用作氧化氮合成酶抑制劑的環狀脒基制劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3528261閱讀：586來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用作氧化氮合成酶抑制劑的環狀脒基制劑的制作方法
            
本申請是申請號為961948027的發明專利申請的分案申請， 1995年4月20日申請了US 08/425,831的CIP，其內容均作為本文參考。
            
本發明涉及脒基衍生物化合物，含有這些新的化合物的藥物組合物以及它們在治療方面的應用，特別是它們作為氧化氮合成酶抑制劑的應用。
            
早在二十世紀八十年代初期，人們已發現，乙酰膽堿所引起的血管舒張依賴于內皮的存在并且此活性歸因于一種被稱作內皮衍生的舒張因子(EDRF)的不穩定體液因子。一百多年來，人們早已公知，氧化氮(NO)具有血管舒張藥活性并且NO是亞硝酸異戊酯、三亞硝酸甘油酯和其他血管舒張藥的活性成分。最近對作為NO的EDRF進行的鑒定與一種生物化學途徑的發現相吻合，通過該途徑，NO被稱作NO合成酶的一種酶由氨基酸L-精氨酸合成。
            
NO是可溶性鳥苷酸環化酶的內原性刺激質并且除了內皮依賴性舒張以外，它還與許多生物活性有關，包括吞噬細胞的細胞毒性和中樞神經系統中細胞-細胞間傳送(參見Moncada等人，Biochemical Pharmacology,38,1709～1715(1989)和Moncada等人，Pharmacological Reviews,43,109～142(1991))。現在人們認為，NO產生過量可引起許多疾病，特別是與因例如中毒性休克和用某些細胞因子進行治療所引起的全身性低血壓有關的疾病。
            
現已有報道(WO 91/04024和GB-A-2240041)，由L-精氨酸合成NO的反應可以用L-精氨酸類似物，L-N-單甲基-精氨酸(L-NMMA)抑制，并且治療上可以使用L-NMMA治療中毒性休克和其他類型的全身性低血壓癥。除了L-NMMA以外，WO 91/04024和EP-A-0446699中還公開了可用于同一目的的治療上可以應用的某些其他NO合成酶抑制劑。
            
近來較明顯的是，存在有下列至少三種NO合成酶(ⅰ)位于內皮中，在受體或物理刺激應答中釋放NO的  Ca++/鈣調節蛋白依賴性組成酶。
            
(ⅱ)位于腦中，在受體或物理刺激應答中釋放NO的  Ca++/鈣調節蛋白依賴性組成酶。
            
(ⅲ)血管平滑肌、巨噬細胞、內皮細胞以及許多其他細胞被內毒素和細胞因子激活后誘導的Ca++非依賴性酶。一經表達，這種NO合成誘導酶合成NO將會持續較長一段時間。
            
由組成酶釋放的NO作為一種轉導變異機理起作用，表現為幾種生理應答，誘導酶產生的NO是腫瘤細胞的細胞毒性分子并且會侵襲微生物。而且，很顯然，NO過量產生的副作用，特別是在病理性血管舒張和組織損傷方面，可能主要由于NO合成誘導酶合成NO所造成的。
            
另外，還有證據表明，NO可能與軟骨變性有關，這種變性發生在某些病癥例如關節炎疾病中，而且，人們還知道，當患有類風濕性關節炎時，NO的合成會增加。因此，進而在許多病理條件下，包括自身免疫性疾病和/或影響關節的炎性疾病例如關節炎、腸炎、心血管局部缺血、糖尿病、痛覺過敏(異常性疼痛)、大腦局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成引起的中風和完全性局部缺血、心動停止所引起的并發癥)以及由NO介導的其他CNS疾病中，抑制由L-精氨酸生成NO是有利的。
            
在其他疾病包括由各種不同原因引起的與敗血病和/或中毒性休克有關的、用細胞因子例如TNF、IL-1和IL-2進行治療有關的、以及在移植中為縮短免疫抑制時間而進行的輔助治療有關的全身性低血壓中，抑制由L-精氨酸生成NO是較有利的。而且對于其他疾病，包括自身免疫疾病和/或炎癥疾病例如對關節有影響的疾病，如關節炎或ARDS或腸炎，或者哮喘、心血管局部缺血、充血性心力衰竭、心肌炎、動脈粥樣硬化、偏頭痛、消化性食管炎、腹瀉、腸激惹綜合癥、囊纖維變性、肺氣腫、糖尿病、痛覺過敏(異常性疼痛)、大腦局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成性中風和完全性局部缺血、繼發于心臟停跳)以及由NO介導的其他CNS疾病，包括長期依賴施用鴉片制劑止痛劑的患者的鴉片制劑耐受、施用苯并二氮類藥患者中的苯并二氮類藥耐受以及其他成癮行為如尼古丁和飲食紊亂，抑制由L-精氨酸生成NO是有利的。
            
某些治療上被推薦使用的NO合成酶抑制劑，特別是L-NMMA，是非選擇性，因為它們可同時抑制NO合成組成酶和誘導酶。為了避免因抑制NO-合成組成酶過度而引起的潛在的嚴重后果例如低血壓和可能出現的血栓形成及組織損傷，使用此類非選擇性NO合成酶抑制劑需特別小心。特別是，在用L-NMMA用于治療中毒性休克時，已有建議，在整個治療過程中必須對患者的血壓進行連續監測。因而，雖然在采取適宜的預防措施時，非選擇性NO合成酶抑制劑具有治療用途，但具有選擇性的NO合成酶抑制劑，即對NO合成誘導酶的抑制作用較NO合成組成酶在程度上來講更加顯著的選擇性NO合成酶抑制劑，將具有更大的治療益處和更易于使用。
            
WO 94/12165、WO 94/14780、WO 93/13055、EP 0446699A1和美國專利5,132,453公開了可抑制氧化氮合成并且優先抑制氧化氮誘導型合成酶的化合物。這些文獻的全部內容均作為本文的參考，就象被寫入本文一樣。
            
本發明提供了新的脒基衍生物。這些新的抑制劑化合物可由下列化學式(Ⅰ)表示 R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，所述取代基是低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級硫代烷氧基(thioalkoxy)、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是鹵素、低級烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級烷氧基；L選自低級亞烷基、低級亞烯基、低級亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-；D選自O、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7SO2、NR8、POOR7、PO(R7)2、POOR7NR7、NR7POOR7、C(O)、C(O)O；R7是氫、低級烷基或芳基；R8是氫、低級烷基、COR9或CO2R9；R9是低級烷基或芳基；m=0至約7；n=0至約5；其中L可被下列一個或多個取代基任意取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、內酯基、內酰胺基、脒基、異脲、異硫脲、胍基、被取代的胍基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代低級烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；和X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH；p=0至約4；A選自(CH2)q、CH=CH；q=1至約2；B選自(CH2)v、CH=CH；v=1至約2；R2、R3和R4獨立地選自氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是鹵素、低級烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級烷氧基；和并且R2、R3可一起任意地形成環外雙鍵、脂環族烴、雜環或芳族烴并且所述任意形成的單元可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是可被羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基和低級烷氧基任意取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基。
            
另一方面，本發明涉及給所述患者施用氧化氮合成抑制量的式(Ⅰ)化合物，以抑制需要此種抑制或治療的患者中氧化氮合成的方法，所述化合物可相對氧化氮合成酶的組成酶形式而言優先抑制氧化氮合成酶的誘導酶形式。
            
