專利名稱：用作因子x的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物 及其可藥用鹽和溶劑化物，其中R1，R2在各種情況下相互獨立為H，A，環烷基-[C(R7R7’)]n-或-Ar-[C(R7R7’)]n-，R3，R4在各種情況下相互獨立為H，Ar，Het，R5，其中至少二者之一為R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，或被常規氨基保護基，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-[C(R7R7’)]n-CO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代；并且苯基，萘基或聯苯基還可任意被下列基團單-或二-取代A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，COR7，CO-Ar’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，R6，R6’在各種情況下相互獨立為H，A，CR7R7’-Ar’或CR7R7’-Het，R7，R7’在各種情況下相互獨立為H或A，X，Y在各種情況下相互獨立為(CR7R7’)n，A 是有1-20個C原子的烷基，其中一或兩個CH2基團可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團替換和/或1-7個H原子可被F替換，Ar 是未被取代的或可被下列基團單取代、二取代或三取代的苯基，萘基或聯苯基A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，CON6Ar’，COR7，COAr’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，Ar’是未被取代的或可被下列基團單取代、二取代或三取代的苯基或萘基A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，或S(O)nA，Het 是含有1-4個N，O和/或S原子的單或雙核飽和的、不飽和的或芳香雜環，這些基團是未被取代的或可被下列基團單取代、二取代或三取代A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，S(O)nA和/或羰基氧(carbonyl oxygen)，Hal 是F，Cl，Br或I，n 是0，1或2。
本發明也涉及上述化合物的光學活性形式，外消旋體，非對映異構體和水合物及溶劑化物，如醇化物。
本發明的目的在于發現具有有價值性能的新的化合物、特別是那些可用于制備藥物的化合物。
業已發現，式I化合物及其鹽具有很有價值的藥理性能和良好的耐受性。尤其是它們具有抑制因子Xa的性能，因此可用于控制和預防血栓栓塞疾病，如血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風，心絞痛，血管成形術后的再狹窄及間歇性跛行。
此外，本發明的式I化合物可作為凝固因子VIIa、因子IXa和凝血級聯(blood-clotting cascade)的凝血酶的抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳香的脒衍生物已公開，例如，在EP0540051 B1中。用于治療血栓栓塞疾病的環狀胍被描述，例如，在WO97/08165中。具有抑制因子Xa活性的芳香雜環被公開，例如，在WO96/10022中。作為因子Xa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環基酰胺被描述在WO96/40679中。
本發明化合物的抗血栓和抗凝作用歸因于對活化的凝固蛋白酶，被稱為因子Xa的抑制作用，或歸因于對其它活化的絲氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制。
因子Xa是一種蛋白酶，它參與血液凝固的復雜過程。因子Xa催化前凝血酶轉化為凝血酶。凝血酶把纖維蛋白原分解為纖維蛋白單體，纖維蛋白單體交聯之后基本有助于血栓的形成。凝血酶的活化能夠導致血栓栓塞疾病的發生。然而，凝血酶的抑制能夠抑制包含在血栓形成中的纖維蛋白的生成。例如，可按照G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法測定凝血酶的抑制。
因此抑制因子Xa能阻止凝血酶生成。
本發明式I化合物及其鹽通過抑制因子Xa介入血液凝固過程并因此抑制凝血酶的生成。
因子Xa被本發明化合物的抑制和抗凝和抗血栓形成活性可用常規的體內或體外方法進行測定。合適的方法被，例如，J.Hauptmann等描述在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
例如，可按照T.Hara et al.，Thromb Haemostas.1994，71，314-319中的方法測定因子Xa的抑制。
與組織因子結合后，凝固因子VIIa引進凝固級聯的外源部分并有助于因子X活化為因子Xa。因此因子VIIa的抑制阻止因子Xa的生成并由此阻止隨后的凝血酶的生成。
因子VIIa被本發明化合物的抑制和抗凝和抗血栓形成活性可用常規的體內或體外方法進行測定。測量因子VIIa的抑制的常規方法被，例如，H.F.Ronning等描述在Thrombosis Research 1996，84，73-81中。
凝固因子IXa產生于內源的凝固級聯且同樣地參與將因子X活化為因子Xa。因此因子IXa的抑制能阻止因子Xa在其它途徑中生成。
因子IXa被本發明化合物的抑制和抗凝和抗血栓形成活性可用常規的體內或體外方法進行測定。合適的方法，例如，被J.Chang等描述在Journal of Biological Chemi stry 1998，273，12089-12094中。
