專利名稱：旋光的3－羥基－γ－丁內酯的生產方法
技術領域：
本發明是關于(±)-3,4-二羥基丁酸的旋光拆分方法。而且，本發明是關于用按照上述旋光拆分方法生產的旋光的3,4-二羥基丁酸來生產旋光的3-羥基-γ-丁內酯的方法。按照本發明生產的旋光的3-羥基-γ-丁內酯能被容易地引入許多用作醫藥試劑合成原料的各種旋光物質，例如旋光的3-羥基四氫呋喃、旋光的4-羥基吡咯烷酮、旋光的3-羥基吡咯烷和旋光的1-氨基-2,3-二羥基丙烷中，并是手性合成的重要化合物。例如，通過還原旋光的3-羥基-γ-丁內酯得到的旋光的3-羥基四氫呋喃可用作合成HIV蛋白酶抑制劑，VX-478的原料(參見J.Am.Chem.Soc.,Vol.117,page 1181(1995)和WO94/05639)。
下面用于生產旋光的3,4-二羥基丁酸的方法是已知的傳統方法(1)包括氧化旋光的葡萄糖源的方法(日本公開號平4-338359)；(2)包括還原旋光的蘋果酸衍生物的方法(日本專利公開號平4-149152和平6-172256)；和(3)包括用二甲氧基馬錢子堿旋光拆分(±)-3,4-二羥基丁酸的方法[參見J.Am.Chem.Soc.,Vol.42,page 2314(1920)和Optical Resolution Proceduresfor Chemical Compounds,vol.2,Acids Part I,page 83(Optical ResolutionInformation Center)]。
然而，方法(1)需要用硅膠色譜法除去與旋光的3,4-二羥基丁酸一起產生的副產物乙醇酸。根據方法(2)，用作原料的旋光的蘋果酸和用作還原劑的硼氫化鈉價格昂貴。此外，方法(3)使用低價格很難買到的二甲氧基馬錢子堿(一種生物堿)作為拆分試劑，因此該方法不適用于工業方法。
所以，需要一種用以低價格容易買到的拆分試劑來旋光拆分原料(±)-3,4-二羥基丁酸的方法。
本發明的目的是提供一種用以低價格容易買到的拆分試劑來旋光拆分原料(±)-3,4-二羥基丁酸的方法。
本發明的另一個目的是提供一種生產旋光的3-羥基-r-丁內酯的方法，包括用以低價格容易買到的拆分試劑來旋光拆分原料(±)-3,4-二羥基丁酸并閉環所得到的旋光的3,4-二羥基丁酸。
更準確地說，本發明的第一個方面是提供一種光學拆分(±)-3,4-二羥基丁酸的方法，包括將(±)-3,4-二羥基丁酸與旋光的伯胺或仲胺反應。
另外，本發明的第二個方面是提供一種生產旋光的3-羥基-γ-丁內酯的方法，包括通過(±)-3,4-二羥基丁酸與旋光的伯胺或仲胺反應來光學拆分(±)-3,4-二羥基丁酸并且閉環所得到的旋光的3,4-二羥基丁酸。
本發明的旋光拆分方法需要用旋光的的伯胺或仲胺作為拆分試劑。更準確地說，采用旋光的1-(對甲苯基)乙胺、旋光的赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、旋光的1-(對異丙苯基)乙胺、旋光的1-乙基芐胺、旋光的N-(2-羥基)乙基-α-甲基芐胺、旋光的1-(1-萘基)乙胺、旋光的1-苯基-2-(對-甲苯基)乙胺和旋光的2-苯基-3-甲基丁胺作拆分試劑。其中，優選旋光的1-(對-甲苯基)乙胺和旋光的赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇。旋光的伯胺或仲胺的用量隨意，沒有明確的限制，但是，考慮到拆分的高效率和高純度，胺的優選用量在(±)-3,4-二羥基丁酸的0.4～1當量之間。
通過這樣的拆分試劑的作用，形成了對應于(+)-3,4-二羥基丁酸和(-)-3,4-二羥基丁酸的非對映異構體鹽。例如，當使用(+)-1-(對甲苯基)乙胺為拆分試劑時，形成了(+)-3,4-二羥基丁酸·(+)-1-(對甲苯基)乙胺鹽和(-)-3,4-二羥基丁酸·(+)-1-(對甲苯基)乙胺鹽。例如，當使用(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇為拆分試劑時，形成了(+)-3,4-二羥基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇鹽和(-)-3,4-二羥基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇鹽。這些非對映異構體鹽可通過旋光的胺鹽和例如通過用堿水解(±)-3-羥基-r-丁內酯生產的(±)-3,4-二羥基丁酸的鹽反應形成。通過利用在溶劑中溶解度的不同來分離這些非對映異構體鹽，將外消旋的(±)-3,4-二羥基丁酸旋光拆分成(+)-3,4-二羥基丁酸和(-)-3,4-二羥基丁酸。
這里所用的試劑包括醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇；酮，如丙酮、甲基異丁基酮；酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；脂族烴，如正己烷、正庚烷和環己烷；醚，如乙醚、二異丙基醚、二烷、四氫呋喃、四氫吡喃和叔丁基甲基醚；水；或上述溶劑混合物。考慮到高純度的旋光的3,4-二羥基丁酸的回收，其中，優選溶劑是水、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚或其混合物。