本發明還涉及一種含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
            
上述化合物和組合物可用作氧化氮合成酶抑制劑。這些化合物還也可優先抑制所述的誘導酶形式。
            
在氧化氮介導的疾病中，抑制由L-精氨酸產生NO后能獲得好處的疾病包括各種由各種不同因素引起的與敗血病和/或中毒性休克有關的、用細胞因子例如TNF、IL-1和IL-2進行治療有關的以及與移植中為縮短免疫抑制時間而進行的輔助治療有關的全身性低血壓等。其中抑制由L-精氨酸生成NO較有利的疾病還包括自身免疫疾病和/或炎癥疾病例如對關節有影響的疾病，如關節炎或腸炎，心血管局部缺血、糖尿病、充血性心力衰竭、心肌炎、動脈粥樣硬化、偏頭痛、消化性食管炎、腹瀉、腸激惹綜合癥、囊纖維變性、肺氣腫、痛覺過敏(異常性疼痛)、大腦局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成引起的中風和完全性局部缺血，繼發于心動停止)以及由NO介導的其他CNS疾病，包括長期施用鴉片制劑的患者中鴉片制劑的耐受性、施用苯并二氮類藥的患者中苯并二氮類藥的耐受性以及其他成癮行為如尼古丁和飲食紊亂。
            
本發明包括鹽，特別是酸加成鹽形式的式(Ⅰ)化合物。適宜的鹽包括與有機和無機酸形成的鹽。此類酸加成鹽通常是藥物上可接受的，而藥物上不可接受的鹽可用于所需化合物的分離和純化。這樣，優選的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等形成的鹽。(例如，參見S.M.Berge等人的Pharmaceutical,Salts,J.Pharm.Sci.,1977,66,1～19)所述式(Ⅰ)化合物的鹽可通過將游離堿形式的適宜化合物與適宜的酸反應制得。
            
雖然，式(Ⅰ)化合物可以以原始的化學物質形式施用，但優選的是藥物制劑形式。因此，本發明另一方面提供了一種藥物制劑，所述藥物制劑含有式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物和一種或多種藥物上可接受的載體以及任意地一種或多種其他治療組份。所述“載體”必須是藥物上可接受的，即指能與制劑中所述其他成分相容，而又不會對受治療者有害。
            
所述制劑包括適宜口服、非腸道(包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內和關節內)、直腸和局部(包括皮膚、頰、舌下和眼內)施用的制劑，而最優選的施用方式取決于例如所述患者的狀況和疾病情況。所述制劑通常可以是單劑形式并且可用藥物領域公知的任何方法制備。所有方法均包括將式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物(“活性成分”)與構成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。通常，所述制劑可以通過下述方法制得，即將所述活性成分與液體載體或精細的固體載體或者它們兩種同時結合，然后，如果必要，可將產物制成所需的制劑形式。
            
本發明適于口服的制劑可以是物理單元形式例如分別含有預定量的活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑；也可是粉劑或顆粒劑；水溶液或非水溶液形式的溶液或懸浮液；或者水包油乳液或油包水乳液。所述活性成分也可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式存在。
            
片劑可以任意地通過與一種或多種輔助成分壓制或模壓制得。壓制片可以通過用適宜的機械將任意地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤濕劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動體如粉末或顆粒中的所述活性成分壓制而制得。模印片可以通過用適宜的機械將用惰性液體稀釋劑潤濕的所述粉末狀化合物的混合物模壓制得。所述片劑可以任意地被包衣或刻痕并且可以配制成適于緩釋或控釋所述活性成分的形式。
            
適于非腸道施用的制劑包括水溶液和非水溶液無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和可使所述制劑與所治療患者的血液等滲的溶質；和水溶液和非水溶液無菌懸浮液，其可以含有懸浮劑和增稠劑。所述制劑可以置于單劑或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小管中，并且可以在冷凍干燥條件下貯存，在使用前，只需加入無菌液體載體例如生理鹽水、注射用水。臨時性的注射液和懸浮液可以由上述無菌粉劑、顆粒劑和片劑制得。
            
適于直腸施用的制劑可以是含有通常使用的載體如可可脂或聚乙二醇的栓劑。
            
適于口腔中例如經頰或舌下局部施用的制劑包括由在所述調味基質如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的所述活性成分構成的錠劑，和由在基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述活性成分構成的軟錠劑。
            
適于吸入法施用的制劑可以用例如US 5,458,135和US 5,447,150中所述方法制成氣霧劑形式。
            
優選的單劑制劑是下文所述的含有有效劑量或者適宜的分數劑量的所述活性成分的制劑。
            
可以理解的是，除了上述特別指出的成分以外，本發明所述制劑還可含有對于所討論制劑形式而言本領域通常使用的其他試劑，例如，適于口服的制劑可含有調味劑。
            
口服或經注射施用本發明化合物的劑量可以是0.001～2500mg/kg/天。成人的劑量范圍通常是0.005～10g/天。片劑或上述獨立單元形式的其他制劑通常含有在此種劑量下有效量的或多倍劑量的本發明化合物，例如，每單位含有5mg～500mg，通常為10mg～200mg范圍內。
            
式(Ⅰ)化合物優選地是通過口服或注射(靜脈內或皮下)施用。給患者施用化合物的確切劑量有賴于治療醫生。但是，所用劑量將取決于許多因素包括患者的年齡和性別，需要治療的具體疾病及其嚴重程度。而且，根據所述疾病及其嚴重程度，可以選用不同的用藥方式。
            
本文單獨或結合形式使用的術語“低級烷基”是指含1～約10個，優選1～約8個碳原子并且更優選的是含1～約6個碳原子的無環烷基。此類基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
            
術語“低級鏈烯基”是指至少含有一個雙鍵的不飽和無環烴基。此基團可含有約2～約10個碳原子，優選約2～約8個碳原子并且更優選含有約2～約6個碳原子。適宜的鏈烯基基團的實例包括丙烯基、丁-1-烯基、異丁烯基、戊烯-1-基、2-2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等。
            
術語“低級鏈炔基”是指含有一個或多個三鍵的不飽和無環烴基。此基團可含有約2～約10個碳原子，優選約2～約8個碳原子并且更優選含有約2～約6個碳原子。適宜的鏈炔基基團的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基等。
            
術語“脂環烴”或“環烷基”是指其中所述環含有3～約10個碳原子并且優選3～約6個碳原子的脂族基團。適宜的脂環基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基等。
            
術語“芳族烴基”是指4～約16個碳原子，優選6～約12個碳原子，更優選6～約10個碳原子的基團。適宜的芳族烴基的實例包括苯基、萘基等。
            
本文所用術語“芳基”是指可含有0～4個雜原子的5-和6-元單芳基。有代表性的芳基包括苯基、噻吩基、呋喃基、(異)噁唑基等。
            
術語DCM是指二氯甲烷。
            
術語DEAD是指偶氮二羧酸二乙酯。
            
術語DIBAL-H是指二異丁基氫化鋁。
            
術語DMAP是指二甲基氨基吡啶。
            
術語DMSO是指二甲亞砜。
            
術語EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
            
術語“雜環基”是指飽和或不飽和環烴基，包括含有4～約10個碳原子，優選約5～約6個碳原子；其中1～約4個碳原子可被氮、氧、硫或羰基替代的芳環系。所述“雜環基”可與芳族烴基稠合。適宜的實例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑啉基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、1,3,5-三硫雜環己烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。
            
術語HOBT是指N-羥基苯并三唑。
            
單獨或結合形式使用的術語“低級烷氧基”是指烷基醚基團，其中所述烷基如上述定義并且最優選含有1～約4個碳原子。適宜的烷基醚基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
            
單獨或結合形式使用的術語“低級硫代烷氧基”是指烷基硫醚基團，其中所述烷基如上述定義并且最優選含有1～約4個碳原子。適宜的烷基硫醚基團的實例包括硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代-正丙氧基、硫代-異丙氧基、硫代-正丁氧基、硫代-異丁氧基、硫代-仲丁氧基、硫代-叔丁氧基等。
            
