專利名稱：用于治療血栓形成、骨質疏松、動脈硬化的二苯并薁衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物， 其中R1是OR4、NHR4或NA″2，R2是H、Hal、NO2、NHR4、NA″2、OR4、SO3R4、SO2R4或SR4，R3是NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯胺基團也可以被常規氨基保護基保護，或R5-NH-，R4是H、A、Ar或Aralk，R5是具有1至4個氮、氧和/或硫原子的單或雙核雜環，其可以未被取代或者被如下基團單、二或三取代Hal、A″、CO-A′、OA′、CN、COOA′、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A是具有1-15個碳原子的烷基或者是具有3至15個碳原子的環烷基，其未被取代或者被R6單、二或三取代，且其中一個、兩個或三個亞甲基可以被N、O和/或S代替，R6是Hal、NO2、NHA′、NA″2、OA′、苯氧基、CO-A′、SO3A′、CN、NHCOA′、COOA′、CONA′2或SO2A′，A′是H或具有1-6個碳原子的烷基，A″是具有1-6個碳原子的烷基，Ar是單或雙核芳環系統，其未被取代或被具有1-6個碳原子的烷基單、二或三取代，和/或被R6取代的具有0、1、2、3或4個N、O和/或S的單或雙核芳香環系統，Aralk是具有7-14個碳原子的芳亞烷基，其未被取代或被R6一、二或三取代，且其中一個、兩個或三個亞甲基被N、O和/或S代替，Hal是F、Cl、Br或I，m，n在各種情況下彼此獨立地是0、1、2、3或4。
例如，類似的化合物公開于WO97/01540。
本發明的目的是發現有價值的新化合物，特別是可以用于制備藥物的化合物。
現已發現式I的化合物及其鹽和溶劑化物非常具有藥用價值，同時具有良好的耐受性。它們特別作為整聯蛋白抑制劑，其中它們特別抑制αv整聯蛋白受體與配體的相互作用。這些化合物對于整聯蛋白αvβ3和αvβ5顯示了特別的活性。這些化合物作為玻連蛋白受體αvβ3的粘著受體拮抗劑具有非常特別的活性。
例如，按照J.W.Smith等在J.Bio1.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中描述的方法，可以說明此作用。
在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中，B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh描述了整聯蛋白作為粘著受體對于差別很大的現象和綜合征的重要性，特別是與玻連蛋白受體αvβ3有關的。
血管生成的形成對血管整聯蛋白和細胞外基質蛋白之間相互作用的依賴性，由P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh描述于Science 264，569-71(1994)。
環肽對此相互作用進行抑制的可能性，并因此誘發的新血管細胞的編程性細胞死亡(程序性細胞死亡)的可能性由P.C.Brooks，A.M.Montgomerg，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh描述于Cell，79，1157-64(1994)。
本發明化合物也防止活細胞與相應基質蛋白的聯系，并因此也防止腫瘤細胞與基質蛋白的聯系，其實驗證據可以在細胞粘著實驗中得到，該實驗按照類似于F.Mitjans等，J.Cell Science，108，2825-2838(1995)的方法進行。
在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中，P.C.Brooks等描述了用于控制癌癥和用于治療腫瘤誘發的血管生成疾病的αvβ3拮抗劑。
本發明的式I化合物因此可以用作藥物活性化合物，特別是用作用于治療腫瘤病、骨質疏松、溶骨紊亂和用于抑制血管生成的化合物。
式I的化合物阻斷整聯蛋白受體和配體，如纖維蛋白原與纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)之間的相互作用，其作為GPIIb/IIIa拮抗劑防止腫瘤細胞通過轉移擴散。這可以通過下列觀察得以證實從局部腫瘤進入血管系統中的腫瘤細胞擴散，是通過腫瘤細胞與血小板相互作用形成微凝集物(微血栓)發生的。在此微凝集物中這些腫瘤細胞得到掩蔽保護，且不被免疫系統識別。這些微凝集物自身可以固定在血管壁上，結果有利于腫瘤細胞進一步穿透進入組織。由于纖維蛋白原結合纖維蛋白原受體形成微血栓是活化的血小板介導的，故GPIIa/IIIb可以被看作有效的轉移抑制劑。
除了結合纖維蛋白原，纖連蛋白和von Willebrand因子結合血小板的纖維蛋白原受體，式I的化合物還抑制其它粘著蛋白如玻連蛋白、膠原和層粘連蛋白與不同類型細胞的表面上的相應受體的結合。具體地講，它們防止血小板血栓的形成，并因此用于治療血栓形成、中風、心肌梗死、炎癥和動脈硬化。
這些化合物的性質也可以按照EP-A1-0462960描述的方法顯示。對纖維蛋白原與纖維蛋白原受體結合的抑制可以通過EP-A1-0381033指出的方法檢測。
血小板凝集-抑制作用可以按照Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)在體外證明。
因此，本發明涉及權利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物，其作為GPIIb/IIIa拮抗劑用于控制血栓形成、心肌梗死、冠心病和動脈硬化。
