專利名稱：N－酰基氨基酸酰胺的生產方法
技術領域：
本發明涉及生產N-酰基氨基酸酰胺的改進方法。
N-酰基氨基酸酰胺具有許多應用，如用作抗氧化劑、化妝品添加劑、抗靜電劑及用作油溶非離子表面活性劑的抗菌劑，所述N-氨基酸酰胺毒性低、對皮膚刺激小且生物降解性能優良。另外，N-氨基酸酰胺能夠在室溫下固化有機介質液體，特別是易燃有機介質，如天然或合成礦物油和動植物油，以及不燃有機磷化合物有機氯化合物，這類化合物為凝膠狀、瓊脂凝膠狀或塊狀(參見日本專利特許公開JP-B-51-42079、JP-B-53-13434和JP-B-53-27776)，由此可見，其在成膠劑中的工業應用價值是非常顯著和可觀的。
對于生產N-氨基酸酰胺的方法，下述方法是已知的將N-酰基氨基酸中的羧基轉變成高反應性的活性基團，如在酯中，轉變成酰鹵和酸酐，然后將所得的其衍生物與胺反應；在脫水條件下，將N-酰基氨基酸與胺一起加熱，直接形成酰胺；等等。
對于將N-酰基氨基酸轉變成其中羧基已經轉變成高反應性的活性基團的活性羧酸衍生物，文獻中已有許多描述，因此，通過考慮用作起始原料的N-酰基氨基酸的活性以及所得衍生物的穩定性，可選擇適當的衍生物，進一步地，為了生產出目標N-酰基氨基酸酰胺，應當在高收率條件下獲得反應中間體的活性羧酸衍生物。例如，通過在N-酰基氨基酸與醇之間進行脫水縮合反應，可生產N-酰基氨基酸酯，但為了得到高收率N-酰基氨基酸酯，由于反應是典型的平衡反應，因此必須通過隨即使用過量得多的醇以及除去反應中生成的水等方式，轉移反應的平衡。對于其中的一個實施例，在N-月桂酰基-L-谷氨酸與甲醇的反應中定量獲得N-月桂酰基-L-谷氨酸二甲酯的方法是已知的(參見日本專利公報JP-A-9-221461)，其中所述反應在存在酸催化劑且使用原甲酸三甲酯作為脫水劑的條件下進行；另外，在N-月桂酰基-L-谷氨酸二甲酯與正丁胺的反應中通過酯-酰胺交換反應生產N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的方法也是已知的(參見日本專利公報JP-A-10-001463)。在其中活性N-酰基氨基酸衍生物作為反應路線中的反應中間體生成的所述方法中，反應在一般條件下進行，得到了良好的收率。但是，這種反應的反應步驟很多，操作繁瑣，所以與直接生成酰胺的方法(直接酰胺化方法)相比，在產率上具有不足，其原因在于必須在進行酰胺化方法之前除去用于生產反應中間體的多余的反應溶劑和脫水劑。另外，為了順利地進行酰胺化反應，每1mol酯必須使用3至6mol過量胺。
作為通過加熱N-酰基氨基酸與胺除去水的直接酰胺化方法的實施例，通過直接加熱具有含1至22個碳原子的酰基基團的N-酰基氨基酸與含8個或更多個碳原子的烷基胺并使其反應而獲得N-酰基氨基酸酰胺的方法是已知的(日本專利特許公開JP-B-52-18691)，但是該方法難以應用于烷基胺為含7個或小于7個碳原子的烷基胺或氨的情形。也就是說，這類已知的方法對應于獲得目標N-酰基氨基酸酰胺的方法，該方法包括將N-酰基氨基酸與含8個或8個以上碳原子的胺混合，在160至200℃溫度下直接將其加熱，或在存在惰性溶劑(如二甲苯)條件下將其回流加熱除去水(脫水)，但是這種方法具有下述一些弱點(缺點)。當將這種方法應用于含7個或小于7個碳原子的烷基胺時，由于胺的沸點低，所以在160至200℃的直接加熱條件下或在存在二甲苯等的加熱條件下，胺會揮發掉，反應的收率低。而且，在其中N-酰基氨基酸中的氨基酸殘留物處于酸性氨基酸狀態且具有多個(兩個或更多)羧基的情況下，其中一個羧基易于反應而另一個羧基反應性較低的趨勢是明顯的。由此，為了得到二-或三-酰胺取代衍生物，它們必須在苛刻(嚴格)的條件下反應，反應溫度高，反應時間長。在這種反應條件下，除了目標羧基與胺之間的縮合反應之外，還可生成副反應，如胺的氧化反應、在N-酰基與胺之間縮合下的交換反應以及生成腈，導致副產物的生成。再者，在將旋光活性N-酰基氨基酸用作起始原料的情況下，由于同時產生外消旋作用，因此可能會導致得不到目標旋光活性N-酰基氨基酸酰胺等問題。
