專利名稱：：常山堿和異常山堿及其制造方法技術范圍本發明涉及常山堿和異常山堿及其制造方法。有報道表明這種對瘧原蟲有強烈活性的常山堿和異常山堿的化學結構如下式A0、B0所示。但是，這些常山堿類雖已知是作為由來已久的常山等中藥有效成份的活性物質，但只有微量存在于自然之中，很難于分離得到并利用，其合成法的研究表明難于在溫和條件下成功有效地合成。因而，對于常山堿類，要從包括類似物的有效合成方法的開發、從可具有生理活性的立體化學觀點等方面進行深入研究。這里，本發明的課題為，克服以上所述的以往狀況，再一次詳細地研究了對瘧原蟲具有強烈活性的根源和化學結構的關系，特定了對熱帶瘧原蟲具有強烈活性的物質，同時為了得到這些物質，確立高效、大量合成的全合成路線。發明的公開本發明為解決上述課題，第一提供了下式(A)所示的常山堿。第二，提供了下式(B)所示的異常山堿。第三，提供了具有抗瘧活性的上述第一或第二發明的常山堿或異常山堿。第四，提供了以以上述第一或第二發明的常山堿或異常山堿作為有效成分的抗瘧藥。還有，本發明提供了以下的制造方法。即，作為第五的發明，提供了一種常山堿制造方法，其特征在于，下式C所示的(R1為甲硅烷基，R2為烴基)S體醛化合物、2-烷氧基苯胺化合物和2-烷氧基丙烷化合物在稀土金屬水性路易斯酸的存在下，在水性溶劑中發生氨基甲基化反應(曼尼希反應)，得到下式(D)(R1及R2為前述所示，R3為形成上述2-烷氧基苯胺的烷氧基的烴基。)所示的β-氨基酮化合物的非對映異構體的混合物，這個非對映異構體的反式(anti)體發生環化反應形成哌啶化合物，與喹唑啉化合物反應，得到下式(A)所示的常山堿。作為第六發明，提供了一種異常山堿的制造方法，其特征在于，下式(C)(R1為甲硅烷基、R2為烴基)所示的S體醛化合物與2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烷化合物在稀土金屬水性路易斯酸的存在下，在水性溶劑中發生氨基甲基化反應(曼尼希反應)，得到下式(D)(R1及R2為前述所示，R3為形成2-上述烷氧基苯胺的烷氧基的烴基。)所示的β-氨基酮化合物非對映異構物的混合物，這個非對映異構體的順式體(Syn)發生環化反應形成哌啶化合物，與喹唑啉化合物反應，得到下式(B)所示的異常山堿。作為第七發明，提供了一種常山堿或異常山堿的制造方法，其特征在于，第五及第六發明的方法中，在手性錫(Ⅱ)路易斯酸催化劑存在下，使下式(E)(R1為甲硅烷基)所示的甲硅烷氧基丙醛，再與下式(F)(R2及R4為烴基、R5為甲硅烷基)所示的乙烯化合物發生不對稱醇醛反應，得到下式(G)(R1、R2及R4為上述所示)所示的加成反應化合物，經脫羥基反應及還原反應，得到式(C)所示的醛化合物，再以此化合物進行氨基甲基化反應(曼尼希反應)。作為第八發明，提供了一種常山堿或異常山堿的制造方法，其特征在于，在上述第五和第六發明的方法中，使式(C)的醛化合物與2-烷氧基二苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物，在路易斯酸-表面活性劑一體型催化劑的存在下，在水中發生氨基甲基化反應(曼尼希反應)，生成式(D)的β-氨基酮化合物。如上所述，本發明確立了全新的制造方法，并對以此得到新型的化合物進行詳細的研究，作為上述對熱帶瘧原蟲有強烈的活性的常山堿和異常山堿，提供了上述式(A)、(B)所示的新型物質。