本發明還涉及權利要求1所述的式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物在制備用作整聯蛋白抑制劑的藥物中的用途。
本發明具體地涉及權利要求1所述的式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物在制備控制病理性血管生成紊亂、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染的藥物中的用途。
在人和獸藥中，式I的化合物可以用作藥物活性化合物，用來預防和/或治療血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、腫瘤病、溶骨疾病如骨質疏松、病理性血管生成病如炎癥、眼病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、類風濕性關節炎、骨關節炎、發紅性青光眼(rubeotic glaucoma)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、動脈硬化、牛皮癬、血管成形術后再狹窄、病毒感染、細菌感染、真菌感染、急性腎衰竭，并在傷口愈合中幫助愈合過程。
在使用生物材料、移植物、插管或心臟起博器的手術中，式I的化合物可以用作抗菌劑。此時它們具有抗菌作用。抗菌活性的效果可以通過P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中描述的方法證明。
本發明進一步涉及制備權利要求1所述的式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)通過用溶劑分解或氫解試劑處理，將式I的化合物從其官能基衍生物中游離出，或b)通過，例如，以下方法將R1、R2和/或R3轉變為另一種基團R1、R2和/或R3i)通過與脒化試劑反應將氨基轉變為胍基，ii)將酯水解，iii)將羧酸還原為醇，iv)通過氫化將羥基脒轉變為脒，
和/或將式I的堿或酸轉變為其一種鹽。
式I的化合物具有至少一個手性中心并因此可以產生一定數量的立體異構形式。所有這些形式(如，D和L型)及其混合物(如DL型)包括在式I范圍內。
在本發明的化合物中還包括所謂的前藥衍生物，即用，例如，烷基或酰基、糖或低聚肽，修飾的式I的化合物，其在體內快速裂解得到本發明的活性化合物。
化合物的溶劑化物也包括在本發明的化合物中。這些被理解為與水(水合物)或醇如甲醇或乙醇的加成化合物。
上述及下述縮寫表示Ac 乙酰基BOC叔丁氧羰基CBZ或Z 芐氧羰基DCCI 二環己基碳二亞胺DBU1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯DMF二甲基甲酰胺DOPA (3，4-二羥基苯基)丙氨酸DPFN 硝酸3，5-二甲基吡唑-1-甲脒DAMP 二甲基氨基吡啶EDCI N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧羰基HOBt 1-羥基苯并三唑Me 甲基MTB醚 甲基叔丁基醚Mtr4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基HONSu N-羥基琥珀酰亞胺Np 新戊基OBn芐基酯OBut 叔丁基酯Oct 辛酰基OMe 甲酯OEt 乙酯Orn 鳥氨酸POA 苯氧基乙酰基TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓TFA 三氟乙酸pTSS鹽 對甲苯磺酸鹽Trt 三苯基甲基Z或CBZ 芐氧羰基事實上，對于整個發明，出現若干次的所有基團可以相同或不同，即彼此獨立。
下式I 是 或 即式I包括式I′和I″的化合物，在C-1和C-11a之間可以是單鍵或雙鍵。
烷基優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1-乙基-1-甲基丙基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基，以及，例如，三氟甲基或五氟乙基。
A′優選H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
A″優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
環烷基優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基或3-薄荷基。
亞烷基優選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基，此外還有亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
Aralk是芳亞烷基并優選亞烷基苯基，例如，優選芐基或苯乙基。
A特別優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
CO-A′是烷酰基或環烷酰基，并優選甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基或十八烷酰基。
烷基、芳基、環烷基和Aralk的優選取代基R6優選，例如，Hal、NO2、NH2、NHA″，如甲基氨基、NA″2，如二甲基氨基、甲氧基、苯氧基、酰基，如甲酰基或乙酰基、CN、NHCOA′，如乙酰氨基、COOA′，如COOH或甲氧羰基、CONA′2或SO2A′，例如，特別是F、Cl、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基或苯磺酰基。