為了克服上述缺點(弱點)，在利用仲胺或氨直接酰胺化N-酰基氨基酸的方法中，公開了其中在反應中共同存在作為催化劑的硼化合物的方法(參見日本專利公報JP-A-61-00050)。與沒有催化劑的反應相比，通過使用共存的催化劑，反應可在低溫下進行且可以高收率得到所需(目標)產物。另外，由于反應在低溫下進行，即使是使用旋光活性N-酰基氨基酸作為起始原料，也能獲得將外消旋作用控制在很低水平上的效果。但是，用于反應的催化劑溶于水，所以當反應在沒有介質或在碳水化合物(所述碳水化合物為恒沸(共沸)脫水介質或其共存混合物)中進行時，催化劑不能完全溶解，不能得到均相反應體系，不溶的催化劑沉積在反應器的內壁上，鱗狀聚集形成崩沸等。另外還存在一個問題，反應不能被加速，因此反應時間就不會縮短，這是因為不溶的催化劑不能參與反應，催化劑效率降低，而且加入到其中的催化劑量是有限的。再者，根據上述方法，在N-酰基氨基酸與仲胺的反應中，仲胺的反應性不能足夠地被加速，因此反應不能順利地進行。由此，獲得N-酰基氨基酸酰胺的收率也不能令人滿意。
1、本發明解決的問題在上述相關技術的背景條件下，本發明所要解決的問題是研制出一種生產N-酰基氨基酸酰胺的方法，該方法包括將N-酰基氨基酸與伯胺、仲胺或氨直接進行反應的步驟。本發明研制出了在生產過程中解決問題的改進方法，所述問題包括如催化劑的沉積(催化劑的鱗狀聚集)等，另外，所述改進方法可提高催化劑的效率，使得反應在短時間內進行且在相同時間內，以良好的收率得到目標產物。
2、解決問題的方式為了解決問題，本發明的發明人進行了潛心研究，結果發現通過在共同存在作為催化劑的硼化合物和作為助溶劑的醇的條件下，將N-酰基氨基酸與伯胺、仲胺或氨反應，即使是在作為恒沸(共沸)脫水的介質的碳水化合物或其混合物存在或不存在恒沸脫水介質(碳水化合物或其混合物)的條件下，可將反應體系制成均相，由此可改進生產方法中的問題，例如，可抑制催化劑在反應器內壁上的鱗狀聚集。另外，他們發現，與單獨使用硼化合物作為催化劑(不使用助溶劑)的體系相比，通過在反應體系中將催化劑制成均相，催化劑的效率可提高，使得反應加速，在短時間內即可以高收率得到N-酰基氨基酸酰胺。
上述發現就導致了本發明的完成。
也就是說，在生產N-酰基氨基酸酰胺的方法中，該方法包括將N-酰基氨基酸與胺和／或氨進行脫水縮合反應，其中胺和／或氨優選伯胺、仲胺或氨，本發明涉及其改進方法，其中所述縮合反應在共同存在作為催化劑的硼化合物和作為助溶劑的醇的條件下進行。N-酰基氨基酸可以是鹽形式。
本發明還涉及生產N-酰基氨基酸酰胺的方法，該方法包括在共同存在作為催化劑的硼化合物和作為助溶劑的至少一種醇的條件下，將N-酰基氨基酸與胺和／或氨進行脫水縮合反應，其中胺和／或氨優選伯胺、仲胺或氨。N-酰基氨基酸可以是鹽形式。
在本發明中，縮合反應優選在酸性條件下進行。在這種情況下，N-酰基氨基酸可以是游離形式。
本發明優選實施方案對于生產N-酰基氨基酸酰胺的方法，該方法包括將N-酰基氨基酸與伯胺、仲胺或氨進行脫水縮合反應，所述方法在不使用作為本發明構成的助溶劑的條件下采用了公知方法、公知手段、公知操作條件以及其它已經研制出的其它條件等。由此，所有涉及涉及將N-酰基氨基酸與伯胺、仲胺或氨進行脫水反應而生產N-酰基氨基酸酰胺的方法的出版物的內容在此引作參考。
對于作為構成用作本發明起始原料的N-酰基氨基酸的成分的氨基酸而言，可使用任何酸性氨基酸、中性氨基酸和堿性氨基酸，也可使用任何α-氨基酸、β-氨基酸和ε-氨基酸，例如氨基乙酸、β-丙氨酸、α-丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、苯基丙氨酸、3，4-二氧基丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸、組氨酸、ε-氨基己酸、谷氨酸、天冬氨酸等。N-酰基氨基酸可以是鹽形式，如可使用N-酰基谷氨酸二鈉鹽、N-酰基谷氨酸一鈉鹽等。在這些鹽中，由于單鹽可容易得到，所以優選單鹽。在本發明中，下文所述N-酰基氨基酸包括其鹽形式。