式I化合物可被用作人類醫學和獸醫學中的藥物活性化合物，特別用于控制和預防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風，心絞痛，血管成形術后的再狹窄及間歇性跛行。
本發明涉及式I化合物及其鹽，并涉及權利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)通過用溶劑分解或氫解試劑處理，使它們從一種它們的官能衍生物中釋放出來i)通過氫解或溶劑分解使脒基從它的噁二唑衍生物或噁唑烷酮(oxazolidinone)衍生物中釋放出來，ii)用氫通過用溶劑分解或氫解試劑處理置換常規的氨基保護基或釋放出用常規的保護基保護的氨基，或b)在式I化合物中，通過，例如i)將酯基水解為羧基，ii)還原硝基，iii)酰化氨基，iv)將氰基轉化為脒基將一個或多個基團R1，R2，R3和/或R4轉化為一個或多個基團R1，R2，R3和/或R4，和/或c)將式I的堿或酸轉化為它的一種鹽。
對于所有出現多次的基團，應認識到它們的含義各不相同。
如果不另外說明，這之前和之后的基團或參數R1，R2，R3，R4，X和Y具有式I中所指明的含義。
A是烷基，是直鏈或支鏈的，并且含有1-20，優選1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個C原子。A優選為甲基，此外為乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，此外也可為戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優選，例如，三氟甲基。A更特別優選含有1-6個C原子的烷基，優選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
環烷基優選環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基。
Hal優選為F，Cl或Br，而且I也是。
Ar是未取代的或被下列基團單-、二-或三取代的苯基，萘基或聯苯基A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，CON6Ar’，COR7，COAr’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA。對聯苯基優選的取代基是氟，SO2NH2或SO2NHA。
Ar’是未取代的或被下列基團單-、二-或三取代的苯基或萘基A，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，COR7，SO2NR6R6’或S(O)nA。
Ar優選為未取代的苯基，萘基或聯苯基，此外優選被例如下列基團單-、二-或三取代的苯基，萘基或聯苯基甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，氟，氯，溴，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，磺酰氨基，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基，丁基磺酰氨基，叔丁基磺酰氨基，叔丁基氨基磺酰基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，甲氧基羰基，羧基，二甲基氨基羰基，苯基氨基羰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，甲基磺酰基或苯基磺酰基。
Ar’優選為未取代的苯基或萘基，此外優選被例如下列基團單-、二-或三取代的苯基或萘基甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，氟，氯，溴，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，磺酰氨基，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基，丁基磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，甲氧基羰基，羧基，二甲基氨基羰基，苯基氨基羰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，甲基磺酰基或苯基磺酰基。
Ar特別優選，例如，苯基，萘基，聯苯基，鄰-，間-或對-甲苯基，鄰-，間-或對-乙基苯基，鄰-，間-或對-丙基苯基，鄰-，間-或對-異丙基苯基，鄰-，間-或對-叔丁基苯基，鄰-，間-或對-羥基苯基，鄰-，間-或對-硝基苯基，鄰-，間-或對-氨基苯基，鄰-，間-或對-(N-甲基氨基)苯基，鄰-，間-或對-(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-，間-或對-乙酰氨基苯基，鄰-，間-或對-甲氧基苯基，鄰-，間-或對-乙氧基苯基，鄰-，間-或對-(N，N-二甲基氨基)苯基，鄰-，間-或對-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，鄰-，間-或對-(N-乙基氨基)苯基，鄰-，間-或對-(N，N-二乙基氨基)苯基，鄰-，間-或對-氟苯基，鄰-，間-或對-溴苯基，鄰-，間-或對-氯苯基，鄰-，間-或對-(甲基磺酰氨基)苯基，3-氟-2’-氨磺酰聯苯-4-基，3-氟-2’-N-叔丁基氨磺酰聯苯-4-基，2’-氨磺酰聯苯-4-基，2’-N-叔丁基氨磺酰聯苯-4-基，鄰-，間-或對-(吡咯烷-1-基)苯基，鄰-，間-或對-(哌啶-1-基)苯基，此外優選為2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