專利名稱：L－苯福林鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明是關于以工業規模，通過銠催化的不對稱氫化而制備L-苯福林(L-Phenylephrine)鹽酸鹽的改良方法。
發明的技術背景L-苯福林在藥物用途中常用作腎上腺素類似物之一，并具有大的工業意義，L-苯福林是以L-苯福林鹽酸鹽的形式用于制藥，且在低血壓治療中起類交感神經作用，及在眼科與鼻科中作為血管收縮劑。手性α-氨基醇L-苯福林的化學結構示于式I中。
式I (I)
式II (II)
Achiwa等人于Tetrahedron Letters 30(1989)，367～370頁的文獻中敘述，在有作為催化劑的[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(雙環己基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷存在下，用氫不對稱氫化作為基質的3-芐基氧基-2-(N-芐基-N-甲基)-氨基苯乙酮鹽酸鹽。在反應混合物過濾且濃縮后，立即將芐基的氮保護基斷開，得到苯福林產物。除了L-對映體外，還會得到至少7.5％比例的D-對映體雜質(85％ee)。針對該反應，所用催化劑的摩爾比以基材為準為1∶2000。本方法的主要缺點為所得的L-苯福林無法低成本地純化至純度至少98％ee的程度(在用作藥物組合物時它是基本要求)。在Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747中提出對于不對稱氫化時，基質對催化劑的摩爾比約1000∶1為優選。
然而，現有技術中所述的方法因為有許多缺點，因此對工業規模制造L-苯福林并不適用。除了在不對稱反應步驟中要使用大量催化劑外，還不能在不需要昂貴純化步驟下，制備供藥物用的足夠純度的L-對映體，但僅能得到含有相對大量D-對映體雜質的混合物。
另外，不對稱氫化步驟需要約20小時的相當長的反應時間，對于L-苯福林以工業制造需要非常密集的設備及昂貴的反應步驟，且無法忽略安全性的風險。
本發明基本目的之一是發展一種可通過該方法制備具有高光學純及化學純的L-苯福林鹽酸鹽的方法。同時，使含L-苯福林鹽酸鹽作為活性物質的藥劑純化受不希望的D-對映體污染的風險降至最低。
本發明的另一目的是發展一種可通過該方法易于制備大量對映性純的L-苯福林的方法。
本發明的又一目的是通過立體選擇性方法制備L-苯福林，以避免其中以相當于對映體類似量，得到手性中間化合物或手性最終產物的L-苯福林作為外消旋酸物的反應步驟。
按本發明的方法還企圖明顯地縮短L-苯福林鹽酸鹽制備所需的氫化時間，以降低成本，尤其是降低在高壓下使用氫的危險性。
本發明的另一目的是對本領域技術人員提供一種制備L-苯福林的方法，通過該方法大量所需的該活性物質可由易于獲得的離析物便宜地制得。
如今意外的發現L-苯福林鹽酸鹽可以以出乎意料之外的光學純度，通過以[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷作為催化劑系統及特定順序的步驟的不對稱氫化，由N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1而制備。在所有式中所用的縮寫COD代表環辛二烯。
芐基亞德里亞醇鹽酸鹽(benzyladrianolhydrochloride)2是通過本發明的方法，以催化劑對基材約1∶1000的摩爾比，且由芐基亞德里亞酮(N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽)1起始，得到的光學純度為92％ee(反應流程1)。通過使芐基亞德里亞醇鹽酸鹽2轉化成游離堿，接著使其從氨/甲醇/水混合物中沉淀，光學純度可輕易且明顯地改善至甚至＞99％ee。在制藥用途中純度足夠的中間化合物可在后續反應步驟中，再轉化成L-苯福林鹽酸鹽3。
銠催化的不對稱氫化的精確機理并不清楚。這對于以[Rh(COD)Cl]2和(2R，R4)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷作為催化劑系統而催化，N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1與氫的反應特別適宜。
反應流程1 與主要的意見相反，已經發現，催化劑對基材的約1∶1000的摩爾比對于為了達到優良的產率或高的光學純度的如現有技術所指出的不對稱氫化步驟并非必需。根據本發明的方法，此比例可大大地降低10至100倍。雖然催化劑量明顯降低，仍會得到明顯的比由現有技術已知方法更高的光學產率的不對稱氫化的中間物產物2及因此得到的最終L-苯福林。因此，例如L-苯福林仍可在催化劑濃度1∶10,000下，以88％ee的光學產率制得。降低催化劑量可使產物的純化相當容易。