對于作為構成其酰基基團的成分的酰基而言，可使用由含1至30個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪酸衍生的酰基。例如，可使用由單個脂肪酸衍生的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕櫚酰基、硬脂酰基、山崳炔酰基、油酰基、亞油酰基；以及由天然混合脂肪酸衍生的酰基，如由椰子油脂肪酸衍生的酰基，由硬化牛油脂肪酸衍生的酰基等等；另外還可使用由芳族羧酸衍生的酰基，如由苯甲酸衍生的酰基等。當然，酰基除了可由這類脂肪酸衍生，還可由許多材料衍生。
對于在加熱條件下與N-酰基氨基酸反應的胺，可列舉含1至60個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和伯胺和仲胺，包括一-或二-醇胺、芳族胺、脂族胺等。例如，可使用甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、己胺、辛胺、2-乙基己胺、月桂胺、鯨蠟基胺、硬脂基胺、環戊胺、環己胺、4-異丙基環己胺、苯胺、苯甲胺、萘胺、4-異丙基苯胺、二甲胺、N-甲乙胺、二乙胺、二正丙胺、二正丁胺、N-甲丁胺、哌啶、3，5-二甲基哌啶、N-甲基十二烷基胺、二月桂胺、二硬脂基胺、N-甲基苯甲胺、單乙醇胺、二乙醇胺等。
對于用作催化劑的硼化合物，原硼酸、偏硼酸、焦硼酸和氧化硼等均是適合的，本發明可使用選自上述的任何一種化合物或幾種化合物的組合。另外，本發明不拒絕下列任何情形硼酸鹽可以中和形式與無機酸一起使用，所述硼酸鹽包括硼砂(焦硼酸鹽)、硼酸銨(五硼酸銨)等，所述無機酸包括硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸等。
對于用作反應體系的共存助溶劑的醇而言，含3至8個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂族醇(脂肪醇)、含3至8個碳原子的飽和或不飽和環醇、飽和或不飽和烷基醚醇(包括鏈烯醚醇等)等均是適用的。
對于含3至8個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂族醇，可特別地使用如1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、1-戊醇、2-甲基-1-丁醇、4-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、2-乙基己醇、烯丙基醇、巴豆醇、甲基乙烯基甲醇等。對于含3至8個碳原子的飽和或不飽和環醇可使用環戊醇、環己醇等。對于飽和或不飽和烷基醚醇，可使用如下列通式(1)表示的化合物R1-O-R2-OH(1)其中R1表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或不飽和烴基(包括鏈烯基等)，R2表示含2至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；特別是2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-異丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇、3-乙氧基-1-丙醇、1-丙氧基-2-丙醇、1-叔丁氧基-2-丙醇、1-甲氧基-2-丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、乙二醇乙烯基醚、乙二醇烯丙基醚、丙二醇乙烯基醚、丙二醇烯丙基醚等。本發明可使用選自上述醇的單獨化合物或使用其幾種化合物混合物。
在反應體系中不是共同存在助溶劑的情況下，由于硼化合物催化劑不能完全溶解，因此反應體系為非均相，反應效率低，另外，不溶的催化劑以鱗狀聚集形式沉積在反應器的內壁上。其結果是，特別是在反應的早期階段，縮合反應中生成的脫水量較多，導致崩沸、起泡(發泡)等，這是因為其顯示出粘度增加的趨勢。