，對碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar’優選為，例如，苯基，萘基，鄰-，間-或對-甲苯基，鄰-，間-或對-乙基苯基，鄰-，間-或對-丙基苯基，鄰-，間-或對-異丙基苯基，鄰-，間-或對-叔丁基苯基，鄰-，間-或對-羥基苯基，鄰-，間-或對-硝基苯基，鄰-，間-或對-氨基苯基，鄰-，間-或對-(N-甲基氨基)苯基，鄰-，間-或對-(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-，間-或對-乙酰氨基苯基，鄰-，間-或對-甲氧基苯基，鄰-，間-或對-乙氧基苯基，鄰-，間-或對-(N，N-二甲基氨基)苯基，鄰-，間-或對-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，鄰-，間-或對-(N-乙基氨基)苯基，鄰-，間-或對-(N，N-二乙基氨基)苯基，鄰-，間-或對-氟苯基，鄰-，間-或對-溴苯基，鄰-，間-或對-氯苯基，鄰-，間-或對-(甲基磺酰氨基)苯基，3-氟-2’-氨磺酰聯苯-4-基，3-氟-2’-N-叔丁基氨磺酰聯苯-4-基，2’-氨磺酰聯苯-4-基，2’-N-叔丁基氨磺酰聯苯-4-基，鄰-，間-或對-(吡咯烷-1-基)苯基，鄰-，間-或對-(哌啶-1-基)苯基。
Het優選為，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外優選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-肉啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并[1，4]噁嗪基，此外優選1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環基團也可被部分或完全氫化。
因此Het也可以是，例如，2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氫-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氫-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-嗎啉基，四氫-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，此外優選2，3-亞甲基二氧基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，2，3-亞乙基二氧基苯基，3，4-亞乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亞甲基二氧基)苯基或選擇3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-6-或-7-基，此外優選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het是未取代的或被下列基團單-、二-或三取代的A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，S(O)nA和/或羰基氧。
Het更特別優選，例如，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，[2，1，3]-苯并噻二唑基，噁唑基，吡啶基，吲哚基，哌啶基或吡咯烷基。
R1優選為，例如，H，A，環烷基-CH2-或Ar-CH2-，特別優選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1，1-，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優選，例如，三氟甲基。更特別優選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基或己基。
R2優選為，例如，H，A，環烷基-CH2-或Ar-CH2-，更特別優選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優選，例如，三氟甲基。更特別優選的是H。
R3優選為，例如，H，Ar，Het，被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，-Ar-CH2-CO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代。
R3更特別優選，例如，H，苯基，被NH2SO2-單取代的苯基、萘基或聯苯基，或被-C(＝NH)-NH2， 取代的苯基、萘基或聯苯基。
R4優選為，例如，H，Ar，Het，或被，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-CH2-CO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代。
R4更特別優選，例如，H，苯基，被NH2SO2-單取代的苯基、萘基或聯苯基，或被-C(＝NH)-NH2， 取代的苯基、萘基或聯苯基。
R6，R6’在各種情況下各自相互獨立優選為，例如，H，甲基，乙基，丙基，丁基或芐基，更特別優選H，甲基，乙基，丙基或丁基。
R7，R7’在各種情況下各自相互獨立優選為，例如，H，甲基，乙基或丙基，更特別優選H。
X，Y在各種情況下各自相互獨立優選為，例如，(CH2)n，其中n更特別優選0或1。
式I化合物可有一個或多個手性中心，因此它可以多種立體異構體形式存在。式I化合物包括所有這些存在形式。