本文所用術語烷氧羰基是指與羰基(C=O)相連的上述定義的烷氧基。
            
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
            
術語mcpba是指間氯過苯甲酸。
            
術語NMM是指N-甲基嗎啉。
            
術語MMO是指4-甲基嗎啉N-氧化物。
            
術語“前藥”是指在體內變得活性更強的化合物。
            
術語亞磺酰基是指SO。
            
術語磺酰基是指SO2。
            
術語TEA是指三乙胺。
            
術語TMSN3是指疊氮三甲基硅烷。
            
本文所指對患者的“治療”意指包括預防。
            
本文所述及的所有美國或外國參考文獻、專利或專利申請文件均作為本文參考。
            
本發明所述化合物可以以幾何異構體或立體異構體形式存在。本發明所有這類化合物均被認為落入本發明范圍內，此類化合物包括順-和反-幾何異構體，E-和Z-幾何異構體，R-和S-對映體，非對映體，d-異構體，l-異構體，及其外消旋混合物以及它們的其他混合物。
            
下文公開了可用于制備本發明化合物的十九種一般合成方法。
            
反應路線1 a)Mg,THF；b)CuI,-30℃；c)-30℃～0℃或室溫；d)DMSO，草酰氯，CH2Cl2,-70℃；e)Et3N,-70℃～0℃；f)NH2OH,NaOAc,EtOH；g)PhSO2Cl,NaOH,H2O，丙酮[隨后拆分和或H2,Pd/C還原，其中R1=苯基]；h)Me3O+BF4-；i)NH4Cl；j)K2CO3或NaH,DMF；k)NaCN,DMSO,H2O，加熱；1)DMF,L-R1(其中L′-R1是CH2=CHCO-R1)；m)1N LiOH,MeOH。
            
反應路線2 a)NH2OH,NaOAc,EtOH；b)PhSO2Cl,NaOH,H2O，丙酮；c)間氯過苯甲酸，CH2Cl2；d)Me3O+BF4-,CH2Cl2；e)NH4Cl,MeOH。
            
反應路線3 a)NaH,DMF；b)Ph3P，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD),THF；c)Me3O+BF4-,CH2Cl2；d)NH4Cl,MeOH；e)乙酸酐，吡啶。
            
反應路線4 a)Pd(OAc)2，三-鄰甲苯基膦，Et3N,MeCN，其中R1=取代或未被取代的芳族或雜芳族環；b)Me3O+BF4-,CH2Cl2；c)NH4Cl,MeOH；d)H2,Pd/C。
            
反應路線5 a)Cl3CN,NaH，二甲苯，D；b)Ru催化劑；c)Bu3SNH；d)Me3O+BF4-,CH2Cl2；e)NH4Cl,MeOH。
            
反應路線6 a)堿；b)H2/RaNi,55℃；c)Me3O+BF4-,CH2Cl2；d)NH4Cl,MeOH。
            
反應路線7 a)R2COR3；b)堿，R4CH2CO2Me；c)H2/RaNi,55℃；d)Me3O+BF4-；e)NH4Cl反應路線8 a)HCl；b)Zn/BrCH2雜環；c)Et3SiH；d)Me3O+BF4-；e)NH4Cl,MeOH
            
反應路線9 a)HCl；b)Zn/BrCH2雜環-CO2Et；c)NaOH,MeOH；d)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)；e)Me3O+BF4-,CH2Cl2；f)NH4Cl,MeOH；f)HCl反應路線10 a)H2,Rh/C,HOAc或H2,PtO2/C,HOAc
            
反應路線11 Y=芳基、CF3、烷氧羰基Z=5元雜環(含1～4個N、和/或O、和/或S)，被1～3個所述基團例如CO2H、烷氧羰基、SO2NH2、SO3H、烷基磺酰胺和硝基取代的苯基或吡啶基。
            
a)Et3N、甲苯；b)Me3O+BF4-,CH2Cl2；c)NH4Cl,CH3OH；d)DDQ，苯。
            
反應路線12 Y=芳基、CF3、烷氧羰基a)Et3N、乙醚(或甲苯)；b)Me3O+BF4-,CH2Cl2；c)NH4Cl,CH3OH；d)MnO2，苯/二噁烷。
            
反應路線13 Y=芳基、CF3、烷氧羰基Z=5元雜環(含1～4個N、和/或O、和/或S)，被1～3個所述基團例如CO2H、烷氧羰基、SO2NH2、SO3H、烷基磺酰胺、硝基取代的苯基或吡啶基。a)Et3N、甲苯；b)Me3O+BF4-,CH2Cl2；c)NH4Cl,CH3OH。
            
反應路線14 R=氫、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羧基、酯、苯基、鹵素、烷氧基、雜環、碳環基，其中所述所有基團均可被任意取代；E=氰基、羧基、酯、硝基、雜環；G=氫、烷基、鹵代烷基、烷酯基、羧基、酯；R和G可形成含有4～7個碳原子的碳環。a)DMF，回流，24小時；加入H2O，回流，1小時；b)N LiOH/CH3OH；c)H2N-O-SO3H,HCO2H，回流，3小時；d)Me3O+BF4-,CH2Cl2；e)NH4Cl,CH3OH；f)(t-butylOCO)2O,DMAP,THF；g)六甲基二硅疊氮化鋰，THF,PhSeCl；h)30％H2O2,THF；i)4N HCl,HOAc。
            
反應路線15 a)O3/Ph3P；b)Ph3P=CH-CO2CH3；c)(烯丙基)2CuLi；d)CF3CO2H；e)Me3O+BF4-,CH2Cl2；f)OsO4,NMO；g)NH4Cl,MeOH；h)稀酸，溫熱反應路線16 a)二碳酸二叔丁基酯，DMAP,THF；b)O3；c)HN雜環=含作為環的一部分的NH的雜環，H2,Pd催化劑；d)HCl,MeOH；e)Et3O+BF4-,CH2Cl2；f)NH4Cl,MeOH；g)有機鋰堿，TMS2O2；h)Ac2O，吡啶。
            
反應路線17 a)1,4-二氧雜環己烷；b)H3O+；c)Beckmann重排；d)Me3O+BF4-；e)NH3；f)催化氫化；g)見結構圖(Z=離去基團；Y=CH2,N,O,S)其中“n”為1～4的數值。
            
反應路線18 a)1,4-二氧雜環己烷；b)H3O+；c)Beckmann重排；d)Me3O+BF4-；e)NH3；f)催化氫化；g)見結構圖(Z=離去基團；Y=CH2,N,O,S)其中“n”為1～4的數值。
            
反應路線19 a)TBDMSCl,Et3N；b)LiHMDS,ClCO2Me；c)Me3O+BF4-；d)NH4Cl,MeOH；e)催化氫化；f)H3O+。
            
無需進一步說明，本領域技術人員可以確信，利用上文所述內容，可最大限度地實現本發明。因此，下文所述優選的具體實施方案僅用于說明目的，而下文所述內容無論如何均不起任何限定作用。
            
所有試驗均是在無水氮氣氛下或氬氣氛下進行。除非另有說明，所用所有溶劑和試劑均無需進一步純化。反應的常規處理包括將反應混合物加入到中性或酸性或堿性水溶液和有機溶劑混合物中，水層用所述有機溶劑萃取n次(×)，合并的有機萃取液用所述水溶液洗滌n次(×)，用無水Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮并如所述方法純化。在Still所述條件下，可進行柱色譜分離(Still,W.C；Kahn,M.；Mitra,A.RapidChromatograhic Technique for Preparative Separation with ModerateResolution.J.Org.Chem.,1978,43,2923～2925)。由1N HCl、HCl的乙醇(EtOH)溶液、2N甲醇溶液或6N HCl二噁烷溶液可制得鹽酸鹽。薄層色譜可在0.25mm EM預涂覆硅膠60 F254的板上進行。高效液相色譜可由C-8或C-18反相柱分幾次進行。分析樣品于阿布德哈登干燥器中在56℃或78℃下干燥。1H NMR譜由General Electric QE-300或Varian VXR 400 MHz分光計上用四甲基硅烷作內標測得。13C NMR由Varian分光計上在125.8 MHz下用四甲基硅烷作內標測得。
            