另一方面，在助溶劑與作為催化劑的硼化合物共同存在的情況下，反應體系可制成均相，從而提高反應效率。再者，與只使用硼化合物催化劑的情況相比，為了顯著地加速反應、縮短反應時間，可增加加入的催化劑的量另外，N-酰基氨基酸與熱不穩定的胺不會導致副反應(如分解反應)，所需的脫水反應可進行，所以目標N-酰基氨基酸酰胺可以高收率得到。還有，由于在反應器的內壁上不產生催化劑鱗狀聚集，因此在生產過程中不要顧慮崩沸、起泡等。即使是旋光活性N-酰基氨基酸，也可用作起始原料，反應可在溫度大約為110至125℃下短時間內完成，不會發生外消旋反應，由此可得到目標旋光活性N-酰基氨基酸酰胺。
在實施本發明時，N-酰基氨基酸和胺或氨可共同存在，向其中加入少量硼化合物和助溶劑，所得混合物可在恒沸(共沸)脫水介質存在下加熱或在不存在共沸脫水介質下加熱。由此，對反應該操作是容易的。當然，加入助溶劑，其它溶劑，對本發明沒有產生不良效果，對本發明可以使用，也可以不使用共沸脫水介質。
由此，對于用于本發明的介質，助溶劑是實質性的，共沸脫水介質可以使用，也可以不使用，上文所述其它溶劑可以使用，也可以不使用。
至于用作起始原料的N-酰基氨基酸與胺的比例，可在沒有進一步特殊限定的條件下，在每1當量N-酰基氨基酸的羧基基團中使用1．0當量胺或使用更多的胺；當然，每1當量N-酰基氨基酸的羧基基團優選使用1．0至3．0，更優選1．0至1．5當量胺。也就是說，對于反應中消耗的胺，1當量胺相當于1當量羧基，但是，在反應進行過程中，由于游離胺的濃度下降，為了避免反應完成時間長，可在具有經濟優勢的范圍內，優選使用稍微過量的胺。在胺為甲胺、乙胺等中的任何一種且氨能夠參與反應的情況下，由于這些胺或氨中的任何一種均是低沸點物質，該物質在加熱下容易從反應體系中揮發，所以優選增加單位N-酰基氨基酸的羧基中的作為起始原料的胺或氨的當量比例。也就是說，優選在反應進行過程中一點一點地補償氣態胺或氨氣，使得反應體系中單位剩余羧基中的這類低沸點胺或氨的當量比例保持在1．0或以上。
用作催化劑的硼化合物的加入量沒有特別的限制，優選每1當量N-酰基氨基酸的羧基基團中加入0．1至10當量催化劑物質(硼化合物)。也就是說，在向其中加入小于0．1當量催化劑物質的情況下，催化劑加速反應的作用不能得到充分的效果；在向其中加入大于10當量催化劑物質的情況下，也得不到所期望的顯著效果，這是因為催化劑的功能或能力幾乎接近飽和。
用作助溶劑的醇的加入量沒有特別的限制，優選加入所使用的硼催化劑0．1至10倍重量的醇。也就是說，對于在此范圍內使用醇的理由，在向其中加入小于0．1倍重量的醇的情況下，不能充分地使得反應體系為均相；在向其中加入大于10倍重量的醇的情況下，在反應完成后會給分離相同溶劑(醇)的操作容易帶來麻煩。
對于反應的加熱溫度，在不使用共沸脫水介質(溶劑)的情況下，為了除去反應中產生的水，一般優選使用100℃或更高的加熱溫度，當加熱溫度升得更高，反應會被加速，為了抑制副反應，特別優選使用110至150℃的溫度。進一步地，在獲得旋光活性N-酰基氨基酸酰胺的情況下，為了抑制外消旋反應，最優選使用110至125℃的溫度。在使用碳原子數為8或以上的胺的情況下，優選沒有共沸脫水介質的反應；在使用碳原子數小于8的胺或氨的情況下，必須對裝置等采取一些技巧，這是因為攪拌等的可操作性可容易下降。
另一方面，由于反應中產生的水可容易地通過共沸蒸餾從反應體系中除去，所以即使在使用碳原子數小于8的胺作為起始原料的情況下，在共存共沸脫水介質的條件下進行加熱反應的方法也是適用的。對于共沸脫水介質，可在沒有進一步限定的條件下選擇任何不與作為起始原料的N-酰基氨基酸或胺或氨反應的介質。
因為在反應完成后通過利用分離相制劑，容易實現水洗或酸洗或堿性水溶液洗滌，所以最優選碳水化合物。對于用于共沸蒸餾的介質，需要沸點為98至150℃的碳水化合物。也就是說，對于使用此適宜溫度范圍的理由，在碳水化合物沸點低于98℃的情況下，反應體系的溫度太低，不能得到足夠的反應速度；而在碳水化合物沸點高于150℃情況下，反應將在沒有延遲(時間極短)，可發生無需的副反應，如N-酰基氨基酸分解、胺氧化等。用于共沸脫水的介質的實例可包括庚烷、異辛烷、甲基環己烷、環庚烷、甲基環己烯、二異丁烯、甲苯、二甲苯、辛烷、辛烯、二甲基環己烷、三甲基環己烷等。當需要特別抑制外消旋反應時，最需要沸點為98至125℃的碳水化合物作為共沸蒸餾(脫水)介質，其實例包括下述化合物；如庚烷、異辛烷、甲基環己烷、環庚烷、甲基環己烯、二異丁烯、甲苯、辛烷、辛烯和二甲基環己烷及其混合物；通過適當混合一種或多種上述碳水化合物實例性化合物得到的混合物，其中一種或多種碳水化合物具有高沸點(如二甲苯)，則可將所得混合物的沸點調節至125℃或更低。