因此，本發明特別涉及其中至少一個所述基團具有一種如上指明的優選含義的那些式I化合物。相應于式I的化合物的一些優選基團用下列亞式Ia-Ie表示，其中未較詳細指明的那些基團具有式I指明的含義，但其中在Ia中R1，R2在各種情況下各自相互獨立為H或A；在Ib中R3，R4在各種情況下各自相互獨立為H，Ar或R5，其中至少二者之一為R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-(CH2)nCO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代；在Ic中R1是A，R2是H，R3，R4在各種情況下各自相互獨立為H，Ar或R5，其中至少二者之一為R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2，
取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-(CH2)nCO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代；在Id中R1是A，R2是H，R3，R4在各種情況下各自相互獨立為H，Ar或R5，其中至少二者之一為R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-(CH2)nCO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代；A 是含有1-6個C原子的烷基，X，Y在各種情況下各自相互獨立為(CH2)n；在Ie中R1是A，R2是H，R3，R4在各種情況下各自相互獨立為H，Ar或R5，其中至少二者之一為R5，R5是被-C(＝NH)-NH2或 取代的苯基、萘基或聯苯基，Ar 是被SO2NR6R6’單取代的聯苯基，
R6，R6’在各種情況下各自相互獨立為H或A，A 是含有1-6個C原子的烷基，X，Y在各種情況下各自相互獨立為(CH2)n。
式I化合物及其制備原料另外用本身已知的方法，如在文獻中描述的方法(例如in the standard works如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie，[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)制備，即在已知的并適于提及反應的反應條件下制備。對此也可以使用本身已知的、但在此未進一步提及的方法變體。
若需要，原料也可就地形成，這樣原料就不必從反應混合物中分離出來，而是盡快進一步反應得到式I的化合物。
式I化合物優選用溶劑分解或氫解試劑處理式I化合物的一種官能衍生物，使式I化合物釋放出來而制得。
優選的溶劑分解或氫解的原料是另外相當于式I的那些物質，代替一個或多個自由氨基和/或羥基含有相應的被保護的氨基和/或羥基，優選那些代替與N原子相連的H原子帶有氨基保護基，特別是那些代替HN基團帶有R’-N基團，其中R’是氨基保護基，和/或那些代替羥基的H原子帶有羥基保護基，例如對應于式I的那些，代替-COOH基帶有-COOR″基團，其中R″是羥基保護基。
噁二唑衍生物也是優選的原料，該噁二唑衍生物可被轉化為相應的脒基化合物。
可從噁二唑衍生物中釋放出脒基，例如，在催化劑(例如水濕的阮內鎳)的存在下，用氫氣處理。合適的溶劑指明如下，特別是醇如甲醇或乙醇，有機酸如乙酸或丙酸或其混合物。一般地，進行氫解的溫度在約0-100℃，壓力在約1-200bar，優選20-30℃(室溫)和1-10bar。
噁二唑基的引入，例如，可通過氰基化合物與羥胺反應和與光氣，二烷基碳酸酯，氯甲酸酯，N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反應。
在原料的分子中也可含有許多相同或不同的被保護的氨基和/或羥基。如果存在的保護基互不相同，在許多情況下可被選擇除去。
術語“氨基保護基”通常為已知的并涉及那些適于保護(阻止)氨基進行化學反應的基團，但在分子中其它位置進行完所需的化學反應之后能容易地除去。該類型保護基的典型基團特別是，未取代的或取代的酰基，芳基，芳烷氧基甲基或芳烷基。既然氨基保護基在所需反應(或反應序列)之后可除去，它們的性質和大小就不是關鍵的；然而，優選的是那些含有1-20，特別是1-8個C原子的保護基。術語“酰基”可理解為與本方法有關聯的最廣泛的意義。它包括來自脂肪族的，芳脂肪族的，芳香的或雜環的羧酸或磺酸的酰基，特別是烷氧基羰基，芳基氧基羰基和尤其芳烷氧基羰基。該類酰基的例子是烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳基氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，BOC(叔丁氧基羰基)，2-碘乙氧基羰基；芳烷基氧基羰基如CBZ(“芐酯基”)，4-甲氧基芐基氧基羰基，FMOC；芳基磺酰基如Mtr。優選的氨基保護基是BOC和Mtr，此外為CBZ，Fmoc，芐基和乙酰基。
式I化合物從它們的官能衍生物中裂解釋放出來可通過(取決于所用的保護基)，例如用強酸，方便的話用TFA或高氯酸，而且也可用其它強的無機酸如鹽酸或硫酸，強的有機羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或對-甲苯磺酸。其它惰性溶劑的存在是可能的，但不總是需要。合適的惰性溶劑優選有機的，例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，此外醇如甲醇，乙醇或異丙醇，及水。此外上述溶劑的混合物也是合適的。TFA優選使用過量的而不加其它溶劑，高氯酸以與乙酸混合并且70％濃度的高氯酸的比例為9∶1的混合物的形式使用。裂解的反應溫度方便在約0和約50℃之間，優選在15和30℃之間(室溫)進行。
基團BOC，OBut和Mtr，例如，優選使用TFA在二氯甲烷中進行裂解或使用約3-5NHCl在二噁烷中于15-30℃進行裂解，FMOC基團使用5-50％濃度的二甲胺、二乙胺或吡啶的DMF溶液于15-30℃進行裂解。