在基團烷基、亞烷基和環烷基中，在各種情況下一個、兩個或三個亞甲基可以被N、O和/或S代替。
Ar-CO是芳酰基并優選苯甲酰基或萘甲酰基。
Ar是未被取代的、如上所述優選一取代的苯基，特別優選苯基，鄰、間或對-甲苯基，鄰、間或對-乙基苯基，鄰、間或對-丙基苯基，鄰、間或對-異丙基苯基，鄰、間或對-叔丁基苯基，鄰、間或對-氰基苯基，鄰、間或對-甲氧基苯基，鄰、間或對-乙氧基苯基，鄰、間或對-氟苯基，鄰、間或對-溴代苯基，鄰、間或對-氯苯基，鄰、間或對-甲硫代苯基，鄰、間或對-甲基亞磺酰基苯基，鄰、間或對-甲基磺酰基苯基，鄰、間或對-氨基苯基，鄰、間或對-甲基氨基苯基，鄰、間或對-二甲基氨基苯基，鄰、間或對-硝基苯基，還優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯-苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴-苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，2，5-二甲基苯基，對碘代苯基，4-氟-3-氯-苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴-苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2，4，6-三異丙基苯基，萘基，1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基，1，4-苯并二氧雜環戊烷-6-基，苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。
Ar進一步優選2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4-H-噻喃基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
R5是單或雙核雜環，優選2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4-H-噻喃基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
此雜環基團也可以部分或完全氫化。
因此，R5還可以是，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧雜環戊烷-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧雜環戊烷基，1，3-二氧雜環戊烷-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
所述雜環也可以被Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O一、二或三取代。
R5特別優選1H-咪唑-2-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-烷基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基。
R1特別是，例如，羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、CONH2、CONHMe、CONHEt、CONMe2或CONEt2。
R1特別優選羧基或乙氧羰基。
R2優選，例如，H、Hal、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、異丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、苯磺酰基或芐基磺酰基。
R2特別優選H。
R3優選，例如，H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基。
因此，本發明特別涉及式I的化合物，其中所述基團中至少一個具有上述優選的定義。化合物的一些優選類型可以通過下列亞結構式Ia至Ih表示，其相應于式I，其中沒有詳盡描述基團的定義與式I中的定義相同，而其中在Ia)中，R2是H；在Ib)中，R2是H，而R1是COOH或COOA；在Ic)中，R2是H，R1是COOH或COOA，而R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基；在Id)中，m是0或1；在Ie)中，
m是0或1，且R2是H；在If)中，R2是H；R1是COOH或COOA，且m是0或1；在Ig)中，R2是H，R1是COOH或COOA，且A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，且m是0或1；在Ih)中，R2是H，R1是COOH或COOA，A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基；m是0或1，而n是2、3或4；及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
特別優選的化合物是分別說明的下式的化合物Ia′)
R2是H，R1是COOH或COOA，A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基；m是0或1，且n是2、3或4；Ia″) R2是H，R1是COOH或COOA，A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亞氨基咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基；m是0或1，且n是2、3或4；及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