本發明提供了能夠簡便、有效、大量合成該新型物質的制造方法。發明實施的最佳形式本發明具有以上特征，以下就其實施形式進行說明。首先，本發明的常山堿及異常山堿與前式A0、B0所示的周知的化合物，即絕對立體構型為(2’S，3’R)與(2’R，3’R)者不同，特定為式(A)所示的(2’R，3’S)的常山堿，式(B)所示的(2’S，3’S)的異常山堿。本發明的這些化合物合成中，式(C)表示的S體的醛化合物為合成路線的第1步關鍵的中間體。第2步的關鍵中間體為上式(D)所示的β-氨基酮。制造方法中前式的(C)、(D)、(E)、(F)、(G)中所示的符號R1表示甲硅烷基，也可以是相同或不同的烴基與Si原子相結合的物質。例如作為三烷基硅烷基，有叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基等。R2為烴基，可以是構成保護基的各種基團。例如芐基。R3也為烴基，可以是甲基、乙基等烷基為代表的各種基團。R4也為烴基，例如苯基等。R5為甲硅烷基，可以是和R1相同的各種基團。為得到引入上述化合物C醛化合物的醇醛加成化合物G，以不對稱醇醛反應進行合成，這里可用金屬化合物和手性化合物所得的手性金屬化合物作為催化劑。例如，以錫(Ⅱ)代表的三氟甲磺酸鹽及高氯酸化合物和手性胺化合物所得的手性金屬化合物作為為有效催化劑。反應可在醚、腈等有機溶劑中進行。其中手性錫(Ⅱ)催化劑很有用。另外，將上述化合物(C)轉變成化合物(D)的氨基甲基化反應(曼尼希反應)可在稀土金屬水性路易斯酸催化劑的存在下進行。例如，鐿(Yb)、鈧(Sc)等稀土金屬的三氟甲磺酸鹽和高氯酸化合物。還有，在上述氨基甲基化反應(曼尼希反應)中，可使用路易斯酸-表面活性劑一體型催化劑。這其中，例如，氯化鈧與十二烷基硫酸鈉在水中混合得到的十二烷基硫酸鈧(STDS)、磺酸鹽化合物等為代表的過渡金屬表面活性劑化合物及其鹽化合物。反應可在水中進行，因而操作非常簡便。以下以實施例說明本發明的實施形式。當然，本發明并不僅限于此。不用說，最好在適當的反應階段采用已知的反應方式。所得的產物在如上述反應式的第2階段，脫去3位的羥基，接著將酯基還原為醇，再以Swerm氧化條件(合成，Synthesis-1978，297)，轉變為目的物S體醛化合物(C)。還有，上述手性錫(Ⅱ)路易斯酸是例如由錫(Ⅱ)三氟甲磺酸鹽與各種手性二胺所得的物質，經確認，各種物質同樣地對醇醛加成反應產物的合成有效。實施例2β-氨基酮化合物(D)的合成以下面的反應式制造β-氨基酮化合物。即，將上述實施例1所得的S體醛化合物(C)，在2-甲氧基苯胺和2-甲氧基丙烯及鐿三氟甲磺酸鹽(Yb(OTf)3)10mol％的存在下，在四氫呋喃和水的混合溶劑(THF/H2O=9/1)中，在0～5℃的溫度范圍內進行反應。作為氨基甲基化反應(曼尼希反應)的產物，以92％的收率得到β-氨基酮化合物(Syn/Anti=67/33)。實施例3常山堿(A)的合成按下面的反應式制造常山堿(A)。將實施例2所得的曼尼希型反應產物的β-氨基酮化合物(D)的非對映異構體的反式(anti)體，經HF處理，脫去TBS保護基，進行溴化環合反應，通過硝酸銨鈰(CAN)脫去作為N-保護基的2-甲氧基苯基。這樣得到哌啶化合物。接著，將哌啶化合物的N原子以N-Boc基進行保護，依次用六甲基二硅烷二醇鋰(LHMDS)、氯化三甲基甲硅烷(TMSCl)進行處理。氧化得到的甲硅烷基烯醇醚，再溴化后得到哌啶溴化丙酮化合物。