氫解可除去的保護基(例如CBZ，芐基或從噁二唑衍生物中釋放脒基)可，例如，在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，方便在載體如炭上)的存在下，用氫氣進行處理除去。合適的溶劑是上面指明的那些，特別是，例如，醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。一般地，氫解在約0-100℃的溫度和壓力約1-200bar下進行，優選20-30℃和1-10bar。CBZ基團的氫解是很容易的，例如在甲醇中、在5-10％Pd/C上或使用甲酸銨(代替氫氣)在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30℃。
合適的惰性溶劑是，例如，烴如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氟甲苯，氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚(甲基甘醇或乙基甘醇)，乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
聯苯-SO2NH2基團優選以其叔丁基衍生物的形式使用。除去叔丁基，例如，用TFA加或不加惰性溶劑，優選加入少量的(1-10％(體積))苯甲醚。
將氰基轉化為脒基是通過與，例如，羥胺反應，然后在催化劑如，例如Pd/C的存在下使用氫氣將N-羥基脒還原。
為了制備式I脒(例如Ar＝被C(＝NH)-NH2單取代的苯基)，也可將氨加入腈中。氨的加入優選按本身已知的方法分幾個階段進行，a)使用H2S將腈轉化為硫代酰胺，使用烷基化試劑，例如CH3I，將硫代酰胺轉化為相應的S-烷基亞氨基硫代酯，它再與NH3反應生成脒，b)在HCl的存在下使用醇，例如乙醇，將腈轉化為相應的亞氨基酯并用氨處理，或c)將腈與雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應，然后將產物氫解。
將基團-X-R3引入吡唑啉酮體系，其中X＝CH2，例如，通過式II化合物 其中R1，R2和R4在各種情況下是權利要求1中不可烷基化的那些基團，Y具有權利要求1中指明的意義，與式III化合物R3-CH2-LIII反應。
在式III化合物中，R3是權利要求1中不可烷基化的基團，例如，被5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基取代的苯基，L是Cl，Br，I或游離的或反應性的官能化修飾的OH。L優選是Cl，Br，I或反應性的官能化修飾的OH例如，活化的酯，imidazolide或含有1-6個C原子的烷基磺酰基氧基(優選甲基磺酰基氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺酰基氧基(優選苯基或對-甲苯基磺酰基氧基)。
按照已知的方法，通過合適的β-酮基酯與肼或肼的衍生物反應合成吡唑啉酮環體系。
此外，可能將一式I化合物轉化為另一式I化合物，這是通過把一個或多個基團R1，R2，R3和/或R4轉化為一個或多個基團R1，R2，R3和/或R4，例如，通過酰化氨基或還原硝基(例如在惰性溶劑如甲醇或乙醇中，在阮內鎳或Pd-炭上氫化)得到氨基。
可將酯進行水解，例如，在0-100℃的溫度下用乙酸或在水，水-THF或水-二噁烷中用NaOH或KOH水溶液進行水解。
此外，自由的氨基以常規的方法用酰氯或酸酐進行酰化或用未取代的或取代的烷基鹵進行烷基化，方便在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下及在-60-+30℃的溫度下進行。
將式I的堿用酸轉化為有關的酸加成鹽，例如通過等量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應，隨后蒸發。特別適合該反應的酸是那些能生成生理可接受鹽的酸。因此，可能使用無機酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，此外有機酸，特別是脂族的，脂環族的，芳脂族的，芳香的或雜環的一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘單-和二磺酸，月桂基硫酸。與生理不接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽，可被用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，可用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)將式I化合物轉化為相應的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉化為相應的銨鹽。
生理可接受的有機堿，例如可以使用乙醇胺。
由于它們的分子結構，本發明式I化合物可以是手性的并因此可以各種對映體的形式存在。因此它們以外消旋或光學活性形式存在。
由于本發明化合物的外消旋體或立體異構體的藥學活性不同，可以使用對映體。在這些情況下，用本領域技術人員已知的化學或物理手段可將最終產物或甚至中間體分離為對映體化合物或甚至在合成中使用對映體。
在外消旋胺的情況中，通過與一光學活性拆解試劑反應的混合物形成非對映體。合適的拆解試劑是，例如，光學活性的酸，如R和S型酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸，適當地N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各種光學活性的樟腦磺酸。借助于光學活性拆解試劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，纖維素三乙酸酯或糖的其它衍生物或固定在硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)對對映體進行色譜拆分也是有利的。對此合適的洗脫劑是含水的或含醇的溶劑混合物例如，己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82∶15∶3。