實施例12-(苯甲基)環己酮肟 于乙醇(EtOH,90ml)和水(90ml)混合溶劑中，將2-芐基環己酮(Aldrich,9.3g,49.7mmol)樣品與羥胺鹽酸鹽(NH2OH·HCl,4.8g,69.6mmol)和乙酸鈉(NaOAc,7.3g,89.5mmol)混合，將此混合物于氮氣氛下回流15小時。反應冷卻至室溫后，減壓蒸除所有溶劑，殘余物于乙酸乙酯(EtOAc)和水之間配分，有機相用1×75ml飽和NaCl(鹽水)洗滌，Na2SO4干燥并于減壓下汽提除去所有溶劑，得到9.7g(97％)乳黃色固體狀所述標題化合物。在0.25mm×25M甲基，5％苯基硅氧烷柱的Shimadzu GC-14A氣相色譜(GC)中，此產物的保留時間為17.3分鐘(經峰面積積分，測得純度為100％)。在檢測條件下，所述原料酮的保留時間為14.9分鐘。所述產物的NMR和IR譜與所述結構相一致。
            
實施例2六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮，與六氫-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮的混合物 將2.7g(13.5mmol)實施例1所述標題產物加入到含有2.4ml80％H2SO4的滴液漏斗中。用攪棒攪拌后，得到一渾濁溶液，將此混合物于機械攪拌下滴加到1ml 80％H2SO4中(30分鐘)并用外油浴保持溫度在120℃。在開始加料的5分鐘內，可觀測到放熱并且反應溫度升至150℃，然后再次冷卻至120℃。加完料10分鐘后，由油浴中取出燒瓶并令其冷卻至室溫。產物混合物用水(20ml)稀釋并用濃NH4OH調至pH6，此溶液進一步用75ml水稀釋，并用2×35ml CH2Cl2萃取。合并的有機相用1×35ml鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并于減壓下汽提除去所有溶劑。經柱色譜法將固體粗產物(980mg,36％)分離成所述標題異構體-A和異構體-B兩種組份。在實施例1所述相同檢測條件下，異構體-A和異構體-B兩種組份的GC保留時間分別為20.7分鐘和17.2分鐘。NMR和IR譜與所述結構相一致。
            
將異構體-A產物(1.1g)于Chiralpak AD柱上進行色譜純化，用3％異丙醇(IPA)/己烷洗脫，得到275mg(50％)(+)異構體-A對映體和254mg(46％)(-)異構體-A對映體。這兩種化合物的NMR和IR譜與外消旋的異構體-A完全一致。
            
(+)異構體-A對映體[a]D(1.0,CHCl3)=+16.4±3.9元素分析C13H17NO(Mw=203.28)C   H   N計算值76.818.436.89實測值76.558.696.63(-)異構體-A對映體[a]D(1.0,CHCl3)=-13.5±2.7元素分析C13H17NO(Mw=203.28)C   H   N計算值76.818.436.89實測值76.538.506.61實施例34,5,6,7-四氫-2-甲氧基-7-(苯甲基)-2H-吖庚因 氬(Ar)氣氛下，向機械攪拌下的三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Lancaster,0.30g,2.0mmol)和3A分子篩(2g)的CH2Cl2(15ml)漿狀物中加入實施例2所述異構體-A產物(0.31g,1.5mmol),于室溫下將混合物攪拌3天后，將其用10ml CH2Cl2稀釋并于40ml飽和KHCO3和50ml EtOAc之間配分。分出有機相，用Na2SO4干燥，過濾并于減壓下汽提除去所有溶劑，得到淺黃色油狀所述標題產物的粗產物。在W.T.Still J.Org.Chem.1978,43,2923～2925所述條件下，將此產物于Merck硅膠上進行色譜純化，用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脫。在實施例1所述條件下，淺黃色液體狀標題產物(308mg,93％)的GC保留時間為15.5分鐘(100％)并且NMR和IR譜與所述產物相一致。
            
實施例44,5,6,7-四氫-2-甲氧基-3-(苯甲基)-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例2的異構體-B產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例5六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 在氮氣氛下，將實施例3的標題產物(0.30g,1.4mmol)和0.06g(1.1mmol)氯化銨(NH4Cl)于13ml甲醇(MeOH)中回流19小時。將反應冷卻至室溫后，將其過濾，減壓下汽提除去所有溶劑并于15ml水和7ml CH2Cl2之間配分。將有機相和水相分開，水相用25ml EtOAc洗滌，然后將其冷凍干燥，得到0.24g(92％)白色固體狀所述標題產物。
            
HRMS(EI)C13H18N2計算值m/e 202.147，實測值m/e 202.147.
            
1H NMR(CD3OD):d 7.20-7.35(m,5H),3.96(m,1H),2.99(dd,1H,J=14.8 Hz),2.39(dd,1H,J=14.8Hz),2.82(m,1H),2.64(m,1H)2.05-1.86(m.3H),1.71-1.36(m,3H).
            
元素分析C13H18N2·HCl·0.15H2O(MW=241.46)C   H   NCl計算值64.678.0611.6014.68實測值64.868.4511.5414.60實施例6六氫-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例4的標題產物與氯化銨于MeOH中進行反應，得到所述標題產物。
            
實施例77-(環己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-酮 將溶于MeOH中的實施例2的異構體-A標題產物(0.80g,3.9mmol)與5％Ph/C一起加入到Parr氫化振搖燒瓶中，將反應混合物于60℃60psi H2氣壓下振搖22小時，然后減壓除去所有溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2并將溶液過濾，汽提除去所有溶劑，得到875mg所述標題產物。在實施例1所述條件下，無色半固體狀標題產物的GC保留時間為15.5分鐘(100％)并且NMR和IR譜與所述產物相一致。
            
實施例82-(環己基甲基)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例7的標題產物(0.87g,4.2mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.80g,5.4mmol)反應，得到0.76g(82％)所述標題產物。在實施例1所述條件下，淺黃色油狀標題產物的GC保留時間為14.9分鐘(100％)并且NMR和IR譜與所述標題產物相一致。
            
實施例97-(環己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例8產物(0.76g,3.4mmol)與氯化銨(144mg,2.7mmol)于20ml MeOH中進行反應，得到258mg(30.4％)所述標題產物。
            
HRMS(EI)C13H24N2計算值m/e 208.194,實測值m/e 208.195.
            
