(Rh)-；并且Y是-C(Rg)(Rh)C(＝O)-或-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-，其中Rg和Rb各自獨立地是氫或C1-7烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-或-S-；并且Y是-C(Rg)(Rh)C(＝O)-、-C(＝O)C(Rg)(Rh)-或-C(Rg)(Rh)C(Rg)(Rh)-，其中Rg和Rb各自獨立地是氫或C1-7烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH2-、-C(Rg)＝C(Rg)CH2-、-CH＝CHCH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH＝CHCH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH(Rg)CH2-、-S-CH2CH2-、-S-CH2CH(Rg)CH2-、-S(O)-CH2CH2-、-S(O)-CH2CH(Rg)CH2-、-S(O)2-CH2CH2-、-S(O)2-CH2CH(Rg)CH2-、-NRf-CH2CH2-、-NRf-CH2CH(Rg)CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH(Rg)CH2C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH2C(＝O)-、-CH2OC(＝O)-、-CH(Rg)CH2OC(＝O)-、-OCH2C(＝O)-或-OCH2CH2C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是NRqRr、-S(O)pRs或-ORt。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-C(H)＝C(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-NRf-CH(Rg)CH(Rg)-、-NRf-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)OC(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)OC(＝O)-、-OCH(Rg)C(＝O)-或-OCH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、(芳基)氧、雜芳(氧)、或(芳)氧C1-7烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-、-NRf-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-、-CH(Rg)OC(＝O)-、-OCH(Rg)C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是氫或C1-7烷基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH2-、-CH(Rg)CH(Rg)CH2-或-O-CH2CH2-，其中Rg獨立地是-NRqRr，-S(O)pRs，-ORt、C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-C(＝O)CH2，-CH2C(＝O)-，C(＝S)CH2-，-CH2C(＝S)-，-C(＝O)CH2CH2-，-CH2C(＝O)CH2-，-CH2CH2C(＝O)-，-C(＝S)CH2CH2-，-CH2C(＝S)CH2-或-CH2CH2C(＝S)-。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y-起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-C(Rg)＝C(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)-CH(Rg)CH(Rg)-、-S(O)2-CH(Rg)CH(Rg)-、-NRtCH(Rg)CH(Rg)-或-CH(Rg)CH(Rg)C(＝O)-；其中Rg各自獨立地是氫、C1-7烷基，或者與相鄰碳原子上的Rg一起形成稠合的4、5或6元碳環(huán)。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH(Rg)CH(Rg)-、-CH(Rg)CH(Rg)CH(Rg)-、-O-CH(Rg)CH(Rg)-、-S-CH(Rg)CH(Rg)-；其中Rg各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基或(芳基)C1-7烷基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(Rg)CH(Rg)-、-O-CH2CH2-、-O-C(CH3)HCH2-或-S-CH2CH2-。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y一起是-CH2CH2-、-OH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-O-CH2CH2-、-S-CH2CH2-、-S(O)-CH2CH2-、-S(O)2-CH2CH2-、-NRf-CH2CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH2CH2C(＝O)-、-CH2OC(＝O)-或-OCH2C(＝O)-。
31.權(quán)利要求1-30任一項的化合物，其中R2是氫。
32.權(quán)利要求1的化合物，它是5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；2-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；2-氟-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；(+)-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；(-)-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；(+)-5-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；(-)-5-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；(+)-4-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；(-)-4-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2-氟-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2-甲氧基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；5-甲基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；4，5-二甲基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1jk]咔唑；6-甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；2-甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；2，2-二甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-(三氟甲基)-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5，6-二氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-氯-6-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-氯-5-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5，6-二氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4，6-二氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；1-氯-2-氟-4，5，6，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；1-氯-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2-氯-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；2-氟-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；2-氯-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；2-氟-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；2，3-二氯-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；6-丙基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；6-(三氟甲基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-醇；4-甲氧基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；10-苯甲酰基-4-苯氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；或4-苯氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；或其可藥用鹽。
33.化合物1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；或其可藥用鹽。
