專利名稱：將疊氮化物轉變成酰胺的膦還原法的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備4,5-二氨基莽草酸衍生物的方法，特別是從4-氨基-5-疊氮基莽草酸衍生物、尤其是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯制備(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯及其可藥用加成鹽的方法。
4,5-二氨基莽草酸衍生物、特別是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯及其可藥用加成鹽是病毒神經氨酸酶的強效抑制劑(J.C.Rohloff等，《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)63,1998,4545-4550;WO 98/07685)。
將(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯在阮內鎳催化劑的存在下氫化還原成(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯是本領域已知的(J.C.Rohloff等，文獻出處同上)。
現已發現，以前合成的“5-疊氮基”原料通常含有少量的“2,5-二疊氮基”化合物，它是在疊氮酸的雙鍵上作縮甲醛加成而形成的。在5-位疊氮基很容易地氫化轉變成所需氨基的過程中，2-位疊氮基的轉變卻非常緩慢。因此形成了“2-疊氮基-5-氨基”中間體，已證實該中間體是“埃姆斯陽性”的，因此可能是致突變的。
該中間體不能通過常規的純化技術被充分除去。同時，該問題還不能通過延長氫化時間來克服，因為“環己烯雙鍵”也會被氫化。
因此，本發明的目的是，提供不存在本領域已知的這些困難的方法，即能夠容易地以極佳的質量得到目的產物的方法。
現已發現，通過在催化量的、按權利要求1所述的酸的存在下用膦還原，可以出人意料地達到本發明的目的。
因此，本發明涉及制備式Ⅰ的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可藥用加成鹽的方法 其中R1是任選取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此獨立地是H或氨基保護基，其條件是R3和R4不同時為H，其特征在于，將式Ⅱ的4-氨基-5-疊氮基-莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦還原， 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義，且如需要，進一步轉變成可藥用加成鹽。
R1中的術語“烷基”是指含1-20個碳原子、優選1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基及其異構體、己基及其異構體、癸基及其異構體、辛基及其異構體、壬基及其異構體、癸基及其異構體、十一烷基及其異構體和十二烷基及其異構體。
該烷基可以被一個或多個例如在WO98/07685中所定義的取代基取代。適宜的取代基是C1-6-烷基(如上所定義)、C2-6-鏈烯基、C3-6環烷基、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、F、Cl、Br和I。優選的R1是1-乙基丙基。
R2是以上所列舉的有1-12個碳原子、優選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
優選的R2是乙基。
R3和R4中的術語“氨基保護基”是指本領域已知的各種常用保護基。所述保護基記載于例如“有機化學中的保護基(Protective Groups inOrganic Chemistry)”,Theodora W. Greene等，John Wiley ＆ SonsInc.,New York 1991,315-385頁。WO98/07685中也給出了適宜的氨基保護基。
優選的氨基保護基是鏈烷酰基，更優選低級的C1-6-鏈烷酰基，例如己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲酰基。優選的鏈烷酰基、即優選的R3是乙酰基，R4優選是H.
在本發明的方法中用作原料的式(Ⅱ)的4-氨基-5-疊氮基-莽草酸衍生物可以按照J.C.Rohloff等(文獻出處同上)和WO98/07685中的描述制得。
優選的式(Ⅱ)的4-氨基-5-疊氮基-莽草酸衍生物是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯。因此，優選的式(Ⅰ)的4,5-二氨基莽草酸衍生物是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯和(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)。
所用的膦可用通式Ⅲ定義P(R5)3Ⅲ其中R5是烷基。
R5優選是以上所定義的直鏈或支鏈的C1-8烷基。