通過降低催化劑量，且使用工業中合適的N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮1作為析出物，可以通過新方法而實質上降低L-苯福林的制備成本。
另外，與現有技術相比，新的方法可使不對稱氫化的反應時間降低達75％。這對于工業制造L-苯福林，從成本及安全性的考量特別有利。
最后，以本發明的方法，可去除2-氨基酮1中的酚羥基的保護，且仍可通過用本發明的催化劑系統之一的非對稱的氫化而使1成功進行反應，以形成手性2-氨基醇2。
再者，通過在芐基亞德里亞醇階段2的純化，本發明的方法可制得高光學純度的L-苯福林。
依據反應流程1，工業上合適的N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮1是在10至100巴，較好10至50巴，且最好在20巴的壓力下，在有手性銠催化劑的存在下，在第一反應步驟中與氫反應，得到N-芐基-L-苯福林鹽酸鹽2。
依據本發明是使用[Rh(COD)Cl]2及手性、二配位基的膦配位體作為催化劑。優選，使用(2R，4R)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷(RR-MCCPM)作為催化劑。該催化劑的制備由現有技術[EP-A-0251164，EP-A-0 336 123]中已知。催化劑也可結合聚合物，例如手性配位體的(2R，4R)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷是通過例如苯基與聚合物結合。使用這種結合聚合物的配位體并非完全排除同時使用未結合聚合物的配位體。這類結合聚合物的催化劑對于產物的簡單純化特別有利。
催化劑是以[Rh(COD)Cl]2及配位體的預制備的、不含氧的溶液加入，或在N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1的存在下，于保護性氣體或氫氣中，沒有氧的條件下，由[Rh(COD)Cl]2及配合體就地制備。
依據本發明，N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1與催化劑的摩爾比在5,000∶1至100,000∶1之間，優選在5,000∶1至20,000∶1之間，且最好約為10,000∶1。
氫化是在約40至100℃的反應溫度下進行。優選的溫度范圍是在40至60℃之間，且溫度最好在50～55℃之間。
所用的反應介質可為質子性溶劑如醇及/或水，或質子極性溶劑，如乙醚及/或酰胺或內酰胺及/或其混合物。若需要可將水添加到所有溶劑中。優選使用支鏈或直鏈的C1-C8烷醇作為質子溶劑。最好可使用低級烷醇，如甲醇、乙醇、正-丙醇、及異丙醇或其混合物。甲醇是最為優選的反應介質，且甲醇或其他醇類或溶劑均可按情況而含水。適當的質子溶劑為極性醚類，如四氫呋喃或二甲氧基乙基醚或酰胺如二甲基甲酰胺，或內酰胺如N-甲基吡咯烷酮。優選使用低易燃性的溶劑。
因為析出物1以鹽酸鹽產生，因此通過就地添加堿而首先轉化成游離堿，以增加其溶解性。所用的堿為有機或無機堿，二者均可以固體或溶液如水溶液的形式使用。適宜的無機堿基本上為反應性堿金屬鹽或堿金屬氫氧化物。優選的，除堿金屬氫氧化物外，可使用堿金屬的碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。最好使用Na2CO3，K2CO3，LiOH，NaOH，KOH或NaHCO3。本發明也可使用以堿性反應的物質，或可將鹽酸鹽1轉化成游離堿，且為現有技術已知的其他物質。
特別適用的有機堿為叔-烷基胺或叔-烷基芳基胺。優選使用具有支鏈或直鏈的C1-C5烷基的三烷基胺。
例如，經證明三乙胺及二異丙基乙基胺特別適用。若需要，也可在具有例如叔胺官能基的堿性聚合物存在下而進行反應。
不對稱氫化是在超過1巴，最大為100巴之間的壓力下進行，優選在10至50巴間進行，且最好在約20巴下進行。
反應是在不含氧的情況下進行，有利的是在惰性氣體，優選在氫氣下進行。然而，用于氫化作用的氫氣可以通過反應混合物而從大氣中取得，這對于反應并非主要。氫氣也可由適當的氫氣源，于溶液中就地制造。這種氫氣源包括例如，甲酸銨、甲酸及其他甲酸鹽，在金屬離子如Fe2+/Fe3+存在下的肼，以及現有技術中已知的其他氫氣源。
不對稱氫化的反應時間在2至8小時之間，優選在4至6小時間，且最好為4小時。
N-芐基L-苯福林2是通過鈀催化的氫化脫芐基作用而形成苯福林鹽酸鹽3。用于不對稱氫化的反應混合物并不需任何進一步加工就可與鈀催化劑混合(方法A)。