溶劑用量的變化取決于溶劑類型、溶解度和結晶溫度，因此，溶劑用量不能明確限定。然而，溶劑的一般用量為每摩爾旋光的伯胺或仲胺150-1500ml。根據所用溶劑的用量和類型及其溶解溫度，可適當選擇結晶溫度。但從經濟的角度，優選結晶溫度在-10～50℃之間。
本發明的旋光拆分方法實施如下。將(±)-3,4-二羥基丁酸溶解或懸浮在適當的溶劑中，加入溶解在適當溶劑中的旋光的伯胺或仲胺，然后加熱溶解，并將所得溶液冷卻至超飽和狀態。向所得溶液中加入少量晶種，與用作原料的相同的旋光的伯胺或仲胺的非對映異構體鹽[(+)-3,4-二基丁酸·(-)-1-(對-甲苯基)乙胺鹽、(-)-3,4-二羥基丁酸·(+)-1-(對-甲苯基)乙胺鹽、(+)-3,4-二羥基丁酸·(+)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇鹽、(-)-3,4-二羥基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇鹽等]，以沉積出微溶的相同的非對映異構體鹽，然后將其分離出來。
關于分離上述回收的非對映構體鹽的方法，可以使用如過濾和離心方法。用適當的溶劑純化所得非對映異構體鹽，然后用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀和甲醇鈉處理來回收用作拆分試劑的旋光的伯胺或仲胺。然后，通過酸如鹽酸、硫酸、磷酸和對甲苯磺酸的作用回收(+)-3,4-二羥基丁酸或(-)-3,4-二羥基丁酸。而且，通過酸處理和隨后任選的堿處理的順序操作，上述過程也能滿意地進行。
按照已知方法，通過閉環反應將上述回收的旋光的3,4-二羥基丁酸轉變成3-羥基-γ-丁內酯。
通過3-氯-1,2-丙二醇與氰化鈉和氰化鉀反應生產3,4-二羥基丁腈并將其水解可生產用作本發明生產方法的原料的(±)-3,4-二羥基丁酸。這樣，得到的(±)-3,4-二羥基丁酸進一步進行環化作用產生(±)-3-羥基-γ-丁內酯，然后，通過堿如氫氧化鈉水溶液作用打開內酯環得到(±)-3,4-二羥基丁酸的鹽。
結合下述實施例描述本發明，但是本發明不受這些實施例的限制。
另外，在下述實施例中，3,4-二羥基丁酸縮寫為DHB；1-(對-甲苯基)乙胺縮寫為TEA；赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇縮寫為ADPE。
將由(±)-3-二羥基-γ-丁內酯和氫氧化鈉水溶液反應回收的(±)-DHB(615毫克；5.12毫摩爾)溶解到丙酮(7毫升)中，然后在攪拌下，向其中滴加溶解在丙酮(3毫升)中的(+)-TEA(659毫克；4.87毫摩爾)。滴加后，將所得混合物在室溫下靜置3小時，然后，過濾沉積的白色結晶，回收(-)-DHB·(+)-TEA鹽(286毫克；1.12毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準的(-)-DHB的產率是43.8％6；鹽熔點是128-130.5℃。
將2-丙醇(0.7毫升)加入到所得到的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(282毫克；1.11毫摩爾)中，加熱使鹽溶解，然后加入丙酮(1毫升)，將所得混合物在室溫下靜置過夜。過濾沉積的結晶，回收白色結晶的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(187毫克，0.733毫摩爾)。其熔點是138.5～141.5℃。用氫氧化鈉溶液處理該產物回收(+)-TEA，然后用鹽酸將所得的(-)-DHB內酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內酯。它的比旋光為[α]D31=-54.0°(C0.5，乙醇)。此外，用苯甲酰氯使(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內酯苯甲酰化，然后，用硅膠色譜提純并用高效液相色譜分析光學純度。旋光純度為71.4％ee。高效液相色譜檢測條件；柱CHIRALPAK AD(Daicel Chemical Industry制造)流動相2-丙醇/正己烷(1∶9)流動速率0.5毫升/分鐘檢測波長254nm。
向所得的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(377毫克；1.48毫摩爾)中加入乙醇(1.6毫升)，加熱溶解，向所得混合物中加入乙酸乙酯(1.6毫升)，將溶液靜置過夜。過濾所得結晶，回收白色結晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(274毫克；1.07毫摩爾)。以(±)-DHB為基準的得到的(-)-DHB的收率為59.6％；鹽的比旋光是[α]D31=-2.1°(C1.0，乙醇)；鹽的熔點為142-147℃。分解部分鹽，然后用鹽酸使其內酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內酯。比旋光是[α]D31=-67.7°(C0.3，乙醇)。此外，用高效液相色譜分析純度。旋光純度為87.2％ee。