此外，本發明涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽用于制備，特別是用非化學途徑制備，藥物制劑的應用。在這一點上，可將它們與至少一種固體、液體和/或半液體媒介物或賦形劑而且，若需要，還可與一種或多種另外的活性化合物一起制成適當的劑型。
另外，本發明還涉及含有至少一種式I化合物和/或一種其生理可受的鹽的藥物制劑。
該制劑可被用作人用藥或獸用藥。合適的賦形劑是適于經腸(例如口服)或非腸道給藥或局部應用的有機或無機物質及并且不與該新化合物反應，例如水，植物油，芐基醇，亞烷基甘醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，糖類如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石，凡士林。片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、汁或滴劑特別用于口服給藥，栓劑用于直腸給藥，溶液劑，優選油溶液的或水溶液，另外懸浮液、乳液或植入劑用于非腸道給藥，軟膏劑、霜劑或粉劑用于局部用藥。新化合物也可凍干，所得的凍干體，例如，用于制備注射劑。所述的制劑可以進行滅菌和/或可含有賦形劑如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、調味劑和/或幾種其它的活性化合物，例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理可受鹽可用于控制和預防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風，心絞痛，血管成形術后的再狹窄及間歇性跛行。
一般地，本發明物質在此優選服用的劑量在每劑量單位約1-500mg，特別是5-100mg。每日劑量優選約0.02-10mg/kg體重。然而，對于每個患者的具體的劑量取決于多種因素，例如所使用的具體化合物的效果、患者的年齡、體重、總體健康狀況及性別、飲食、用藥的時間和途徑，以及排泄速率、藥的配合和所治療的特定疾病的嚴重情況。優選口服給藥。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在下列實施例中，“常規操作”指的是如果需要，加水，如果需要，根據最終產物的構成，將混合物的pH調至2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發，殘余物經硅膠色譜純化和/或重結晶。在硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質譜(MS)EI(電子撞擊電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
類似于實施例1，經氫化得到化合物3-[4-(7-脒基-萘-2-基甲基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒，二乙酸鹽，FAB 441 類似可得到化合物4-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒。
類似地通過“AB”與3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑反應并隨后氫化得到化合物7-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘，二乙酸鹽，FAB 491。
經氫化，得到化合物3-[5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲脒。
類似地，通過“AD”與3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑，3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑，2-(叔丁基氨基磺酰基)-4’-溴甲基聯苯反應，接著氫化之后，得到下列化合物3-[4-(3-脒基芐基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒，三乙酸鹽，FAB 391；與7-[4-(3-脒基芐基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘，4’-[4-(3-脒基芐基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-(叔丁基氨基磺酰基)聯苯反應，除去叔丁基得到下列化合物4’-[4-(3-脒基芐基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-氨基磺酰基聯苯。
類似地可得到化合物7-[4-(4-脒基芐基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘。
如果用3-氧代庚酸乙酯代替3-氧代丁酸乙酯，類似地得到化合物7-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘。
類似地得到化合物7-[4-(2-氨基磺酰基聯苯-4’-基甲基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘，三氟乙酸鹽，FAB 554。