在反應完成之后，對于分離目標(所需)N-酰基氨基酸酰胺的方法，例如在反應中不使用共沸脫水介質的情況下，可在反應后于加熱條件下，將產物溶解在有機溶劑(如乙酸乙酯)中，利用水或酸或堿性水溶液等萃取分離催化劑、未反應的起始原料和／或副反應產物，然后，在冷卻條件下將所得材料進行重結晶，得到目標N-酰基氨基酸酰胺。根據N-酰基氨基酸酰胺的種類，它在許多情況下不但可使油脂成膠，而且可使有機溶劑(如乙酸乙酯)成膠。在這種情況下，由于在冷卻的時候不能生成結晶且整個物質可成膠狀，所以在漿狀狀態下，通過利用水或酸或堿性水溶液反復洗滌反應混合物，可分離催化劑、未反應的起始原料和／或副反應產物(副產物)，從而得到目標N-酰基氨基酸酰胺。
在使用碳水化合物作為共沸脫水介質的情況下，在反應的最后，通過蒸餾分離共沸脫水介質，然后可使用上文描述的從有機溶劑(如乙酸乙酯)重結晶的方法。另外，通過利用目標N-酰基氨基酸酰胺難以溶于水的性能，正如PCT公報WO98-08806所描述的方法，利用酸萃取和／或堿萃取，提出和分離催化劑、未反應的起始原料和／或副反應產物等。之后，替換溶劑，即利用水替換有機介質，通過共沸蒸餾，沉淀出目標產物，為固體顆粒狀態。根據所描述的方法，可得到目標(所需)N-酰基氨基酸酰胺。
1999年10月20日申請的序號為297792／1999的日本專利申請的全文(本申請所要求的優先權)被引入到本申請說明書中。
實施例本發明將通過下列實施例詳細地說明。但是，本發明并不僅局限于這些實施例。
(實施例1)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入52．2g氧化硼、480g甲苯、111．1g 1-丁醇和137．2g正丁胺，然后在液體溫度為70℃或更低的條件下逐滴加入49．5g 95％硫酸溶液。接著向其中小心地加入267g N-月桂酰基-L-谷氨酸鈉鹽(“AMISOFT LS-11，Ajinomoto Co．，Inc．制造)，共沸(恒沸)脫水反應在氮氣氣氛下進行10小時，通過回流加熱分離所生成的水。在通過HPLC(高性能液相色譜)確認反應完成后，向反應溶液中加入600g水，在向其中加入18．6g 95％硫酸水溶液，所得溶液在80℃下攪拌15分鐘，然后在相同溫度下放置10分鐘。在確認水層pH值為3或更小之后，分離水層。再向剩余的有機層中加入600g 1％硫酸水溶液，以上述相同的方法，進行酸萃取步驟。然后，向其中加入600g熱水、75g 27％氫氧化鈉水溶液和27g氯化鈉，所得溶液在80℃下攪拌15分鐘，然后在相同溫度下放置1小時，分離水層。在重復一次堿萃取步驟。向剩余有機層中加入900g熱水，中和溶液，調節水層pH值至7左右。通過共沸蒸餾分離有機溶劑。通過過濾收集所得顆粒狀固體材料，減壓干燥，得到反應產物(310g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的純度為95％。
(實施例2)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入143g硼砂、480g甲苯和111．1g 1-丁醇，然后逐滴加入38．7g95％硫酸溶液。接著向其中小心地加入137．2g正丁胺和247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFT LS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)，共沸(恒沸)脫水反應在氮氣氣氛下進行10小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。在反應的最后，根據與實施例1相同的方法和操作進行處理，得到反應產物(317g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的純度為96％。