這方法中，用于不對稱氫化的反應溶液在反應后即與活性碳及氯化鈀溶液混合，并在1至5巴壓力下，優選2～3巴的壓力下進行氫化。另外的制備可使用文獻中已知的方法進行。
然而，優選地先以簡單的操作使N-芐基-L-苯福林2由不對稱氫化的反應溶液中分離，并結晶成粗產物，接著在加壓下，在溶液中以氫進行鈀催化的脫芐基作用(方法B，如實施例)。事實上，意外發現，不對稱氫化后所需的對映體的分離，在N-芐基-L-苯福林階段2下比在L-苯福林或鹽酸鹽階段3中進行更簡單且更容易實施。
現將以下述實施例說明本發明方法。本領域技術人員將了解下列實施例僅用作說明，并不用于限制本發明。
權利要求
1.一種制備L-苯福林鹽酸鹽3的方法，其特征為，在第1步驟中a.以[Rh(COD)Cl]2及手性、二配位的膦配位體作為催化劑系統進行不對稱氫化作用及第二步驟中b.以鈀及氫進行還原性脫芐基化作用；其特征在于，使用前手性N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1作為析出物。
2.根據權利要求1的方法，其特征為，配位體為(2R，4R)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷。
3.根據權利要求1的方法，其特征為，配位體為結合聚合物的(2R，4R)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷。
4.根據權利要求1至3中之一的方法，其特征為，不對稱氫化是在40℃至100℃的溫度下進行。
5.根據權利要求4的方法，其特征為，不對稱氫化是在40℃至60℃的溫度下進行。
6.根據權利要求5的方法，其特征為，不對稱氫化是在50℃至55℃間的溫度下進行。
7.根據權利要求1至6中之一的方法，其特征為，不對稱氫化是在超過1巴到高達100巴的壓力下進行。
8.根據權利要求7的方法，其特征為，不對稱氫化是在10巴至50巴的壓力下進行。
9.根據權利要求8的方法，其特征為，不對稱氫化是在壓力為20巴下進行。
10.根據權利要求9的方法，其特征為，不對稱氫化是在質子溶劑中進行。
11.根據權利要求1～10中之一的方法，其特征為，不對稱氫化是以支鏈或直鏈的C1-C8-烷醇作為溶劑而進行。
12.根據權利要求11的方法，其特征為，不對稱氫化是以甲醇、乙醇、正丙醇及/或異丙醇作為溶劑而進行。
13.根據權利要求10～12中之一的方法，其特征為，用于不對稱氫化的溶劑含有水。
14.根據權利要求1～13中之一的方法，其特征為，在不對稱氫化作用中的N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1對銠催化劑的摩爾比為5,000∶1至100,000∶1。
15.根據權利要求14的方法，其特征為，不對稱氫化作用中的N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1對銠催化劑的摩爾比為5,000∶1至20,000∶1。
16.根據權利要求15的方法，其特征為，不對稱氫化作用中的N-芐基-N-甲基-2-氨基-間-羥基苯乙酮鹽酸鹽1對銠催化劑的摩爾比為10,000∶1。
17.根據權利要求1至16中之一的方法，其特征為，不對稱氫化作用中的銠催化劑是以預制備的溶液形式添加。
18.根據權利要求1至16中之一的方法，其特征為，用于不對稱氫化作用中的銠催化劑是就地制造。
19.根據權利要求1至18中之一的方法，其特征為，不對稱氫化作用的反應時間為2至8小時。
20.根據權利要求19的方法，其特征為，不對稱氫化作用的反應時間為4至6小時。
21.根據權利要求20的方法，其特征為，不對稱氫化作用的反應時間約為4小時。
22.根據權利要求1至2中之一的方法，其特征為，反應終了后，根據權利要求1的步驟a中的不對稱氫化作用的反應溶液不需加工就可和活性碳及氯化鈀溶液合并，且以氫加壓達到約2巴，再分離反應產物。
23.根據權利要求1至21中之一的方法，其特征為，根據權利要求1的步驟a中的不對稱氫化作用終了后，分離形成的N-芐基-L-苯福林2的粗產物，接著在pH值為約5～7下溶于水中，且添加鈀-焦炭，使溶液受到達1至5巴的氫壓，最后再分離反應產物。
全文摘要
本發明是關于以不對稱氫化作為主要步驟,以及特殊系列的后續步驟而以工業規模制造L－苯福林鹽酸鹽3的改良方法。按照本發明,使用[Rh(COD)Cl]
文檔編號C07C213/00GK1336909SQ00802945
公開日2002年2月20日 申請日期2000年1月11日 優先權日1999年1月21日
發明者弗蘭茨·D·克林勒, 林哈德·沃爾特, 沃爾夫岡·迪特里希 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司