將20g式I活性化合物與100g豆磷脂和1400g可可酯的混合物熔化，倒入模子中并使之冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中R1，R2在各種情況下各自相互獨立為H，A，環烷基-[C(R7R7’)]n-或Ar-[C(R7R7’)]n-，R3，R4在各種情況下各自相互獨立為H，Ar，Het，R5，其中至少二者之一是R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，或被常規氨基保護基，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或聯苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-[C(R7R7’)]n-CO-，COOA，OH或被常規的氨基保護基單取代；并且苯基，萘基或聯苯基還可任意被下列基團單-或二-取代A，Ar’，Het，OR6，NR6R6，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，COR7，CO-Ar’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，R6，R6’在各種情況下各自相互獨立為H，A，CR7R7’-Ar’或CR7R7’-Het，R7，R7’在各種情況下各自相互獨立為H或A，X，Y在各種情況下各自相互獨立為(CR7R7’)n，A 是具有1-20個C原子的烷基，其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子代替和/或被-CH＝CH-代替和/或1-7個H原子可被F代替，Ar 是未取代的或被下列基團單-、二-或三-取代的苯基、萘基或聯苯基A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，CON6Ar’，COR7，COAr’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，Ar’是未取代的或被下列基團單-、二-或三-取代的苯基或萘基A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’或S(O)nA，Het 是含有1-4個N、O和/或S原子的單-或雙核飽和的、不飽和的或芳香雜環，它可以是未取代的或被下列基團單-、二-或三-取代的A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，S(O)nA和/或羰基氧，Hal 是F，Cl，Br或I，N 是0，1或2。
2.權利要求1的化合物a)7-[5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘；b)7-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘；c)3-[4-(3-脒基芐基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]-苯甲脒；d)3-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒；e)7-[5-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基甲基]-2-脒基萘及其可藥用鹽和溶劑化物。
3.權利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)通過用溶劑分解或氫解試劑處理，使它們從一種它們的官能團衍生物中釋放出來i)通過氫解或溶劑分解使脒基基團從它的噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過用溶劑分解或氫解試劑處理用氫置換常規的氨基保護基或釋放出用常規的保護基保護的氨基，或b)在式I化合物中，通過，例如i)將酯基水解為羧基，ii)還原硝基，iii)酰化氨基，iv)將氰基轉化為脒基將一個或多個基團R1，R2，R3和/或R4轉化為一個或多個基團R1，R2，R3和/或R4，和/或c)將式I的堿或酸轉化為其一種鹽。
4.藥物制劑的制備方法，其特征在于將權利要求1的式I化合物和/或一種其藥理可受的鹽與至少一種固體、液體或半液體媒介物或賦形劑一起配制成合適的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于它至少含有一種權利要求1的式I化合物和/或其藥理可受鹽。
6.作為藥物活性化合物的權利要求1的式I化合物和其藥理可受鹽或溶劑化物。
7.用于控制血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風，心絞痛，血管成形術后的再狹窄及間歇性跛行的權利要求1的式I化合物和其藥理可受鹽。
8.用作凝固因子Xa的抑制劑的權利要求1的式I藥物和其藥理可受的鹽。
9.權利要求1的式I化合物和/或其藥理可受鹽用于制備藥物的應用。
10.權利要求1的式I化合物和/或其藥理可受鹽用于控制血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風，心絞痛，血管成形術后的再狹窄及間歇性跛行的應用。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)化合物,其中R
文檔編號C07D231/08GK1342148SQ00804521
公開日2002年3月27日 申請日期2000年2月29日 優先權日1999年3月3日
發明者D·多施, H·朱拉斯茨克, W·梅德爾斯基, C·查克拉基迪斯, H·維茨格, S·貝諾塔特－達尼洛夫斯基, G·梅爾策 申請人:默克專利股份公司