另外，將乙醇(1.5毫升)加入(-)-DHB·(+)-TEA鹽(157毫克；0.615毫摩爾)中，加熱所得混合物至70℃使鹽完全溶解，然后加入乙酸乙酯(1.5毫升)，將所得溶液置靜過夜。過濾所得白色結晶，回收純化的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(114毫克；0.446毫摩爾)。鹽的比旋光是[α]D31=-3.2°(C0.9，乙醇)。熔點是147-148℃。分解產物后，用鹽酸進行內酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內酯。比旋光為[α]D31=-67.9°(C0.3，乙醇)。用高效液相色譜分析純度，旋光純度為96.7％ee。拆分效率是41.7％。
向所得(-)-DHB·(+)-TEA鹽(333毫克；1.31毫摩爾)中加入乙醇(1.7毫升)，加熱溶解，向所得混合物中加入叔丁基甲基醚(1.7毫升)，將溶液在室溫下靜置過夜。過濾所得的結晶，回收白色結晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(256毫克；1.01毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，所得(-)-DHB的產率是54.2％；鹽的熔點是145-146℃。
另外，將乙醇(2.5毫升)加入到(-)-DHB·(+)-TEA鹽(256毫克；1.01毫摩爾)中，加熱溶解所得混合物，向所得溶液中加入叔丁基甲基醚(2.5毫升)，將溶液在室溫下靜置4小時。過濾所得結晶，回收白色結晶狀的純化的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(184毫克；0.72毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，所得(-)-DHB的產率是39.0％；鹽的比旋光是[α]D27=-3.2°(C1.0，乙醇)。鹽熔點是147-150℃。分解部分鹽，然后用鹽酸將其內酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-r-丁內酯。比旋光測定為[α]D26=-50.6°(C0.4，乙醇)。用高效液相色譜分析純度，旋光純度是99.1％ee。拆分效率是38.6％。
另外，在加熱條件下，將回收的(±)-DHB·(+)-TEA鹽(26.79克)溶解在乙醇(54毫升)中，然后滴加二異丙基醚(107毫升)，將所得混合物逐漸冷卻過夜。然后，在冰中冷卻混合物(3℃,2小時)，過濾沉淀的結晶并用乙醇-二異丙醚(1∶3)(30毫升×3)漂洗結晶，回收白色結晶狀的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(10.68克；41.8毫摩爾)(產率為79.7％)。在氫氧化鈉溶液中分解一部分鹽，然后用鹽酸將其內酯化，回收(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內酯。此外，將內酯苯甲酰化，通過高效液相色譜分析其旋光純度。旋光純度為80.6％ee；拆分效率是67.4％。
按照與上述相同的方法，用乙醇(25毫升)和二異丙醚(2毫升)將回收的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(10.46克)重結晶，回收純化的(-)-DHB·(+)-TEA鹽(8.41克；32.9毫摩爾)，產率是62.8％。該產物是(S)-(-)-3-羥基-γ-丁內酯，用高效液相色譜分析其旋光純度為96.6％ee。另外，拆分效率是60.6％。
在加熱條件下將所得(±)-DHB·(-)-ADPE鹽溶解在乙醇(7毫升)中，靜置，隨后將沉淀的白色結晶抽濾，回收(-)-DHB·(-)-ADPE鹽(4695毫克；1.40毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，(-)-DHB的產率是92％；鹽熔點為125-131℃。
通過蒸發母液的溶劑，回收(+)-DHB·(-)-ADPE鹽(4614毫克；1.38毫摩爾)。以所用的(±)-DHB為基準，(+)-DHB的產率為91％。在氫氧化鈉溶液中分解產物，然后用對-甲苯磺酸使其內酯化，回收(R)-(+)-3-羥基-γ-丁內酯。比旋光如下[α]D26=+19.1°(C0.68，乙醇)；旋光純度為22％ee。
權利要求
1．一種旋光的3-羥基-γ-丁內酯的生產方法，包括將(±)-3,4-二羥基丁酸和旋光的1-(對-甲苯基)乙胺或旋光的赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇反應進行旋光拆分并將所得到的旋光的3,4-二羥基丁酸進行閉環反應。
全文摘要
本發明提供了一種(±)－3,4－二羥基丁酸的旋光拆分方法,包括將(±)－3,4－二羥基丁酸和旋光的伯胺或仲胺反應,并提供了一種旋光的3－羥基－γ－丁內酯的生產方法,包括將(±)－3,4－二羥基丁酸與旋光的伯胺或仲胺反應進行旋光拆分,并閉環得到的旋光的3,4－二羥基丁酸。
文檔編號C07C51/42GK1319595SQ00133928
公開日2001年10月31日 申請日期2000年11月8日 優先權日1996年11月20日
發明者野平博之, 設樂浩明, 稻垣五月 申請人:可樂麗股份有限公司