專利名稱：制備5－氰－2－苯并[c]呋喃酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種新的制備5-氰-2-苯并[c]呋喃酮的方法，后者是制造著名的抗抑郁藥物citalopram，即1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的中間體。
背景技術：
Citalopram是已在市場上出售多年的著名抗抑郁藥物，它具有以下結構式I 結構式I它是一種選擇性的中樞活性血清素(5-羥基色胺；5-HT)重新攝入的抑制劑，因此而具有抗抑郁的活性。這種化合物的抗抑郁活性已在一些出版物中報道過，例如J.Hyttel，Porg.Neuro.Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.，1982年，6，277-295頁以及A.Gravem，Acta Psychiatr.Scamd.，1987年，75，478-486頁。
Citalopram可按照美國專利No.4,650,884中所描述的方法來制備，按照這一方法，5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮相繼進行兩次Grignard反應，即分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲胺基丙基鹵化鎂反應，并把得到的具有下式II的化合物 結構式II通過用強酸脫水進行關環反應。
Citalopram的對映異構體可用美國專利No.4,943,590中所描述的方法來制備，即通過分離式II中間體的對映異構體并進行對映選擇性的關環反應以獲得所需的對映異構體。
這樣，5-氰-2-苯并[c]呋喃酮是制造Citalopram的一個重要中間體，以適當的量，通過一種方便的方法以及成本適當的方式來生產這一物質就是一件重要的事情。
以前在Bull.Soc.Sci.Bretagne，1951，26，35以及Levy和Stephen在J.Chem.Soc.，1931，867頁曾描述過一種制備5-氰-2-苯并[c]呋喃酮的方法。用這種方法時，是把5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮通過重氮化接著與CuCN反應而轉化成5-氰-2-苯并[c]呋喃酮。而5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮是通過兩步還原操作從4-氨基鄰苯二甲酰亞胺制得的。
由酸的酰氯合成一些烷基-和苯基腈被描述于TetrahedronLetters，1982，23，(14)1505-1508頁以及Tetrahedron，1998，54，9281頁。
雖然一些別的方法失敗了，但現已發現5-氰-2-苯并[c]呋喃酮可用一種方便的、成本合適的單罐程序從5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮以高收率制得。
發明描述按此，本發明提供了一種新的制備5-氰-2-苯并[c]呋喃酮(式IV)的方法 結構式IV它包括把5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(式III) 結構式III與一種脫水劑和一種通式為H2NSO2-R(式V)的磺酰胺進行反應，式(V)中的R是a)NH2、C1-6烷氧基、苯氧基，b)被鹵素、C1-4烷基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基所取代的苯氧基，c)被一個或多個吸電子基團取代的苯基，以獲得5-氰-2-苯并[c]呋喃酮。
可以用任何合適的脫水劑，并且最適宜的試劑可由本領域的技術人員容易地決定。合適的脫水劑的實例有SOCl2、POCl3、PCl5、SOBr2、POBr3、PBr5、SOI2、POI3、PI5以及草酰氯。優選含氯的試劑，最優選用SOCl2。
術語吸電子取代基打算用來指任何具有足夠吸電子力使反應能夠進行的取代基，諸如硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、氨基磺酰基。3，5-二硝基苯基是這類苯基上被吸電子取代基所取代的一個實例。
在本發明方法中，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮與脫水劑反應以形成相應的5-鹵甲酰基衍生物，后者再與具有式V的磺酰胺反應從而形成5-氰-2-苯并[c]呋喃酮。在進行后面反應的過程中，必需有催化量的酸存在。如果需要，5-鹵甲酰衍生物可在進一步反應之前被析離。然而，最好是反應作為單罐類型的程序來進行，而不同析離5-鹵甲酰基中間體。最好是反應經由5-氯甲酰-2-苯并[c]呋喃酮進行。
用于本方法中的具有式V的磺酰胺優選硫酰胺，即式V中R是NH2的化合物。
反應可不用溶劑來進行，或者用一種合適的溶劑，諸如環丁砜或乙腈。任選環丁砜被用作溶劑。
這樣，在本發明一個優選的實施方案中，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮是在SOCl2存在的條件下在環丁砜溶液中與硫酰胺進行反應。
反應是在升高溫度的條件下進行。當環丁砜被用作溶劑時，反應優選在約120-150℃進行。
5-氰-2-苯并[c]呋喃酮可用通常的方法來析離，例如加入水、過濾、接著洗滌結晶。如果需要，可通過實施重結晶進一步提純。
方便地，可分別將1.0至2.0當量的硫酰胺和脫水劑與1.0當量的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮進行反應。優選用1.0-1.2當量的硫酰胺。
通過本發明，可以高收率(＞約70％)制得5-氰-2-苯并[c]呋喃酮。這種方法比已知的方法方便得多，并且使用更方便和更便宜的反應物和反應條件。還有，由于這種方法是單罐型操作程序，使生產能力大為增加，由此成本得以大為降低。
用作原料的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可通過在US專利No.3,607,884或德國專利No.2630927中所描述的方法獲得，即把對苯二甲酸的濃溶液在液體SO3中與甲醛反應，或者通過1，2，4-苯三酸的電化學氫化反應。
實施例本發明將通過以下實施例進一步說明。
實施例15-氰-2-苯并[c]呋喃酮把5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(50克，0.28摩爾)和硫酰胺(31克，0.32摩爾)懸浮在環丁砜(150毫升)中。加入亞硫酰氯(41克，0.34摩爾)并把溫度升高到130-140℃兩小時。在濁這到約90℃時，有氣體發生。讓混合物冷卻到90℃，加入水(150毫升)。把溫度維持在85-90℃15分鐘，然后把溶液冷卻到35℃。濾出結晶并用水(250毫升)洗滌。標題化合物可由醋酸中結晶。產量34.5克，77％。DSC開始203℃。純度98.5％(按hplc峰面積)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)5.48(2H，s)，8.03(2H，s)，8.22(1H.s).13C NMR (DMSO-d6，125MHz)70.0，116.1，188.O，126.0，127.5，129.0，132.8，147.7，169.3.