1H NMR(CD3OD):d 3.70(m,1H),2.82(m,1H),2.61(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.86-1.62(m,7H),1.62.-1.13(m,8H).元素分析C13H24N2·HCl·0.33H2O(MW=250.81)CHN   Cl計算值62.2710.3111.1714.14實測值62.2310.0910.8313.52
            
實施例103-(環己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-酮一鹽酸鹽 按照實施例7所述方法，將實施例2的異構體-B標題產物轉變成所述標題產物。
            
實施例116-(環己基甲基)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例10產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例123-(環己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例11的標題產物與氯化銨于MeOH中進行反應，得到所述標題產物。
            
實施例13(+)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例2的(+)-異構體-A對映體產物(0.24g,1.2mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.23g,1.6mmol)反應，得到0.25g(95％)所述標題產物。在實施例1所述條件下，淺黃色油狀標題產物的GC保留時間為15.4分鐘(100％)并且NMR和IR譜與實施例3和15的標題產物相一致。
            
實施例14(+)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例13的產物(0.25g,1.1mmol)與氯化銨(50mg,0.93mmol)于19ml MeOH中進行反應，得到200mg(88％)所述標題產物。所述標題化合物的NMR和IR譜與實施例5和16的標題產物相一致。
            
HRMS(EI)C13H18N2計算值m/e 202.147，實測值m/e 202.147.[a]D(0.095,CHCl3)=+35.6±2.8元素分析C13H24N2·0.95HCl·0.45H2O(MW=245.04)C   HNCl計算值63.728.1711.4313.74實測值64.058.7011.1513.91
            
實施例15(-)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例2的(-)-異構體-A對映體產物(0.23g,1.1mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.21g,1.4mmol)反應，得到0.21g(88％)所述標題產物。在實施例1所述條件下，淺黃色油狀標題產物的GC保留時間為15.4分鐘(100％)并且NMR和IR譜與實施例3和13的標題產物相一致。
            
實施例16(-)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例15的產物(0.21g,1.0mmol)與氯化銨(43mg,0.80mmol)于18ml MeOH中進行反應，得到173mg(89％)所述標題產物。所述標題化合物的NMR和IR譜與實施例5和14的標題產物相一致。
            
HRMS(EI)C13H18N2計算值m/e 202.147，實測值m/e 202.147.D(0.149,CHCl3)=-35.6±2.8元素分析C12H24N2·HCl·0.2H2O(MW=242.36)C   HNCl計算值64.438.0711.5614.63實測值64.438.3111.1514.88
            
實施例172-(2-丙烯基)環己酮肟 按照實施例1所述方法，于25ml EtOH和25ml水混合溶劑中，用1.5g(21.7mmol)羥胺鹽酸鹽和2.0g(24.6mmol)NaOAc將2-烯丙基環己酮(Frinton,2.0g,14.5mmol)轉變成所述標題化合物。此方法得到2.6g所述標題化合物的粗產物。
            
實施例18六氫-3-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮，與六氫-7-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照實施例67所述方法，于含有1N NaOH(14.3ml,52.4mmol)的15ml丙酮中，將實施例17的標題產物(2.0g,13.0mmol)與苯磺酰氯(2.3g,13.1mmol)反應，經硅膠色譜法將粗反應混合物分離成異構體-A和異構體-B兩種組份。
            
實施例19六氫-7-[(環氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮  
            
將實施例18的標題產物異構體B(2.99g,19.5mmol)與間氯過苯甲酸(MCPBA,5.05g,29.3mmol)一起于150ml CH2Cl2中回流3小時。室溫下攪拌過夜后，再加入1.0g(5.8mmol)MCPBA并將反應再加熱回流6小時。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc(150ml)，溶液用3×50ml飽和NaHCO3洗滌并干燥(Na2SO4)后，除去所有溶劑，得到所需粗產物。用100％EtOAc和減活化硅膠進行閃式柱色譜純化，得到2.25g(68％)所述標題化合物。
            
實施例203,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(環氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例19的產物(2.0g,13mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(2.49g,16.8mmol)于CH2Cl2(80ml)中反應，經色譜法純化后，得到1.8g(83％)所述標題產物。
            
實施例21六氫-7-[(環氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例20的產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例22六氫-7-[(2-羥基-3-(2-羥基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-酮 于500ml燒瓶中，將氫化鈉(52.4％礦物油中，66.5mmol,3.05g)用己烷洗滌，潷析出己烷-礦物油并加入DMF(35ml)。在所述燒瓶上安裝滴液漏斗，保持氮氣流通過反應體系。將溶于DMF(150ml)中的1,2-二羥基苯(63.6mmol,7.0g)小心地滴加到攪拌的混合物中，加完后，將混合物于室溫下攪拌1小時。將實施例19的標題化合物(58mmol)溶于DMF(100ml)并迅速加入到所述反應混合物中。將攪拌下的混合物浸入75℃油浴中并令其反應24小時。由油浴中取出混合物，令其升至室溫，并傾入150ml 0.5M KHSO4溶液中。將混合物用水稀釋至500ml并用每份150ml CH2Cl2萃取三次。將有機相合并，干燥(MgSO4)，過濾并減壓汽提。殘余物經硅膠柱色譜法純化，得到所述標題化合物。
            
實施例237-[(1,4-苯并二氧雜環己烷-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 向裝有電磁攪拌器、溫度計、滴液漏斗和Y-型管(氮氣入口、干燥管接口)的1000ml三口圓底燒瓶中加入實施例22所得標題化合物(21.6mmol)、三苯基膦(5.67g,21.6mmol)和THF(300ml)，將溫度降至2℃(冰浴)并滴加50ml THF中的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,3.77g,3.4ml,21.6mmol)，使反應溫度保持在或低于4℃。加完后，將反應于冰浴中進一步攪拌45分鐘，除去冰浴并將混合物于室溫下攪拌過夜。將反應混合物真空汽提，殘余物用于硅膠柱上進行純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到所述標題化合物。
            
實施例242-[(1,4-苯并二氧雜環己烷-2-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法處理實施例23所述標題化合物，得到本實施例所述標題化合物。
            
實施例257-[(1,4-苯并二氧雜環己烷-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法處理實施例24所述標題化合物，得到本實施例所述標題化合物。
            
實施例263,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法處理實施例22所述標題化合物，得到本實施例所述標題化合物。
            
實施例27六氫-7-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法處理實施例26所述標題化合物，得到本實施例所述標題化合物。
            
實施例287-[2-乙酰氧基-3-(2-乙酰氧基苯氧基)丙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 將實施例22所述標題化合物(20mmol)溶于100ml CH2Cl2并冷卻至-5℃(冰-甲醇浴)。將溶液進行防潮保護并加入10ml無水吡啶，緩慢地加入50mmol乙酸酐的20ml CH2Cl2溶液，使反應溫度保持或低于0℃。將混合物再攪拌2小時，然后真空汽提，得到殘余物。將此殘余物于0.1M KHSO4和乙醚之間配分，水相用乙醚洗滌，將有機相合并，干燥(MgSO4)，過濾并真空汽提，得到所述標題化合物。
            
實施例29α-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯(酯) 按照實施例3所述方法處理實施例28所述標題化合物，得到本實施例所述標題化合物。
            
實施例30六氫-α-[(2-羥基苯氧基)甲基]-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法處理實施例29所述標題化合物，得到部分乙酰化的本實施例所述標題化合物。通過與0.5N HCl回流(1小時)除去乙酰基，隨后真空濃縮至1/3體積。將所得水溶液冷凍干燥，得到所述標題化合物。
            
實施例31α-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯(酯)一鹽酸鹽 將干燥的實施例30所述標題化合物于CH2Cl2中用過量三倍的乙酰氯處理，隨后真空汽提。將所得殘余物溶于水并冷凍干燥，得到所述標題化合物。
            
實施例32六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮 氮氣氛下，將乙酸鈀(Johnson Matthey,65mg,0.29mmol)、三-鄰-甲苯基膦(Aldrich,176mg,0.6mmol)、溴苯(Aldrich,2.50g,16.0mmol)和三乙胺(Aldrich,1.62g,16mmol)的混合物回流30分鐘。將此混合物冷卻至室溫后，向反應混合物中加入實施例18所述標題產物的異構體B(2.2g,14.5mmol)6ml乙腈溶液，將反應回流24小時，冷卻至室溫并減壓汽提除去所有溶劑。殘余物于飽和NaHCO3和EtOAc之間配分并將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到粗產物。將此產物于硅膠上進行色譜純化(HPLC)，用丙酮/己烷(1∶1)洗脫，得到1.06g(32％)所述標題產物。元素分析C15H19NO (MW=229.32)C   H   N計算值78.578.356.11實測值78.148.315.89
            