適宜的膦是三辛基膦、三異丁基膦、三正丁基膦和三乙基膦。首選的膦是三正丁基膦。
通常將膦以化學計量量或稍微過量加入，相對于式(Ⅱ)的4-氨基-5-疊氮基-莽草酸衍生物，最多為1.05當量。
還原反應通常在極性質子溶劑例如醇中進行，優選含水乙醇或含水四氫呋喃中進行，首選在含水乙醇中進行。
反應溫度主要取決于所用的膦，但通常在-20℃至30℃的范圍內、優選在0℃至25℃之間。
優選將反應在兩個溫度級別下進行，即，在上述低的溫度范圍下加入膦，然后在略高的溫度至最高達室溫的溫度下使反應完成。
作為本發明的一個具體實施方案，我們發現，在轉化過程中存在催化量的酸可以抑制酯水解，否則將會發生小程度的酯水解而產生不利的雜質。
適宜的酸是羧酸，優選乙酸。通常將乙酸以冰乙酸的形式以催化量加入，相對于式(Ⅱ)的4-氨基-5-疊氮基-莽草酸衍生物，其加入量為0.5mol％至3.0 mol％。
該方法通常在3小時至6小時后結束。
然后可以采用本領域技術人員已知的方法對反應混合物進行處理。優選在將反應混合物用≤5 mol％的乙酸穩定后真空濃縮。
雖然4,5-二氨基莽草酸衍生物可以通過例如蒸發和結晶進行分離，但優選將其保持在例如乙醇溶液中，然后按照J.C.Rohloff等，《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)63,1998,4545-4550;WO 98/07685中描述的方法，將其進一步轉變成可藥用加成鹽。
術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
鹽的形成通過本領域技術人員熟知的已知方法進行。不僅包括無機酸鹽，還包括有機酸鹽。所述鹽的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
優選的可藥用酸加成鹽是與磷酸形成的1∶1鹽，該鹽可以在乙醇溶液中、在-20℃至60℃的溫度下形成。
以下實施例將更詳細地描述本發明，但并不限定本發明的范圍。1．(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯的制備將50.0g(0.147mol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯置于氮氣凈化的1000ml玻璃反應器中，所述反應器上裝有機械攪拌器、冷凝器和250ml滴液漏斗。加入300ml乙醇、50ml水和0.09g乙酸。在30-90分鐘時間內向形成的透明溶液中于5℃(+/-5℃)的溫度下連續加入31.4g(0.155mol)三丁基膦于150ml乙醇中的溶液。在夾套(～3℃)的輕微冷卻下，使反應混合物保持在該溫度。將加料器用20ml乙醇沖洗。將透明的反應混合物在夾套的輕微冷卻下于5℃(+/-5℃)繼續攪拌90分鐘。隨后將溫度在30-60分鐘內升溫至20-25℃，然后將溶液繼續攪拌3小時(有氮氣溢出)。
反應結束后(HLPC監測)，向透明的溶液中加入0.18g乙酸。然后將混合物在最高溫度為60℃(夾套的最高溫度為75℃)下減壓(300至50毫巴)濃縮至干。將油狀殘余物(80-100ml)用160ml乙醇稀釋，然后將形成的溶液按照上述方法再次濃縮。將油狀殘余物溶于乙醇至體積為250ml。通過KF(Karl Fischer)滴定測得該溶液的水分含量為小于1.0％(重量)。產量44.4g(HPLC面積的97％)標題產物的乙醇溶液。2．(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)的制備在裝有機械攪拌器、冷凝器和500ml滴液漏斗的干燥并且用氮氣凈化的1000ml玻璃反應器中，將17.0g磷酸(85％水溶液)溶于400ml乙醇并將形成的溶液升溫至50-55℃。然后在攪拌下加入250ml實施例1制得的含有0.147mol(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯的乙醇溶液。在快速加入(10-15分鐘)該溶液總體積的約2/3(約160ml)后，停止加料并將過飽和的透明溶液用0.2g以前制得的(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)引入晶種。立即出現結晶。將形成的粘稠懸浮液于50-55℃攪拌45-60分鐘。然后于50-55℃下向懸浮液中緩慢加入(45-60分鐘)剩余的胺溶液。將加料器用20ml乙醇沖洗。隨后將粘稠的懸浮液在約4小時內連續地冷卻到12-20℃(冷卻速度=10℃/小時)。為了使結晶完全，于12-20℃繼續攪拌2±1小時。通過壓力過濾(0.3巴氮氣超壓，Dacron濾布)分離(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)。將結晶產物在室溫下用240ml丙酮洗滌兩次，然后用300ml正庚烷洗滌兩次。將(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)在最高溫度50℃下真空干燥(≈20毫巴)至恒重。