(實施例3)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯、125g 1-乙氧基-2-丙醇和137．2g正丁胺，共沸(恒沸)脫水反應在氮氣氣氛下進行10小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。
在反應的最后，根據與實施例1相同的方法和操作進行處理反應混合物，得到反應產物(320g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的純度為96％。
(實施例4)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入26．1g氧化硼、266g N-棕櫚酰基-L-纈氨酸、480g甲苯、55．6g1-丁醇和121g正辛胺，共沸(恒沸)脫水反應在氮氣氣氛下進行9小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。
在反應的最后，根據與實施例1相同的方法和操作進行處理反應混合物，得到反應產物N-棕櫚酰基-L-纈氨酸-正辛基酰胺(318g)。通過HPLC測定純度，所得N-棕櫚酰基-L-纈氨酸-正辛基酰胺的純度為98％。
(實施例5)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入26．1g氧化硼、260g N-月桂酰基-L-苯基丙氨酸、62．5g 1-乙氧基-2-丙醇和153g正十二烷基胺，反應在125℃下于氮氣氣氛下進行10小時。在反應的最后，向其中加入500g熱水、400g乙酸乙酯和9．3g 95％硫酸水溶液，進行酸萃取。接著向其中加入500g熱水、38g 27％氫氧化鈉水溶液和13g氯化鈉，進行堿萃取。通過減壓蒸餾，從剩余有機層中分離溶劑，減壓干燥所得固體材料，得到反應產物(343g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-苯基丙氨酸正十二烷基酰胺的純度為96％。
(實施例6)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入52．2g氧化硼、235g N-棕櫚酰基甘氨酸、480g甲苯、111．1g 1-丁醇和95g二正丙胺，共沸(恒沸)脫水反應在氮氣氣氛下進行18小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。
在反應的最后，根據與實施例1相同的方法和操作進行處理反應混合物，在攪拌條件下冷卻除去溶劑后得到的液體形式的材料，制得顆粒狀固體材料。通過過濾收集材料，減壓干燥得到反應產物(267g)。通過HPLC測定純度，所得N-棕櫚酰基甘氨酸-N＇，N＇-二正丙基酰胺的純度為98％。
(實施例7)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯、111．1g 1-丁醇和159．7g哌啶，共沸脫水反應在氮氣氣氛下進行20小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。
在反應的最后，向其中加入600g熱水和200g乙醚，然后向其中加入18．6g 95％硫酸水溶液，制得兩相(兩層)溶液，分相，然后分離水相。再向剩余有機層中加入600g 1％硫酸水溶液，然后進行酸萃取步驟。接著向其中加入600g熱水和75g 27％氫氧化鈉水溶液，重復進行堿萃取步驟兩次。利用氯化鈉水溶液洗滌剩余有機層，利用無水硫酸鈉除去有機溶劑中的水，然后通過減壓蒸餾分離有機溶劑。干燥所得材料，得到反應產物(320g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二哌啶基酰胺的純度為95％。
(比較實施例1)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯、137．2g正丁胺，共沸脫水反應在氮氣氣氛下進行10小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。