實施例333,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因 于CH2Cl2(15ml)中并于3A分子篩(1.0g)存在下，按照實施例3所述方法，將實施例32所述標題產物(0.50g,2.2mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.39g,2.6mmol)進行反應，得到0.53g(99％)所述標題產物。
            
實施例34六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于18ml MeOH中，將實施例33的產物(0.50g,2.05mmol)與氯化銨(144mg,2.7mmol)反應，得到258mg(30％)所述標題產物。HRMS(EI) C15H20N2計算值m/e 228.163,實測值m/e 228.163.1H NMR(CD3OD):d 7.40-7.17(m,5H),6.59(d,1H,J=16Hz),6.26(dt,1H,J=16,7Hz),3.80(m,1H),2.80(td,1H,J=15,2Hz),2.55(m,2H),2.64(dd,1H,J=15,6Hz),2.03-1.92(m,3H),1.70(m,1H),1.55-1.38(m,2H).元素分析C15H20N2·HCl·0.8H2O·0.05NH4Cl(MW=281.88)C   HN   Cl計算值63.918.1510.19   13.21實測值63.868.109.9713.42
            
實施例35六氫-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-酮 于常規Parr儀(125ml瓶)中，將MeOH中的實施例32所述標題產物(0.46g,2.0mmol)與4％Pd/C(0.10g)混合，于室溫5psi H2氣壓下進行氫化1小時，然后減壓除去所有溶劑，得到0.50g(99％)白色半固體狀所述標題產物。元素分析C15H21NO(MW=231.33)C   H   N計算值77.289.176.01實測值77.158.975.89實施例363,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因 于CH2Cl2(10ml)中并于3A分子篩(1.0g)存在下，按照實施例3所述方法，將實施例35所述標題產物(0.47g,2.0mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.35g,2.4mmol)進行反應，得到0.42g(87％)淺黃色油狀所述標題產物。
            
實施例37六氫-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽  
            
按照實施例5所述方法，于18mlEtOH中，將實施例36的產物(0.41g,1.65mmol)與氯化銨(75mg,1.4mmol)反應，得到195mg(63％)所述標題產物。HRMS(EI) C15H22N2計算值m/e 230.178,實測值m/e 230.178.1H NMR(CD3OD):d 7.28-7.13(m,5H),3.57(m,1H),2.73(ddd,1H,J=15,12,2Hz),2.67(t,2H,J=8Hz),2.57(dd,1H,J=15,7Hz),1.96(m,2H),1.85-1.57(m,6H),1.47(m,1H),1.35(m,1H).元素分析C15H22N2·HCl·0.25H2O(MW=271.32)C   HN   Cl計算值66.408.7310.3213.07實測值66.318.9110.1013.06實施例382-[(四氫-2-呋喃基)甲基]環己酮 于無水DMF(1.25ml/mmol)中，將2-乙酯基環己酮(1mmol)、碳酸鉀精細粉末(2mmol)、2-溴甲基四氫呋喃(1.5mmol)和四丁基溴化銨(10mg/mmol)混合并于55-60℃氮氣氛下攪拌16-18小時。將室溫下的反應混合物傾入水中并用Et2O和EtOAc萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，干燥并減壓汽提除去所有溶劑，得到2-四氫呋喃基甲基-2-乙酯基環己酮。將此產物與氯化鋰(5mmol)、水(1.05mmol)和二甲亞砜(5ml/mmol)混合并將混合物回流約4小時，將混合物傾入水中并用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥并減壓汽提除去所有溶劑，得到所述標題產物。
            
實施例392-[(四氫-2-呋喃基)甲基]環己酮肟 按照實施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，將實施例38的產物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應，得到所述標題產物。
            
實施例40六氫-7-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮，與六氫-3-[(2-四氫呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照實施例2所述方法，將實施例39的產物與80％H2SO4反應，得到所述標題產物。
            
實施例413,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例40的異構體-A產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例423,4,5,6-四氫-7-甲氧基-6-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例40的異構體-B產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例43六氫-7-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例41所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例44六氫-3-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽  
            
按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例42所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例452-[(2-呋喃基)甲基]環己酮 按照實施例38所述方法，將2-乙酯基環己酮、碳酸鉀精細粉末、2-溴甲基呋喃和四丁基碘化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例462-[(2-呋喃基)甲基]環己酮肟 按照實施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，將實施例45的產物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應，得到所述標題產物。
            
實施例477-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮，與3-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照實施例2所述方法，將實施例46的產物與80％H2SO4反應，得到所述標題產物。
            
實施例482-[(2-呋喃基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例47的異構體-A產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例496-[(2-呋喃基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例47的異構體-B產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例507-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例48的標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例513-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例49的標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例522-[(2-噻吩基)甲基]環己酮 按照實施例38所述方法，將2-乙酯基環己酮、碳酸鉀精細粉末、2-溴甲基噻吩和四丁基碘化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例532-[(2-噻吩基)甲基]環己酮肟 按照實施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，將實施例52的產物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應，得到所述標題產物。
            
實施例54六氫-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮，與六氫-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照實施例2所述方法，將實施例53的產物與80％H2SO4反應，得到所述標題產物。
            
實施例553,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例54的異構體-A產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例563,4,5,6-四氫-7-甲氧基-6-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因  
            
按照實施例3所述方法，將實施例54的異構體-B產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例57六氫-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例55的標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例58六氫-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例56的標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例594-苯基-2-丁烯-1-醇 于40分鐘內，向-10℃苯基溴化鎂，3M的乙醚(68ml)溶液中加入乙酸酮(5.6g)和丁二烯一氧化物(6.43ml)的THF(200ml)溶液，同時保持溫度低于-5℃。將反應于-10℃下攪拌1小時，室溫下攪拌16小時，回流15分鐘，然后冷卻至室溫。加入HCl水溶液(10％,100ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取。有機溶液用HCl水溶液(10％)、NaHCO3(飽和)和鹽水(飽和)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到藍色液體。殘余物進行色譜純化，得到所述標題化合物(6.3g,30％)。元素分析C10H12O(MW=146.21)C   H計算值82.158.27實測值82.188.61實施例602,2,2-三氯-N-[1-(苯甲基)-2-丙烯基]乙酰胺 將實施例59產物(5.15g)的乙醚(20ml)溶液加入到NaH(0.1當量)的乙醚(40ml)懸浮液中，將溶液冷卻至-15℃并用三氯乙腈(3.6ml)處理30分鐘，將溶液于室溫下攪拌1小時，用戊烷(100ml)和甲醇(0.4ml)溶液處理，過濾并濃縮。然后將殘余物溶于二甲苯(500ml)并回流12小時。將反應混合物濃縮，隨后進行色譜純化，得到所述標題產物(6.9g,69％)。元素分析C12H12NOCl3(MW=292.59)CH   N計算值   49.264.134.79實測值   48.884.074.76實施例61反-3,3-二氯-4-(氯甲基)-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮 將實施例60產物(2.7g,9.3mmol)的二甲苯(100ml)溶液用雙-三苯基膦-二氯化釕(300mg)處理并回流8小時。將反應混合物濃縮，隨后進行色譜純化，得到所述標題產物(1.5g,55％)。
            