式I的化合物及其制備過程中的起始物可通過本領域技術人員已知的方法制備，例如，描述于文獻中的方法(例如，在標準著述中如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知的且適于上述反應的反應條件下。此種情況下，也可以使用本領域技術人員已知的變化形式，但不在此贅述。
如果需要，起始物也可以就地形成，即不從反應混合物中將它們分離，而是立即進一步反應得到式I的化合物。
可以優選通過用溶劑分解或氫解試劑處理從其一種官能基衍生物獲得式I的化合物的游離形式，來制備式I的化合物。
溶劑分解或氫解使用的優選起始物為相應于式I，但是一個或多個游離的氨基和/或羥基含相應保護的氨基和/或羥基，優選將與N原子連接的氫原子用氨基保護基代替，特別是將HN基團用R′-N-基團代替，其中R′是氨基保護基，和/或將羥基的氫原子用羥基保護基代替，例如，相應于式I但將基團-COOH用基團-COOR″代替的化合物，其中R″是羥基保護基。
起始物分子中還可以存在一些相同或不同的被保護的氨基和/或羥基。如果存在的保護基彼此不同，在很多情況下它們可以被有所選擇地除去。
術語“氨基保護基”是公知的并涉及適于在化學反應中保護(阻斷)氨基，但在所需的化學反應在該分子的另一個位置已進行后易于除去的基團。此類典型基團特別是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護基在所需反應(或系列反應)后除去，其性質和大小是不嚴格的；但是，優選具有1-20，特別是1-8個碳原子的。就本方法而言術語“酰基”含義廣泛。其包括得自脂族、芳基脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸的酰基，特別是烷氧羰基、芳氧羰基，并特別是芳烷氧羰基。此類酰基的實例為烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘代乙氧羰基，芳烷氧基羰基如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基芐氧羰基、FMOC；芳基磺酰基如Mtr。除了CBZ、Fmoc、芐基和乙酰基外，優選的氨基保護基為BOC和Mtr。
根據所用的保護基，除去氨基保護基，例如，用強酸，便利地用TFA或高氯酸，但也可以使用其它強無機酸如鹽酸或硫酸，強有機羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或對甲苯磺酸。可能存在其它惰性溶劑，但是不總是必需的。適宜的惰性溶劑優選為有機溶劑，如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，此外還有醇如甲醇、乙醇或異丙醇，也還有水。上述溶劑的混合物也是適宜的。TFA優選過量使用，不用再加入溶劑，乙酸和70％高氯酸9∶1形式的高氯酸。裂解的反應溫度便利地為約0至約50℃；該反應優選在15至30℃(室溫下)進行。
例如，用TFA在二氯甲烷中或者用約3至5N HCl在二噁烷中，在15-30℃下，可以優選除去基團BOC、OBut和Mtr，用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的約5至50％溶液在15至30℃下除去FMOC基團。
例如，通過在催化劑(如貴金屬催化劑如鈀，便利地在載體如碳上)存在下用氫氣處理，可以除去可氫解除去的保護基(如CBZ或芐基)。此時，適宜的溶劑如上所述，特別是，例如，醇如甲醇或乙醇，或者酰胺如DMF。一般來說，氫解在約0至100℃溫度下和約1至200巴壓力下進行，優選在20-30℃和1-10巴下。例如，在20-30℃下，CBZ的氫解在5至10％鈀碳上在甲醇中會容易地發生，或者用甲酸銨(代替氫氣)在Pd/C上在甲醇/DMF中進行。
適宜的惰性溶劑為，例如，烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚(甲基丙二醇或乙基丙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯，水或上述溶劑的混合物。
因此，水解式I的酯是可能的。這可通過如上所述的溶劑分解或氫解，例如，用氫氧化鈉或氫氧化鉀在二噁烷/水中，在0至60℃，優選在10至40℃的溫度下便利地進行。
可以通過，例如，與羥基胺反應，并隨后用氫氣在催化劑如Pd/C的存在下還原N-羥基脒，將氰基轉變為脒基。
通過如上所述的溶劑分解或氫解，還可以將常規氨基保護基用氫原子代替，或者通過溶劑分解或氫解將游離的氨基用常規保護基保護。
為了制備其中R3是H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒化試劑處理適當的氨基化合物。優選的脒化試劑為1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)，其特別是以其硝酸鹽的形式使用。在惰性溶劑或溶劑混合物如水/二噁烷中，在0至120℃，優選60至120℃溫度下，加入堿如三乙胺或乙基二異丙基胺，該反應容易地進行。
為了制備式I的脒(R3＝-C(＝NH)-NH2)。試劑的加入優選以多步驟、本領域技術人員已知的方式進行，通過a)用H2S將腈轉變為硫代酰胺，其用烷基化試劑如碘代甲烷轉變為相應的S-烷基亞氨基硫代酸酯，此部分與NH3反應得到脒，b)用醇如乙醇在HCl的存在下將此腈轉變為相應的酰氨基酯并將其用氨處理，或者c)將該腈與雙(三甲基硅烷基)氨化鋰反應，并再將此產物水解。