將其用4-羥基喹唑啉和KOH(75％)進行偶聯反應，所得加成產物用6N-HCl處理脫去保護基。這樣就得到預定的常山堿(A)。用乙醇重結晶后，測定1H及13C的NMR譜及融點(MP)。1HNMR和13CNMR譜與報道相同，另外融點為138-140℃，也在報道范圍內。另外，旋光度為[α]D24-28.0°(C=0.24，EtoH)的負旋光度，與報告的[α]D25+28.0°(C=0.5，EtoH)(Koepfly，J.B.；Mead，J.F.；Brockman，Jr.，J.A.-美國化學會志J.Am.Chem.Soc.1949，71，1048)的正旋光度相反。以上可見，鑒定上式(A)所示為(2’R，3’R)的常山堿。實施例4常山堿(B)的制造按照下面反應式，和實施例3一樣得到常山堿(B)。鑒定得到的化合物為上式(B)所示的(2’S，3’S)的異常山堿。實施例5異常山堿(A)的制造將實施例2中的2-甲氧基丙烯用對甲氧基芐基代替，此外將實施例2中作為稀土金屬的鐿三氟甲磺酸鹽用路易斯酸-表面活性劑一體型催化劑三(十二烷基硫酸)鈧(STDS)，在水中，按下式發生反應，制造β-氨基酮，接著和實施例3一樣制得常山堿(A)。幾乎定量地得到常山堿(A)。24孔培養板中各加入5～10微升樣品。樣品取雙份或三份。用滅菌水、DMF或DMSO10微升/孔作為對照。接著，各加入開始準備的熱帶瘧原蟲培養液990～995微升，小心攪拌使之和培養基一樣懸濁化。培養板在CO2-O2-N2(5％、5％、90％)恒溫箱中培養72小時后，分別將每孔樣品制成薄層涂片標本，染色后在顯微鏡下觀察，計算出添加試藥后的感染率及對照的感染率。如上述求得的瘧原蟲感染率根據下式計算出增殖率，求出對瘧原蟲的50％增殖抑制濃度(EC50)。結果如表1所示。增殖率(％)={([b]-[a])/([c]-[a])}×100a初期感染率b加入樣品時的感染率c未添加樣品時(對照)的感染率實驗例2小鼠FM3A細胞增殖抑制試驗使用小鼠乳腺癌來源的FM3A細胞的野生株F28-7株。培養基為ES培養基中加入非動化胎牛血清使濃度為2％，在CO2濃度5％、37℃下培養。這種條件下的FM3A細胞的倍增時間約為12小時。進行上述培養，用培養基將進入對數增殖期的細胞稀釋成5×104細胞/毫升。樣品使用測定抗瘧原蟲活性時調制的。24孔培養板中各加入5～10微升樣品(添加后培養基的最終濃度為1×10-4～1×10-6)。化合物取雙份或三份，同時以滅菌水、DMF或DMSO10微升/孔作為對照。再分別加入準備好的培養細胞懸浮液990～995微升，小心攪拌使之和培養基一樣懸濁化。培養48小時后，分別用細胞計數器(CC-108、ToaMedicalElectrics公司制造)計測細胞數，按下式計算增殖率。增殖率(％)={([C]-[A])/([B]-[A])}×100A初期細胞數B48小時后的空白的細胞數C加入樣品48小時后的細胞數細胞增殖抑制活性從添加樣品后孔內細胞數及對照的細胞數算出。以此評價樣品的細胞毒性，以細胞增殖抑制濃度(EC50)表示。EC50值是指瘧原蟲或FM3A細胞的培養基里未加入樣品的對照增殖率、或瘧原蟲感染率為100％，添加樣品后為對照增殖率50％抑制的樣品濃度(以摩爾濃度表示)。結果如表1所示。樣品的抗瘧作用以對于FM3A細胞，瘧原蟲的樣品的EC50值的比(化療指數參照下式)進行評價，判定藥效。結果如表1所示。