實施例62反-4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮 將實施例61的產物(1.3g)、三丁基氫化錫(3.85g)和AIBN(16mg)的甲苯(50ml)溶液回流4小時，反應混合物用KF(20％,40ml)和乙酸乙酯(100ml)溶液處理，過濾，濃縮并進行色譜純化，得到所述標題產物(270mg)。元素分析C12H15NO·0.1CH3CO2C2H5(MW=198.06)C  H   N計算值75.198.047.07實測值74.847.927.15實施例63反-3,4-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯 按照實施例3所述方法，將實施例62產物(400mg,2.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(361mg,2.4mmol)處理，得到所述標題產物(300mg,40％)。
            
實施例64(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例63產物(300mg,1.4mmol)的MeOH(20ml)溶液與氯化銨(77mg,1.6mmol)反應，隨后進行色譜純化，得到所述標題產物(240mg,75％)。
            
MS(CI)C12H17N2(Mw=188):m+189(100％)。
            
經分析HPLC測得純度為97％。
            
實施例652-(2-丙烯基)環庚酮 于氮氣氛下15分鐘內，向機械攪拌下冷卻至0℃的叔丁醇鉀(Aldrich,67.0g,0.6mol)和苯(600ml)的混合物中滴加環庚酮(Aldrich,56.1g,0.5mol)。加料完成10分鐘后，于20分鐘內滴加烯丙基溴(Aldrich,61.6g,0.51mol)。將反應物溫熱至室溫，回流7小時，于室溫下攪拌18小時，用0.5N KHSO4(300ml)稀釋。將此混合物進一步用Et2O(600ml)、0.5N KHSO4(200ml)和H2O(200ml)稀釋后分出有機層，用H2O(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓汽提除去所有溶劑。將粗產物(76.1g)蒸餾，得到24.4g(32％)所述標題產物(bp=104～108℃,25mmHg)。
            
元素分析C10H16O(MW=152.24)CH計算值78.9010.59實測值78.9610.36實施例662-(2-丙烯基)環庚酮肟 按照實施例1所述方法，于90ml EtOH和60ml水的混合物中，用10.3g(98.5mmol)羥胺鹽酸鹽和14.5g(180.0mmol)NaOAc將實施例65的標題產物(15.0g,98.5mmol)轉變成所述標題化合物，得到16.4g(97％)所述標題化合物。元素分析C10H17NO·0.25 H2O(MW=171.75)C H   N計算值69.93 10.278.16實測值69.67 10.088.03實施例67八氫-8-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮，與八氫-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮的混合物  
            
向冷卻至0℃于含有1N NaOH(110ml,110mmol)的115ml丙酮中的實施例66所述標題產物(16.2g,96.9mmol)中滴加苯磺酰氯(17.6g,100mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。減壓除去丙酮后，殘余物用EtOAc(300ml)和水(75ml)稀釋，分出水層(pH=1)，有機層用2×100ml 5％KHCO3和2×75ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并減壓汽提除去所有溶劑。經硅膠色譜法將所述粗產物(15.6g)分離成異構體-A(5.6g,34％)和異構體-B(4.8g,29％)兩種組份。異構體-A元素分析C10H17NO·0.125 H2O(MW=169.50)CH   N計算值70.9610.268.26實測值70.6810.228.19異構體-B元素分析C10H27NO·0.25 H2O(MW=171.75)CH   N計算值69.9310.278.16實測值70.1510.198.06實施例68八氫-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-酮 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中將實施例67所述標題產物的異構體-A與溴苯偶合，得到所述標題產物。
            
實施例692,3,4,5,6,7-六氫-8-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例68的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例70八氫-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例69所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例71八氫-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-酮 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例68所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例722,3,4,5,6,7-六氫-8-甲氧基-2-(3-苯基丙基)吖辛因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例72的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例73八氫-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例72所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例741,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-羧酸乙酯 向于苯(1.5L)中的2-環己酮羧酸乙酯(Aldrich,169.5g,1.0mol)和1,2-乙二醇(Sigma,166.7g,2.7mol)中加入吡啶鎓甲苯磺酸鹽(50.2g,0.2mol)，于氮氣氛下將反應回流并用迪安-斯達克榻分水器除去所生成的水。將反應冷卻至室溫，減壓除去一半苯并將殘余物用25％NaHCO3洗滌，汽提除去所有溶劑，溶于CH2Cl2，干燥(Na2SO4)，過濾并再次減壓汽提除去所有溶劑，得到213g所述標題產物。
            
實施例751,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲醛 氬(Ar)氣氛下15分鐘內，向冷卻至-78℃下的實施例74產物(10.0g,46.7mmol)的150ml甲苯溶液中滴加于甲苯中的93.5ml(93.5mmol)二異丁基氫化鋁(DIBAL)。將此反應物攪拌45分鐘后，滴加甲醇(40ml)，隨后滴加200ml羅謝爾鹽(四水合酒石酸鉀鈉)的飽和溶液。將反應物溫熱至室溫，攪拌1小時，分出有機層。水層用EtOAc洗滌，將有機層汽提除去所有甲苯。將殘余物與EtOAc萃取液合并，用EtOAc稀釋，水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并汽提除去所有溶劑，得到所需粗產物，此產物經硅膠色譜純化，用1∶1 EtOAc和己烷混合物洗脫，得到6.4g無色油狀所述標題產物。
            
實施例762-乙烯基環己酮 Ar氣氛下，向冷卻的甲基溴化鏻的Et2O懸浮液中加入六甲基二硅氨化鉀(KHMDS)的Et2O溶液。將此溶液攪拌1小時后，向攪拌下的反應混合物中滴加溶于Et2O中的實施例75所述標題產物。將反應物攪拌冷卻，溫熱至室溫并于室溫下進行攪拌。用水使反應驟冷后，用Et2O萃取，干燥，減壓汽提除去所有溶劑，得到粗產物。經硅膠色譜法由所述粗產物分離出所述標題產物。另外，按照S.Kim和S.Lee,TetrahedronLetters,1991,32,6575～6578中所述方法也可合成所述標題產物。
            
實施例772-乙烯基環己酮肟 按照實施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，將實施例76的產物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應，得到所述標題產物。
            
實施例787-乙烯基六氫-2H-吖庚因-2-酮，與3-乙烯基六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照實施例67所述方法，于含有1N NaOH的丙酮中，將實施例77所述標題產物與苯磺酰氯反應，得到異構體-A和異構體-B標題產物。
            
實施例792-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯  
            
按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述標題產物的異構體A與2-溴苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例802-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例79的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例812-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例80所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例822-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例79所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例832-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例82的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例842-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽。
            
按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例83所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例852-[2-(六氫-2-氧代-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述標題產物的異構體B與2-溴苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例862-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙烯基]苯甲酸甲酯 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例85的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例872-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例86所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例882-[2-(六氫-2-氧代-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例85所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例892-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙基]苯甲酸甲酯 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例88的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例902-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例89所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例913-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述標題產物的異構體A與3-溴苯乙酸甲酯(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例922-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙烯基]苯乙酸甲酯 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例91的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例933-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，于MeOH中，將實施例92所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例946-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽 將2-芐基吡啶(Aldrich,2.5g,0.015mol)、氨化鈉(780mg,0.02mol)和N,N-二甲基苯胺(25ml)回流過夜。令反應物冷卻并于乙醚(Et2O)和水之間配分，將乙醚層干燥(MgSO4)并真空濃縮，得一油狀物。將油狀物經色譜法純化，純化產物溶于1N HCl，冷凍干燥并用EtOAc研制，得到白色固體狀2-氨基-6-芐基吡啶。于55psi氫氣壓下Parr氫化器中，將2-氨基-6-芐基吡啶(470mg)、5％銠/碳(250mg)和冰醋酸(30ml)振搖過夜，再加入催化劑(300mg)并將反應物于55psi氫氣壓下再振搖過夜。將反應物過濾，濾液真空濃縮，得到一粘稠油狀物(500mg)。產物經C-18反相色譜法純化，得到白色固體。將所述固體溶于1N HCl，冷凍干燥并于EtOH/EtOAc中重結晶，得到白色固體狀所需產物。對所述產物進行分析發現，與所述結構相一致。MH+=189.1H NMR (CDCl3):d 9.85(s,1H)；8.95(s,1H)；8.62(s,1H)；7.40-7.10(m,5H)；3.80-3.60(m,1H)；3.20-3.00(m,1H)；2.90-2.70(m,2H)；2.65-2.45(m,1H)；2.42-2.25(m,2H)；1.92(m,2H)；1.75(m,1H)；1.50-1.35(m,1H).
            