便利地在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，和/或堿如三乙胺或吡啶的存在下，在-60至+30℃下，游離的氨基可以再用酰氯或酸酐以常規方式酰化，或者用未被取代或被取代的烷基鹵化物烷基化。
用酸，例如通過等當量的堿與等當量的酸在惰性溶劑如乙醇中反應并隨后蒸發，式I的堿可以轉變為相映的酸加成鹽。此反應適用的酸特別是能得到生理可接受鹽的那些。因此，可以使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外可以使用有機酸，特別是脂族、脂環族、芳基脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、酸，此外可以使用有機酸，特別是脂族、脂環族、芳基脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-和二磺酸及十二烷基硫酸。與生理可接受的酸形成的鹽如苦味酸鹽，可以用來分離和/或純化式I的化合物。
另一方面，通過與堿反應，式I的酸可以轉變為其一種生理可接受的金屬或銨鹽。此處，可能的鹽特別是鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽，例如，二甲基-、二乙基-或二異丙基銨鹽，單乙醇-、二乙醇或二異丙基銨鹽，環己基-或二環己基銨鹽，二芐基亞乙基二銨鹽，此外，例如，與精氨酸或賴氨酸的鹽。
式I的化合物含一個或多個手性中心并因此可以以外消旋或以光學活性形式存在。所得外消旋物可以通過本領域技術人員已知的方法用物理或化學手段拆分為對映異構體。優選，通過與光學活性拆分試劑反應由外消旋混合物形成非對映異構體。適宜的拆分試劑為，例如，光學活性酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或者不同光學活性的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。借助填裝了光學活性拆分試劑(如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱來分離對映異構體也是有利的；適宜的洗脫劑是，例如，己烷/異丙醇/乙腈的混合物，例如，其體積比為82∶15∶3。
當然，用光學活性的起始物按照上述方法，頁可能獲得式I的光學活性化合物。
本發明還涉及式I的化合物和/或其生理可接受鹽制備藥物的用途，特別是以非化學形式。在本文中，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔劑一起，并如果適當的話，與一種或多種其它活性化合物聯合，制備成適當劑型。
本發明還涉及含有至少一種式I的化合物和/或一種其生理可接受鹽的藥物制劑。
在人或獸藥中這些制劑可以用作藥物。適宜的載體是有機或無機物質，其適于腸道(例如，口服)或非腸道給藥、局部施用或以吸入噴霧劑的形式使用，且不與這些新的化合物反應，例如，水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、汁或滴劑特別用于口服給藥，栓劑用于直腸給藥，溶液劑，優選油或水溶液，還有混懸劑、乳劑或埋植劑用于非腸道給藥，此外軟膏、霜或粉用于局部使用。這些新的化合物也可以凍干并將所得凍干物用于，例如，制備注射劑。所述這些制劑可以是滅菌的和/或可以含有賦形劑如潤滑劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其它活性化合物，例如，一種或多種維生素。
為了以吸入噴霧給藥，可以使用含有活性化合物的噴霧劑，此活性化合物溶解于或懸浮于拋射劑或拋射劑混合物(如二氧化碳或氯氟烴)中。便利地，在此處以微粒化的形式使用此活性化合物，可以存在一種或多種其它生理可耐受的溶劑，例如，乙醇。吸入溶液可以借助常規吸入器給藥。
本發明還涉及式I的化合物作為治療活性化合物的用途。
在控制疾病，特別是在控制病理性血管生成紊亂、血栓形成、心肌梗死、冠心病、動脈硬化、腫瘤、炎癥和感染中，式I的化合物及其生理可接受鹽，可以用作整聯蛋白抑制劑。
一般來說，本發明的物質可以以類似于其它已知的、商購的整聯蛋白抑制劑的方式給藥，但是特別是以類似于US-A-4472305所述化合物的方式，優選劑量為約0.05至500mg每劑量單位。日劑量優選約0.01至2mg/千克體重。然而，對每個患者特定的劑量依賴于各種因素，例如，所用特定化合物的效力、患者的年齡、體重、總的健康狀況、性別及飲食、給藥的時間和途徑、以及排泄速度、藥物聯合及所治療的特定疾病的嚴重性。優選非腸道給藥。出有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發，并將此殘余物在硅膠上通過色譜純化和/或通過結晶純化。
質譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+所示Rf值通過用TLC薄膜，硅膠60 F254的薄層色譜測定。
實施例18-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯將3.5g(0.011mol)的(3-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烯-10-基)乙酸乙酯在50ml的1N HCl和80ml二噁烷中的溶液，室溫下攪拌16小時。除去溶劑后，得到3.0g的(3-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烯-10-基)乙酸(“AB”)，Rf0.68(乙酸乙酯)。 將3.0g的“AB”在50ml亞硫酰氯中的溶液，用幾滴DMF處理并在80℃下攪拌1小時。除去溶劑后，將此殘余物溶解于50ml二氯甲烷中，冷卻至-10℃并加入1.61g氯化鋁，并將此混合物隨后在室溫下攪拌2小時。將其以常規方式處理并在硅膠60上純化(石油醚/乙酸乙酯4∶1)。得到1.7g的8-甲氧基-1，6，11，11a-四氫二苯并[cd，g]薁-2-酮(“AC”)，Rf0.51；EI 264。