產量54-55g(88-91％)無色針狀的標題產物，分析結果=99重量％(雜質總量＜0.5重量％，單一雜質≤0.1重量％)。比較實施例1(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯的制備(用Ra-Ni氫化)將100g(0.295mol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯溶于800ml乙醇，然后和200ml乙醇中的34g阮內鎳(Degussa)一起加入到2升的不銹鋼高壓釜內。將高壓釜關閉，用氮氣沖洗兩次，然后置于2巴的氫氣壓力下。在1000rpm的機械攪拌下于20-25℃進行氫化，直至所有原料發生反應并且“2-疊氮基-5-氨基中間體”的含量≤0.01％面積(GC測量)，時間約為5-8小時。但是發現，由于該“過度氫化”，導致“環己烯”雙鍵也被氫化。
相應的環己烷衍生物的含量為3-6％面積(GC測量)。
通過加入52ml環戊烯然后在氮氣氛下攪拌1小時進行處理。然后將反應混合物壓過壓力濾紙(2巴氮氣超壓)。將反應器內的殘余物用400ml乙醇稀釋，然后進行壓力過濾。將合并的濾液(約1250ml)濃縮，得到500ml溶液，其中含有約70-80g標題產物。比較實施例2(3R,4R,SS)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)的制備在裝有機械攪拌器、冷凝器和500ml滴液漏斗的干燥并且用氮氣凈化的2000ml玻璃反應器中，將33.0g磷酸(85％水溶液)溶于1400ml乙醇并將形成的透明溶液升溫至50-55℃。然后在攪拌下加入500ml比較實施例1制得的、含有224mol(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯的乙醇溶液。在快速加入(10-15分鐘)該溶液總體積的約2/3(約330ml)后，停止加料并將過飽和的透明溶液用0.4g以前制得的(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)引入晶種。立即出現結晶。將形成的粘稠懸浮液于50-55℃攪拌45-60分鐘。然后于50-55℃下向懸浮液中緩慢加入(45-60分鐘)剩余的胺溶液。將加料器用20ml乙醇沖洗。隨后將粘稠的懸浮液在約6-7小時內連續地冷卻到-20℃。為了使結晶完全，于-20℃繼續攪拌。過濾分離(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)，并用480ml丙酮洗滌兩次(室溫)。將結晶產物于24℃至28℃重新懸浮在2600ml丙酮中3小時，過濾，用400ml丙酮洗滌兩次(室溫)，然后用600ml正庚烷洗滌兩次(室溫)。將(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)在25-28℃的溫度下真空干燥(≈20毫巴)至恒重。
產量73-90g(80-85％)無色針狀的標題產物，分析結果為99重量％。“過度氫化的”環己烷衍生物的含量仍在0.5-2.0面積％(GC測量)之間。
權利要求
1．制備式Ⅰ的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可藥用加成鹽的方法 其中R1是任選取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此獨立地是H或氨基保護基，其條件是R3和R4不同時為H，其特征在于，將式Ⅱ的4-氨基-5-疊氮基-莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦還原， 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義，且如需要，進一步轉變成可藥用加成鹽。
2．權利要求1的方法，其特征在于，所用的膦具有如下結構式P(R5)3Ⅲ其中R5是烷基。
3．權利要求2的方法，其特征在于，使用三正丁基膦。
4．權利要求1-3中任意一項所述的方法，其特征在于，轉化在極性質子溶劑中、于-20℃至30℃的溫度下進行。
5．權利要求4的方法，其特征在于，極性質子溶劑是含水乙醇。
6．權利要求1-5中任意一項所述的方法，其特征在于，該方法在催化量的羧酸存在下進行。
7．權利要求1-6中任意一項所述的方法，其特征在于，該方法在0.5 mol％至3.0 mol％的催化量乙酸的存在下進行。
8．權利要求1-7中任意一項所述的方法，其特征在于，式(Ⅱ)的4-氨基-5-疊氮基莽草酸衍生物是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯。
9．權利要求1-7中任意一項所述的方法，其特征在于，式(Ⅰ)的4,5-二氨基莽草酸衍生物是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯磷酸鹽(1∶1)。
全文摘要
本發明提供了從4－氨基－5－疊氮基莽草酸衍生物制備4,5－二氨基莽草酸衍生物的新方法。4,5－二氨基莽草酸衍生物及其可藥用加成鹽是病毒神經氨酸酶的強效抑制劑。
文檔編號C07C231/12GK1298868SQ00134449
公開日2001年6月13日 申請日期2000年12月1日 優先權日1999年12月3日
發明者H-J·梅爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司