實施例25-氰-2-苯并[c]呋喃酮把濕的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(14公斤，干重約6.3公斤，35摩爾)懸浮于環丁砜(23.5公斤)中。用甲苯進行恒沸蒸餾以除去水。加入硫酰胺(3.9公斤，41摩爾)和亞硫酰氯(5.8公斤，48摩爾)并把溫度升到135-140℃5小時。在約90℃時有氣體發生。讓混合物冷卻到90℃并加入水(21.3公斤)。把溫度維持在85-90℃15分鐘，然后將溶液冷卻到35℃。濾出結晶并用水(14.2公斤)洗滌。標題化合物可由醋酸中結晶。產量3.8公斤，68％。純度99.5％(按hplc峰面積)。
實施例35-氰-2-苯并[c]呋喃酮把5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮(24.3克，0.124摩爾)溶解于環丁砜(51克)中。加入硫酰胺(13.8克，0.144摩爾)并把溫度升到135℃3小時。在約90℃時有氣體發生。讓混合物冷卻并加入水(100克)。把溫度維持在85-90℃5分鐘，然后把溶液冷卻到60℃。濾出結晶并用水(60克)和醋酸(30克)洗滌。然后把標題化合物在真空中干燥。產量19克，95％。純度98.2％(按hplc的峰面積)。
權利要求
1.一種制備5-氰-2-苯并[c]呋喃酮(式IV)的方法 結構式IV它包括把5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(式III) 結構式III與一種脫水劑和通式為H2NSO2-R(式V)的磺酰胺類化合物進行反應，其中R是a)NH2、C1-6烷氧基、苯氧基，b)被鹵素、C1-4烷基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4-烷基氨基所取代的苯氧基，c)被一個或多個吸電子取代基所取代的苯基。
2.權利要求1的方法，其中所用的脫水劑是SOCl2、POCl3、PCl5、SOBr2、POBr3、PBr5、SOI2、POI3、PI5或草酰氯。
3.權利要求2的方法，其中所用的脫水劑是SOCl2、POCl3或PCl5，優選SOCl2。
4.權利要求1-3中任意一項的方法，其中所用的磺酰胺是一種式V化合物，其中的R是NH2。
5.權利要求1-4中任意一項的方法，其中在進行反應時不用析離5-鹵甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮中間體。
6.權利要求1或5的方法，其中反應可在沒有溶劑存在的條件下進行。
7.權利要求1或5的方法，其中反應是在環丁砜或乙腈中進行的，優選在環丁砜中進行。
8.權利要求5的方法，其中5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮與硫酰胺是在環丁砜溶液中，在SOCl2存在的條件下進行反應的。
9.權利要求1-4中任意一面的方法，其中由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮與脫水劑反應得到的5-鹵甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮中間體，被析離出來以后再與磺酰胺進行反應。
10.權利要求9的方法，其中反應是在環丁砜中進行的。
全文摘要
一種制備5－氰－2－苯并[c]呋喃酮的方法,其中5－羧基－2－苯并[c]呋喃酮與一種脫水劑、諸如亞硫酰氯和一種氨磺酰化合物,具體是硫酰胺,進行反應。氰基－2－苯并[c]呋喃酮可通過方便的實驗程序以高收率制得。5－氰－2－苯并[c]呋喃酮是用于抗抑郁藥物Citalopram制備中的中間體。
文檔編號C07D307/88GK1337957SQ00803048
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月26日 優先權日1999年1月29日
發明者B·韋貝 申請人:H·隆德貝克有限公司