在氬氣氛下，將0.64g的NaH加入到2.1g的“AC”在30ml THF的溶液中。攪拌30分鐘后，加入3.4ml的碳酸二甲酯，然后再將此混合物攪拌4小時。以常規方式處理，在硅膠60上純化(石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到了1.8g的8-甲氧基-2-氧代-1，6，11，11a-四氫-1H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯(“AD”)，Rf0.40；EI 322。 向1.0g的“AD”的155ml THF溶液中，加入9.3g離子交換樹脂Amberlite I，然后加入0.59g的硼氫化鈉。之后將此混合物室溫下攪拌30分鐘。除去離子交換樹脂和溶劑后，得到8-甲氧基-2-羥基-1，6，11，11a-四氫-1H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯(“AE”)，Rf0.69(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；EI 324。 將催化量的DMAP加入到0.3g的“AE”的18ml二氯甲烷和0.14ml三乙胺的溶液中。在冰浴中冷卻此混合物，加入0.063ml甲磺酰氯并隨后將此混合物室溫下攪拌14小時。除去溶劑后，將此殘余物溶解于50ml甲苯中，用0.179g的DBU處理并在80℃下攪拌16小時。除去溶劑后，將此混合物在硅膠60上純化(石油醚/乙酸乙酯9∶1)。得到90mg的8-甲氧基-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯(“AF”)，Rf0.68(石油醚/乙酸乙酯4∶1)。 在冰浴中，將0.44g氯化鋁和0.26g乙硫醇的懸浮液冷卻。加入0.2g的“AF”的5ml二氯甲烷溶液。將此混合物室溫下攪拌16小時，用2N HCl處理，并隨后攪拌。常規處理后，得到181mg的8-甲氧基-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯(“AG”)，Rf0.368(石油醚/乙酸乙酯4∶1)；EI 292。 在室溫氬氣氛下，將532mg的2-(3-羥基丙基氨基)-吡啶-N-氧化物和540mg的偶氮二甲酸二乙酯在10ml DMF中的溶液加入到440mg的“AG”和866mg的三苯基膦的20ml DMG溶液中。隨后，將此混合物攪拌3天，分離出溶劑并將此混合物在硅膠60上純化(乙酸乙酯/甲醇9∶1)。得到80mg的8-[3-(1-氧基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯(“AH”)，Rf0.42(乙酸乙酯/甲醇4∶1)。 將80mg的“AH”和0.063ml的三氯化磷的15ml氯仿溶液加熱回流3小時。常規處理后，將此殘余物通過制備HPLC純化。得到7.6mg的8-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸甲酯(“AI”)，Rf0.66(乙酸乙酯)。 實施例28-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸鹽將7.6mg的“AI”的1.5ml二噁烷溶液用2.0ml的1N HCl處理并在110℃下攪拌16小時。除去溶劑后，得到8-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸氫氯酸鹽，Rf0.62(乙酸乙酯/甲醇95∶5+1％ TEA)。
類似于實施例1和2制備下列化合物8-[3-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基)丙氧基]-2，6，11，11a-四氫-1H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸{8-[3-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基)丙氧基]-2，6，11，11a-四氫-1H-二苯并[cd，g]薁-2-基}-乙酸下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶將100g的式I活性化合物和5g的磷酸氫二鈉在3l雙重蒸餾水中的溶液，用2N鹽酸調節pH至6.5，除菌過濾，裝入注射小瓶中，在無菌條件下凍干并無菌封裝。每個注射小瓶裝有5mg的活性化合物。
實施例B栓劑將20g的式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物熔化，倒入模具中并讓其冷卻。每個栓劑中含有20mg的活性化合物。
實施例C溶液劑用1g式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯銨在940ml雙蒸水中制備溶液。將此溶液調節至pH 6.8，加至1l并照射滅菌。此溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實施例D軟膏將500mg的式I活性化合物與99.5g的凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg的式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規方式壓制，得到片劑，其中每片含10mg的活性化合物。