化療指數=(對大鼠FM3A細胞樣品的EC50值)/(對熱帶瘧原蟲的樣品的EC50值)表1<tablesid="table1"num="001"><table>樣品P.falciparumED50(M)FM3AEC50(M)對瘧原蟲選擇毒性的毒性比(化療指數)A3.0×10-108.0×10-72667A01.9×10-72.0×10-5105B7.6×10-112.2×10-72895B02.0×10-72.2×10-5110</table></tables>由表1可見，本發明的常山堿(A)和異常山堿(B)，具有選擇性的瘧原蟲增殖抑制活性，可判定從前已知的低水平物質無過于此。產業上的實用性根據以上詳細說明，本發明提供了對熱帶性瘧原蟲具有強烈活性的新型物質常山堿和異常山堿。另外，本發明確立了其全合成路線，提供了有效的、可大量合成的新型制造方法。權利要求1．下式(A)所示的常山堿。2．下式(B)所示的異常山堿。3．根據權利要求1或2任一項的常山堿或異常山堿，具有抗瘧活性。4．以權利要求1或2任一項的常山堿或異常山堿作為有效成分的抗瘧劑。5．一種常山堿的制造方法，其特征在于，使下式C(R1為甲硅烷基，R2為烴基)所示的S體醛化合物、2-烷氧基苯胺化合物和2-烷氧基丙烷化合物在稀土金屬水性路易斯酸的存在下，在水性溶劑中發生曼尼希反應，得到下式(D)(R1及R2為前述所示，R3為形成上述2-烷氧基苯胺的烷氧基的烴基)所示的β-氨基酮化合物的非對映異構體的混合物，這個非對映異構體的反式體發生環化反應形成哌啶化合物，與喹唑啉化合物反應，得到下式(A)所示的常山堿。6．一種異常山堿的制造方法，其特征在于，使下式(C)(R1為甲硅烷基、R2為烴基)所示的S體醛化合物與2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烷化合物在稀土金屬水性路易斯酸的存在下，在水性溶劑中發生曼尼希反應，得到下式(D)(R1及R2為前述所示，R3為形成上述烷氧基苯胺的烷氧基的烴基)所示的β-氨基酮化合物非對映異構物的混合物，該非對映異構體的順式體發生環化反應生成哌啶化合物，與喹唑啉化合物反應，得到下式(B)所示的常山堿。7．一種常山堿或異常山堿的制造方法，其特征在于，在權利要求5或6任一項的方法中，在手性錫(Ⅱ)路易斯酸催化劑存在下，得到下式(E)(R1為甲硅烷基)所示的甲硅烷氧基丙醛，再與下式(F)(R2及R4為烴基、R5為甲硅烷基)所示的乙烯化合物發生不對稱醇醛反應，得到下式(G)(R1、R2及R4為上述所示)所示的加成反應化合物，經脫羥基反應及還原反應，得到式(C)所示的醛化合物，再以此化合物進行曼尼希反應。8．一種常山堿或異常山堿的制造方法，其特征在于，在權利要求5或6任一項的方法中，使式(C)的醛化合物與2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物，在路易斯酸-表面活性劑一體型催化劑的存在下，在水中發生曼尼希反應，生成式(D)的β-氨基酮化合物。全文摘要本發明提供了對熱帶瘧原蟲具有極強活性的、式(A)所示常山堿和式(B)所示異常山堿,以及能夠高效、大量合成其的全合成路線。文檔編號C07D491/048GK1296483SQ00800252公開日2001年5月23日申請日期2000年3月1日優先權日1999年3月1日發明者小林修,綿矢有佑,金惠淑申請人:科學技術振興事業團