34.權(quán)利要求1的化合物，它是4-溴-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-溴-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-溴-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5，6-二溴-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4，6-二溴-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-甲氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-甲氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-甲氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-(三氟甲基)-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-(三氟甲基)-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-芐氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-芐氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-芐氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-氯-1，2，8，9，1O，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-氯-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4，5-二氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5，6-二氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4，6-二氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-氯-5-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-氯-6-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-氯-6-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-氯-5-氟-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-甲基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-甲氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-甲氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-甲氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-(三氟甲基)-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-(三氟甲基)-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-(三氟甲基)-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；4-芐氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；5-芐氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；6-芐氧基-1，2，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b][1，4]噻嗪并[2，3，4-hi]吲哚；1-氟-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；3-氟-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；1-溴-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2-溴-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；3-溴-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；3-氯-1-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2-氯-1-氟-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；1-甲氧基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；3-甲氧基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；4-甲基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；1-(三氟甲基)-4，5，8，9，1-，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；2-(三氟甲基)-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；3-(三氟甲基)-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；4-芐氧基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(3-氯苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(2-氯苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(4-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(3-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(2-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-苯基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(4-氯苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(3-氯苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(2-氯苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(4-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(3-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(2-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-胺；5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-硫酮；4-(苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(4-氯苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(3-氯苯基磺酰基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(2-氯苯基磺酰基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(3-甲氧基苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(2-甲氧基苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(4-溴-2-甲氧基苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-醇；5-甲氧基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-芐氧基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-苯氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(4-氯苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(3-氯苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(2-氯苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(4-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(3-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(2-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-苯基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(4-氯苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(3-氯苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(2-氯苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(4-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(3-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(2-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-胺；5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-硫酮；5-(苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(4-氯苯基磺酰基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(3-氯苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(2-氯苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(4-甲氧基苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(3-甲氧基苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(2-甲氧基苯基磺?