專利名稱：一種合成吲哚基－3－乙酰胺類的新方法
技術領域：
本發明涉及一種合成吲哚基-3-乙酰胺類的新方法。
在對磷脂酶A2的抑制劑進行研究中發現，由于分子中疏水性和親水性基團的共存影響藥物代謝，使得底物類似物在臨床上作為磷脂酶A2的抑制劑藥物有一定困難，研究開發非底物類似物的磷脂酶A2抑制劑，對治療風濕關節炎將有深遠意義。
美國Eli Lilly公司選擇吲哚類衍生物研究開發非底物類似物磷脂酶A2抑制劑，做了較細致的工作，并在中國申請了專利，其中有CN 1098715A，CN1098714A，CN 1158121A和CN 1114310A。
我們在研究小分子非底物類似物抑制劑時，選用了Eli Lilly公司公開的吲哚基-3-乙酰胺作為活性評價陽性參照物，并仔細研究了Eli Lilly公司所公開的吲哚基-3-乙酰胺的合成方案，發現其合成方案有些缺陷。
本發明的目的是設計出更簡便的吲哚基-3-乙酰胺的合成路線，并期望得到高產率的目標化合物。
Eli Lilly公司公開的吲哚基-3-乙酰胺的合成路線[J.Med.Chem.39，5119-5136(1996)]如下 aHO2CCH2CH2COCH3，HCl，EtOH，heat；bNaH，arylmethyl halide，DMF；chydrazine，EtOH，heat；dRaney Ni，EtOH，heat.
產率a36％ b68％ c96％ d25％ 總產率5.88％在該合成路線中，a，d兩步產率較低，且a，b，d三步反應不專一，得到多種物質，需柱層析提純，操作復雜，不宜大量生產。
本發明的合成方法包括下列合成路線 產率A95.6％ B65.4％ 總產率62.5％以吲哚美辛(Indometacin)為起始原料，采用多肽合成中常用的混合酸酐法，合成目標化合物(5-甲氧基-2-甲基-1-芐基-)吲哚基-3-乙酰胺。
第一步反應，使原料與氯甲酸乙酯在-10～15℃反應20～40分鐘，于室溫與濃氨水反應2～4小時，再與氫氧化鈉反應1～3小時。第二步反應，使上一步得到的產物在室溫與氫化鈉反應45～90分鐘，然后，加入溴化芐繼續反應8～15小時，具體操作步驟和處理方法皆按常用的有機合成方法進行。
本發明的合成方法的突出特點和效果1 原料易得，價格低廉，流程短，反應速度快，反應條件溫和，后處理簡單。
2 在形成酰胺的反應中，采用了多肽合成中所用的混合酸酐法。
3 總產率是Eli Lilly公司公開的方法的10.6倍。
為了更清楚地說明本發明，列舉以下實施例，但其對本發明的范圍無任何限制。
實例1(5-甲氧基-2-甲基-1H-)吲哚基-3-乙酰胺的合成將14.3克(40mmol)吲哚美辛溶于200ml四氫呋喃中，在-10～12℃攪拌下加入4.4ml(40mmol)N-甲基嗎啡啉，5分鐘后，緩慢滴加4.2ml(40mmol)氯甲酸乙酯，在-10℃繼續攪拌20分鐘，加入100ml濃氨水，室溫反應3小時后，加入300ml 4mol/L NaOH，繼續室溫攪拌2小時，調節pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得微黃色固體，用乙醚洗固體數次，抽濾，得粗品8.336克。
產率95.6％。熔點151-152℃ MS219(MH+)實例2(5-甲氧基-2-甲基-1-芐基-)吲哚基-3-乙酰胺的合成將6.54克(30mmol)(5-甲氧基-2-甲基-1H-)吲哚基-3-乙酰胺，100mlDMF加入圓底燒瓶中，室溫攪拌下，加入1.73克(36mmol)NaH(50％含量)，1小時后，加入4.5ml(30mmol)溴芐，TLC跟蹤至反應完成(約10h)，倒入800ml水中，攪拌10分鐘，析出白色固體，抽濾，用水洗滌固體三次，固體在紅外燈下烤干，重6.043克。產率65.4％，產品用乙酸乙酯重結晶。熔點127～130℃MS309(MH+)
權利要求
1.一種合成(5-甲氧基-2-甲基-1-芐基-)吲哚基-3-乙酰胺的方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下合成路線 第一步反應，使原料與氯甲酸乙酯在-10～-15℃反應20～40分鐘，在室溫與濃氨水反應2～4小時，再與氫氧化鈉反應1～3小時。第二步反應，使上一步得到的產物在室溫與氫化鈉反應45～90分鐘，然后，加入溴化芐繼續反應8～15小時。
2.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的方法中，是使乙酸基先與氯甲酸乙酯作用生成混合酸酐，而后氨解，生成乙酰胺。
全文摘要
本發明涉及一種合成吲哚基－3－乙酰胺類的新方法。該方法以吲哚美辛(消炎痛)為起始原料,經過兩步反應即可得到目標化合物,原料易得,價格便宜,流程短,反應速度快,反應條件溫和,后處理簡單,產率高。
文檔編號C07D209/18GK1357539SQ00134178
公開日2002年7月10日 申請日期2000年12月8日 優先權日2000年12月8日
發明者來魯華, 劉亮, 劉瑩, 韋林毅, 黃常康, 周廣彥 申請人:北京大學