實施例F包衣片劑類似于實施例E壓制片劑，然后用含蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的包衣以常規方式進行包衣。
實施例G膠囊將2kg的式I活性化合物以常規方式裝入硬明膠膠囊中，使每個膠囊含20mg的活性化合物。
實施例H安瓿將1kg的式I的活性化合物在601雙重蒸餾水中的溶液除菌過濾，裝入安瓿中，在無菌條件下凍干并無菌密封。每只安瓿中裝有10mg的活性化合物。
實施例I吸入噴霧劑將14g的式I的活性化合物溶解于10l的等滲氯化鈉溶液中，并將此溶液裝入商購的帶有泵的噴霧容器中。此溶液可以噴霧到口腔和鼻內。啟動一次的噴霧(約0.1ml)相對于約0.14mg的劑量。
權利要求
1.式I的化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物， 其中R1是OR4、NHR4或NA″2，R2是H、Hal、NO2、NHR4、NA″2、OR4、S03R4、SO2R4或SR4，R3是NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯胺基團也可以被常規氨基保護基保護，或R5-NH-，R4是H、A、Ar或Aralk，R5是具有1至4個氮、氧和/或硫原子的單或雙核雜環，其可以未被取代或者被如下基團單、二或三取代Hal、A″、CO-A′、OA′、CN、COOA′、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A是具有1-15個碳原子的烷基或者是具有3至15個碳原子的環烷基，其未被取代或者被R6單、二或三取代，且其中一個、兩個或三個亞甲基可以被N、O和/或S代替，R6是Hal、NO2、NHA′、NA″2、OA′、苯氧基、CO-A′、SO3A′、CN、NHCOA′、COOA′、CONA′2或SO2A′，A′是H或具有1-6個碳原子的烷基，A″是具有1-6個碳原子的烷基，Ar是單或雙核芳環系統，其未被取代或被具有1-6個碳原子的烷基單、二或三取代，和/或被R6取代的具有0、1、2、3或4個N、O和/或S的單或雙核芳香環系統，Aralk是具有7-14個碳原子的芳亞烷基，其未被取代或被R6一、二或三取代，且其中一個、兩個或三個亞甲基被N、O和/或S代替，Hal是F、Cl、Br或I，m，n在各種情況下彼此獨立地是0、1、2、3或4。
2.權利要求1的式I化合物的對映異構體和非對映異構體。
3.權利要求1的化合物，它們是a)8-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-6，11-二氫-2H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸b)8-[3-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基)丙氧基]-2，6，11，11a-四氫-1H-二苯并[cd，g]薁-1-甲酸c){8-[3-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基)丙氧基]-2，6，11，11a-四氫-1H-二苯并[cd，g]薁-2-基}-乙酸
4.權利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物的制備方法，其特征在于a)通過用溶劑分解或氫解試劑處理，將式I的化合物從其官能基衍生物中游離出，或b)通過，例如，以下方法將R1、R2和/或R3轉變為另一種基團R1、R2和/或R3i)通過與脒化試劑反應將氨基轉變為胍基，ii)將酯水解，iii)將羧酸還原為醇，iv)通過氫化將羥基脒轉變為脒，和/或將式I的堿或酸轉變為其一種鹽。
5.作為GPIIb/IIIa拮抗劑用于控制血栓形成、心肌梗死、冠心病和動脈硬化的權利要求1的式I的化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
6.權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物，作為αv整聯蛋白抑制劑用于控制病理性血管生成紊亂、血栓形成、心肌梗死、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松和類風濕性關節炎。
7.藥物制劑，其特征在于其中含有至少一種權利要求1所述的式I化合物和/或其一種生理可接受的鹽或溶劑化物。
8.制備藥物制劑的方法，其特征在于將權利要求1所述的式I化合物和/或其一種生理可接受的鹽或溶劑化物與至少一種固體、液體或半液體載體或賦形劑混合制備為適宜的劑型。
9.權利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物作為治療活性化合物的用途。
10.權利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物制備用作αv整聯蛋白抑制劑的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物,其中R
文檔編號C07D213/74GK1345312SQ00805748
公開日2002年4月17日 申請日期2000年4月1日 優先權日1999年4月14日
發明者W·斯塔勒, R·戈特施里克, S·谷德曼 申請人:默克專利股份有限公司