；?-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；5-(4-溴-2-甲氧基苯基磺酰基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；4-(4-氯苯氧基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(2-氟苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(3-溴苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(2-溴苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(3-甲基苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(2-甲基苯氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(1-萘氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基氧)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯基]-3-基氧)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基氧)乙氧基]-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-{2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-{2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；或1-{2-[2-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉；或其可藥用鹽。
35.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求31-34任一項的化合物和可藥用賦形劑。
36.用于醫(yī)療診斷或治療的權(quán)利要求31-34任一項的化合物。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中治療是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥的治療。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥是肥胖、抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥樣病癥、分裂情感性精神病、妄想癥、與緊張有關(guān)的疾病、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的泌尿系統(tǒng)、胃腸道或心血管系統(tǒng)問題、神經(jīng)變性疾病、孤獨癥、化學療法-導致的嘔吐、高血壓、偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛、性功能障礙、成癮性病癥和戒除綜合癥、適應(yīng)性障礙、與年齡有關(guān)的認知和精神障礙、神經(jīng)性厭食、無情感、由于一般性醫(yī)學癥狀導致的注意力缺乏、由過度反應(yīng)性導致的注意力缺乏、行為障礙、雙極情感障礙、神經(jīng)性貪食、慢性疲乏綜合癥、品性障礙、循環(huán)性精神障礙、心境惡劣障礙、纖維肌痛和其它軀體形式病癥、普遍性焦慮障礙、吸入障礙、沉醉障礙、運動障礙、對立違抗障礙、周圍神經(jīng)病、損傷后緊張綜合癥、經(jīng)前煩躁不安、精神障礙、情感障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特殊發(fā)育障礙、激動障礙、選擇性血清素再攝入抑制綜合癥或者抽動障礙。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中治療是焦慮、肥胖、抑郁或與緊張有關(guān)的疾病的治療。
40.權(quán)利要求31-34任一項的化合物用于制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥物的用途。
41.權(quán)利要求40的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥是肥胖、抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥樣病癥、分裂情感性精神病、妄想癥、與緊張有關(guān)的疾病、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的泌尿系統(tǒng)、胃腸道或心血管系統(tǒng)問題、神經(jīng)變性疾病、孤獨癥、化學療法-導致的嘔吐、高血壓、偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛、性功能障礙、成癮性病癥和戒除綜合癥、適應(yīng)性障礙、與年齡有關(guān)的認知和精神障礙、神經(jīng)性厭食、無情感、由于一般性醫(yī)學癥狀導致的注意力缺乏、由過度反應(yīng)性導致的注意力缺乏、行為障礙、雙極情感障礙、神經(jīng)性貪食、慢性疲乏綜合癥、品性障礙、循環(huán)性精神障礙、心境惡劣障礙、纖維肌痛和其它軀體形式病癥、普遍性焦慮障礙、吸入障礙、沉醉障礙、運動障礙、對立違抗障礙、周圍神經(jīng)病、損傷后緊張綜合癥、經(jīng)前煩躁不安、精神障礙、情感障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特殊發(fā)育障礙、激動障礙、選擇性血清素再攝入抑制綜合癥或者抽動障礙。
42.權(quán)利要求40的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥是焦慮、肥胖、抑郁或與緊張有關(guān)的疾病。
43.一種治療哺乳動物的其中涉及5-HT受體或需要調(diào)節(jié)5-HT受體功能的疾病或病癥的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求31-35任一項的化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述疾病或適應(yīng)癥是焦慮、肥胖、抑郁、精神分裂癥、與緊張有關(guān)的疾病、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的胃腸道或心血管系統(tǒng)問題或者性功能障礙。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病是焦慮、肥胖、抑郁或與緊張有關(guān)的疾病。
46.一種治療或預(yù)防哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥是肥胖、抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥樣病癥、分裂情感性精神病、妄想癥、與緊張有關(guān)的疾病、恐慌癥、恐懼癥、強制性障礙、損傷后綜合癥、免疫系統(tǒng)抑制、緊張引發(fā)的泌尿系統(tǒng)、胃腸道或心血管系統(tǒng)問題、神經(jīng)變性疾病、孤獨癥、化學療法-導致的嘔吐、高血壓、偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛、性功能障礙、成癮性病癥和戒除綜合癥、適應(yīng)性障礙、與年齡有關(guān)的認知和精神障礙、神經(jīng)性厭食、無情感、由于一般性醫(yī)學癥狀導致的注意力缺乏、由過度反應(yīng)性導致的注意力缺乏、行為障礙、雙極情感障礙、神經(jīng)性貪食、慢性疲乏綜合癥、品性障礙、循環(huán)性精神障礙、心境惡劣障礙、纖維肌痛和其它軀體形式病癥、普遍性焦慮障礙、吸入障礙、沉醉障礙、運動障礙、對立違抗障礙、周圍神經(jīng)病、損傷后緊張綜合癥、經(jīng)前煩躁不安、精神障礙、情感障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特殊發(fā)育障礙、激動障礙、選擇性血清素再攝入抑制綜合癥或者抽動障礙。
48.式I化合物或其可藥用鹽 其中R1各自獨立地是羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、芳基、雜芳基、-S(O)mNRaRb、NRcRd、-S(O)mRe或者-C(＝O)NRaRb、其中R1中的C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基或C1-7鏈烷酰氧基可任選是部分不飽和的或者可任選地被下列取代基取代芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、鹵素、氰基、C1-7烷氧基、C1-7鏈烷?；?、C1-7烷氧羰基、C1-7鏈烷酰氧基、-S(O)mRe、-S(O)mNRaRb、NRcRd或-C(＝O)NRaRb；R2是適宜的保護基；X和Y一起是2、3或4元飽和的或部分不飽和的鏈，該鏈含一個或多個碳原子并且可任選地包含一個氧(-O-)、硫(-S-)、亞磺?；?-SO-)、磺?；?S(O)2-)或NRf；其中該鏈的每個碳原上可任選地被氧代(＝O)、硫代(＝S)、-NRqRr、-S(O)pRs或-ORt取代，或者被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-7烷基、(C1-7烷氧基)C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基和(芳基)氧C1-7烷基；或者其中鏈的一個碳原子上可任選地被一個4、5或6元螺環(huán)碳環(huán)取代；或者其中鏈的兩個相鄰原子可任選地被一個2、3或4元亞烷基鏈(如-CH2CH2-、-CHCH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-)取代，形成一個與包括X和Y的環(huán)稠合的環(huán)；m各自獨立地是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1或2；Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；或者Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Rc和Rd各自獨立地是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基；或者Rc和Rd與和它們相鄰的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Re各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；Rf是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基、(雜芳基)C1-7烷基，或者與2、3或4元亞烷基鏈相連形成一個與包含X和Y的環(huán)稠合的環(huán)；Rq和Rr各自獨立地是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；或者Rq和Rr與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；Rs是C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；并且Rt是氫、C1-7烷基、芳基、(芳基)C1-7烷基、雜芳基或(雜芳基)C1-7烷基；其中R1、R2、X、Y、Ra-Rf或Rq-Rt的任何芳基或雜芳基環(huán)可任選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯基、磺酰基、NRjRk或C(＝O)NRjRk；其中Rj和Rk各自獨立地是氫、C1-7烷基、C1-7鏈烷酰基、C1-7烷氧羰基、芳基、(芳基)C1-7烷基、芳基羰基或芳氧羰基；或者Rj和Rk與和它們相連的氮原子一起形成(1-)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫嗎啉代環(huán)；條件是Y不是氧、硫、亞磺酰基或NRf；并且條件是X和Y一起不是2元不飽和鏈；并且條件是X和Y的碳原子與至多一個氧代、硫代、亞磺?