通過HPLC確認反應進行的狀態，結果發現主產物為一-酰胺衍生物，而只得到很少的作為目標化合物的二-酰胺。根據與實施例1相同的方法進行處理步驟和操作，直至酸萃取步驟。通過共沸蒸餾有機溶劑，減壓干燥所得材料，得到反應混合物(291g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的純度為28％。
(比較實施例2)將安裝有攪拌器、帶有回流裝置的H-形試管、滴液儀器和溫度計的2升燒瓶布置在反應器中，反應器中的空氣由氮氣替代。向燒瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯和159．7g哌啶，共沸脫水反應在氮氣氣氛下進行20小時，通過回流加熱混合物分離所生成的水。
通過HPLC確認反應進行的狀態，結果發現主產物為一-酰胺衍生物，而只得到很少的作為目標化合物的二-酰胺。根據與實施例7相同的方法進行處理步驟和操作，直至酸萃取步驟。利用氯化鈉水溶液洗滌所得有機層，然后利用無水硫酸鈉去除有機溶劑中的水，通過減壓蒸餾去除溶劑。干燥所得材料，得到反應混合物(282g)。通過HPLC測定純度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二哌啶基酰胺的純度為8％。
發明效果本發明涉及生產N-酰基氨基酸酰胺的方法，該方法包括在存在作為催化劑的至少一種硼化合物且共同存在作為助溶劑的至少一種醇的條件下，將N-酰基氨基酸與胺和／或氨進行縮合反應，其中所述N-辛基氨基酸可以以游離形式存在或以鹽形式存在，所述胺和／或氨優選伯胺、仲胺和／或氨。與不共存助溶劑的方法相比，本發明方法可在短時間內以高收率得到目標產物N-辛基氨基酸酰胺。
權利要求
1.一種生產N-酰基氨基酸酰胺的改進方法，該方法包括將N-酰基氨基酸或其鹽與胺和／或氨進行縮合反應，其特征在于所述縮合反應在存在作為催化劑的硼化合物且共同存在作為助溶劑的醇的條件下進行。
2.根據權利要求1的方法，其中所述胺為選自伯胺和仲胺的一種或多種化合物。
3.根據權利要求1的方法，其中所述作為催化劑的硼化合物為選自原硼酸、偏硼酸、焦硼酸和氧化硼的一種或多種化合物。
4.根據權利要求1至3任一的方法，其中所述作為助溶劑的醇為含選自3至8個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪醇、含3至8個碳原子的飽和或不飽和環醇、飽和或不飽和烷基醚醇的一種或多種化合物。
5.根據權利要求4的方法，其中所述飽和或不飽和烷基醚醇為選自下列通式(1)表示的化合物中的至少一種化合物R1-O-R2-OH (1)其中R1表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或不飽和烴基，R2表示含2至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
6.根據權利要求1至3任一的方法，其中所述縮合反應在98至150℃溫度下進行。
7.根據權利要求1至3任一的方法，其中所述縮合反應在包含作為助溶劑的一種或多種醇的介質中進行。
8.根據權利要求7的方法，其中所述介質進一步包含共沸脫水介質。
9.根據權利要求1至3的方法，其中所述縮合反應在酸洗條件下進行。
10.一種生產N-辛基氨基酸酰胺的方法，該方法包括在存在作為催化劑的硼化合物且共同存在作為助溶劑的至少一種醇的條件下，將N-酰基氨基酸或其鹽與一種或多種伯胺、仲胺和氨進行脫水縮合反應。
全文摘要
本發明提供了一種生產N－酰基氨基酸酰胺的方法,該方法包括在存在作為催化劑的硼化合物且共同存在作為助溶劑的醇的條件下,將N－酰基氨基酸與胺和/或氨進行脫水縮合反應,所述胺和/或氨優選伯胺、仲胺和/或氨,該反應收率高、反應時間短。在該反應中可使用用于恒沸脫水的介質,如碳水化合物。
文檔編號C07D211/06GK1294121SQ00131480
公開日2001年5月9日 申請日期2000年10月20日 優先權日1999年10月20日
發明者畑島敏彥, 田保橋建 申請人:味之素株式會社