專利名稱：克林霉素－2－磷酸芐酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及克林霉素-2-磷酸芐酯的新制備方法。克林霉素-2-磷酸芐酯是制備抗菌素克林霉素磷酸酯的有用的中間體。
美國專利4,849,515(1989年)披露了一種制備克林霉素-2-磷酸芐酯的方法，其包括用式I縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽 其中R＝ 與鹽酸水溶液在甲醇中加熱，然后加水稀釋到產生沉淀，濃縮部分溶劑，冷卻后濾集式II脫保護基的克林霉素磷酸芐酯鹽酸鹽，其中R如上定義。 再用堿中和式II鹽酸鹽，最后用稀鹽酸沉淀出式III克林霉素-2-磷酸芐酯，其中R如上定義。 該方法雖能制備得到克林霉素-2-磷酸芐酯，但反應步驟較多，后處理繁鎖，易造成產率和純度的降低。因此尋找克林霉素-2-磷酸芐酯的新制備方法是必要的。
本發明人經研究，現已出人意料地發現可一步制備高純度和高產率的克林霉素-2-磷酸芐酯的方法，該方法包括將式I縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽先溶于堿中，然后往同一反應容器中加入過量酸，反應液于加溫下反應一段時間后，加水沉淀出固體即為克林霉素-2-磷酸芐酯，本發明基于上述發現得以完成。
根據本發明，本發明中所用的堿包括無機堿或有機堿，如氨水，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，C1-6烷基伯胺，仲胺或叔胺，堿金屬醇化物或吡啶等。優選氨水。
根據本發明，本發明中所用的酸包括無機酸或有機酸，如稀磷酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸等，優選乙酸。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明克林霉素-2-磷酸芐酯的制備方法包括將縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽溶解在適量氨水中，往其中加過量乙酸，反應液溫熱一段時間后，加水沉出固體即為克林霉素-2-磷酸芐酯。
下面的實施例用來進一步說明本發明，但不意味著對本發明任何限制。
實施例1克林霉素-2-磷酸芐酯的制備取縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽3g溶于氨水(濃NH4OH4ml和水10ml)。加無水乙酸13ml。攪勻于浴溫80～90℃加熱1小時。冷卻后加水稀釋，稍放。濾集，水洗干燥。得2.5g(產率94％)m.p 218℃。
元素分析C25H41ClN2O8SP·3H2O(645.6)。
計算值％C46.47；H7.28；N4.34實測值％C46.32；H6.45；N4.721HNMR(CD3OD)δ 7.2-7.42(5H，m，Ph-H)，5.42(1H，d，CONH)，5.10(2H，m，ArCH2O)，4.1-4.8(5H，m，5OCH-)，3.88(1H，m，R-CHCl)，3.75(2H，m，2NCH-)，2.2-2.4(3H，m，N-CH3)，2.08(3H，S，S-CH3)，0.9(3H，t，CH2CH3)，1.25(3H，m，CH3CHCl)，1.43(6H，m，3HCH2)。
權利要求
1.克林霉素-2-磷酸芐酯的制備方法，其包括將縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯溶解在選自氨水，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，C1-6烷基伯、仲或酸胺，堿金屬C1-6烷基醇化物或吡啶的堿中，往其中加入選自稀磷酸，甲酸，乙酸，丙酸或苯甲酸的酸。
2.權利要求1的方法，其中所用的堿為氨水。
3.權利要求1的方法，其中所用的酸為乙酸。
4.權利要求1的方法，其中所用的堿為氨水，所用的酸為乙酸。
全文摘要
本發明涉及克林霉素－2－磷酸芐酯的新制備方法。克林霉素－2－磷酸芐酯是制備抗菌素克林霉素磷酸酯的有用的中間體。
文檔編號C07H11/04GK1355170SQ00134259
公開日2002年6月26日 申請日期2000年11月29日 優先權日2000年11月29日
發明者李魯, 童曾壽, 王林 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所