；騈Rf相連。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C1-4烷基，C1-4鏈烷?；?，芳基羰基，(芳基)C1-2烷基，C1-4烷氧羰基，芳氧羰基，芳基磺酰基或(芳基)甲氧羰基，其中任何芳基可任選地被1、2或3個獨立選自C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基或?qū)妆交酋；?br> 51.權(quán)利要求1的化合物，它是10-苯甲?；?2-氟-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?2-氯-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?2-氟-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲酰基-2，3-二氯-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?6-丙基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?6-(三氟甲基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-醇；或10-苯甲酰基-4-甲氧基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉。
52.權(quán)利要求1的化合物，它是5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸芐基酯；2-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸芐基酯；10-苯甲?；?1-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉；2-氟-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸芐基酯；6-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸芐基酯；5-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸芐基酯；4-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸芐基酯；(+)-芐基6-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸酯；(-)-芐基6-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸酯；(+)-芐基5-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸酯；(-)-芐基5-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸酯；(+)-芐基4-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸酯；(-)-芐基4-甲基-5，6，8，9，11，12-六氫-4H，10H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-10-羧酸酯；2-甲基-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；2，2-二甲基-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；4-氟-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；4-氯-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5-氟-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5-氯-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5-甲基-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；6-氟-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；6-氯-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5-b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；6-甲基-1，2，6b，7，8，10，11，11a-八氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；6-(三氟甲基)-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5，6-二氟-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5-氯-6-氟-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5-氟-6-氯-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；5，6-二氯-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；4，6-二氯-1，2，7，8，10，11-六氫-9H-氮雜并[4，5b][1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲哚-9-羧酸芐基酯；7-苯甲?；?，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；7-苯甲?；?-氟-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；7-苯甲?；?-甲氧基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚；5-甲基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-7-羧酸芐基酯；4，5-二甲基-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-7-羧酸芐基酯；2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-jk]咔唑-7-羧酸芐基酯；1-氯-2-氟-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-7-羧酸芐基酯；2-氯-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-7-羧酸芐基酯；1-氯-4，5，8，9，10，11-六氫-7H-氮雜并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-7-羧酸芐基酯；10-苯甲酰基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?2-氟-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲酰基-2-氯-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲酰基-2-氟-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?2，3-二氯-6-甲基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?6-丙基-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?6-(三氟甲基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4H，8H-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮；10-苯甲?；?5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-醇；和10-苯甲?；?4-甲氧基-5，6，8，9，10，11，12，12a-八氫-4H，7aH-氮雜并[4’，5’4，5]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉。
53.一種制備其中R2是氫的式(I)化合物的方法，包括脫去其中R2是保護基的相應(yīng)式(I)化合物的保護基。
54.權(quán)利要求53的方法，其中的保護基是芐氧羰基或苯甲?；?br> 全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物,其中R
文檔編號C07D513/16GK1348454SQ00806663
公開日2002年5月8日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月23日
發(fā)明者J·B·小赫斯特, B·N·羅杰斯, E·J·雅各布森, M·D·恩尼斯, B·A·阿克, S·L·范德韋爾德, K·E·弗蘭克 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司