實施例956-(環己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽 除了用氧化鉑作催化劑，按照實施例94所述將2-氨基-6-芐基吡啶進行還原。將所得油狀產物溶于1N HCl并冷凍干燥，得到一白色固體。將所述固體于EtOAc中重結晶，得到白色結晶狀所需標題化合物。對所述產物進行分析發現，與所述結構相一致。MH+=195.1H NMR(CDCl3):d 9.60(s,1H)；8.90(s,1H)；8.70(s,1H)；3.60-3.40(m,1H)；2.90-2.70(m,1H)；2.70-2.50(m,1H)；2.10-1.80(m,2H)；1.80-1.00(m,13H)；1.00-0.80(m,2H).
            
實施例966-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-酮 按照實施例32所述方法，將6-丙烯基戊內酰胺與溴苯反應，得到所述標題化合物。
            
實施例972,3,4,5-四氫-6-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)吡啶 按照實施例3所述方法，將實施例96的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例986-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例97的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例996-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮  
            
按照實施例35所述方法，將實施例96的產物氫化，得到所述標題化合物。
            
實施例1002,3,4,5-四氫-6-甲氧基-2-(3-苯基丙基)吡啶 按照實施例3所述方法，將實施例99的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1016-(3-苯基丙基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例100的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1021-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]-2-氧代環己烷羧酸甲酯 于70℃下，將2-甲酯基環己酮(2.0g,12.8mmol)的50ml DMF溶液與2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(4.6g,25mmol)和碳酸鉀(4.8g,34.8mmol)反應15小時，用水將反應混合物稀釋至500ml并用乙醚/乙酸乙酯萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到油狀所述標題化合物。FAB-MS:m/z 263(M+Li)。
            
實施例1032-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]環己酮 于160℃25ml DMSO中，將實施例102的產物與氰化鈉(0.69g,14.1mmol)反應，然后用水將反應混合物稀釋至700ml并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取。由萃取液中除去溶劑，得到油狀所述標題化合物。
            
FAB-MS:m/z 205.7(M+Li)。
            
實施例1042-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]環己酮肟 在溫和回流條件下，于30ml乙醇/水(2∶1)中，將實施例103的產物與羥胺鹽酸鹽(1.25g,18mmol)和乙酸鈉四水合物(2.9g,21mmol)反應4小時。蒸除溶劑并將固體溶于乙酸乙酯，用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鈉干燥并汽提除去溶劑，得到油狀所述標題化合物。FAB-MS:m/z 214.1(M+H)。
            
實施例1057-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例67所述方法，在丙酮/水中，將實施例104的產物與苯磺酰氯和氫氧化鈉反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1062-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例105的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1077-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例106的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1081-[2-(1,3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]-2-氧代環己烷羧酸甲酯 按照實施例102所述方法，將2-甲酯基環己酮的DMF溶液與2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環己烷反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1092-[2-(1,3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]環己酮 按照實施例103所述方法，于160℃DMSO中，將實施例108的產物與氰化鈉反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1102-[2-(1,3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]環己酮肟 按照實施例1所述方法，于乙醇/水中，將實施例109的產物與羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1117-[2-(1,3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例67所述方法，于丙酮/水中，將實施例110的產物與苯磺酰氯和氫氧化鈉反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1122-[2-(1,3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例111的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1137-[2-(1,3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例112的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1147-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮，與7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法，于甲苯中，將實施例18所述標題產物異構體B(7-烯丙基己內酰胺)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽和三乙胺反應，得到兩種所述標題化合物的混合物。經HPLC分離，得到所述標題異構體-A和異構體-B產物。
            
實施例1152-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例114所述標題異構體-A與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1167-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例115的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1172-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例114所述標題異構體-B與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1187-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例117所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例119六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法，于苯/二噁烷中，將實施例114所述標題異構體-A與二氧化錳反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1203,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例119所述標題產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例121六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例120所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例122六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法，于苯/二噁烷中，將實施例114所述標題異構體-B與二氧化錳反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1233,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例122所述標題產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例124六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例123所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1257-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮，與7-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物 按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法，于甲苯中，將實施例18所述標題產物異構體-B(7-烯丙基己內酰胺)與苯甲醛肟酰氯和三乙胺反應向2g(0.013mol)苯甲醛肟酰氯和1g(0.006mol)7-烯丙基己內酰胺的30ml乙醚溶液中滴加1.3g(0.013mol)三乙胺，將此混合物于25℃下攪拌18小時，然后將混合物用乙酸乙酯稀釋，用稀HCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到一灰白色半固體狀物。用乙醚研制并過濾，得到1.1g灰白色固體。經柱色譜法純化(乙酸乙酯)，得到白色固體狀所述標題化合物的混合物，mp=118～128℃,M+H=273。經HPLC分離，得到所述標題異構體-A和異構體-B產物。
            
實施例126六氫-7-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法，于苯/二噁烷中，將實施例125所述標題異構體-A產物與二氧化錳反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1273,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例126所述標題產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例128六氫-7-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例127所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例129六氫-7-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法，于苯/二噁烷中，將實施例125所述標題異構體-B產物與二氧化錳反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1303,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例129的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例131六氫-7-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例130的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1327-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-2H-吡唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮，與7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-2H-吡唑-4-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮的混合物 按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法，于甲苯中，將實施例18所述標題產物異構體B(7-烯丙基己內酰胺)與三氟乙醛苯腙酰氯和三乙胺反應，得到兩種所述標題化合物的混合物。經HPLC分離，得到所述標題異構體-A和異構體-B產物。
            
實施例1332-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例132所述標題異構體-A產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1347-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例133所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1352-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例132所述標題異構體-B與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1367-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例135所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例137六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照E.W.Bousquet,J.Org.Chem.1975,40,2208所述方法，于苯中，將實施例132所述標題異構體-A產物與DDQ反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1383,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因  
            
按照實施例3所述方法，將實施例137所述標題產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例139六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例138所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例140六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照E.W.Bousquet,J.Org.Chem.1975,40,2208所述方法，于苯中，將實施例132所述標題異構體-B產物與DDQ反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1413,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例140所述標題產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例142六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例141所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1437-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮，與7-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物  
            
按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法，于甲苯中，將實施例18所述標題產物異構體-B(7-烯丙基己內酰胺)與苯甲醛、苯腙酰氯和三乙胺反應，得到所述兩種標題化合物的混合物。經HPLC分離，得到所述標題異構體-A和異構體-B產物。
            
實施例1442-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例143所述標題異構體-A與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1457-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例144所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1467-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 按照E.W.Bousquet,J.Org.Chem.1975,40,2208所述方法，于苯中，將實施例143所述標題異構體-B產物與DDQ反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1472-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例146所述標題產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1487-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例147所述標題產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1492-氧代環己烷乙腈 按照實施例65所述方法，將環己酮與溴代乙腈反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1502-(羥基亞氨基)環己烷乙腈 按照實施例1所述方法，于乙醇/水中，將實施例149的產物與羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉反應，得到所述標題化合物。
            
實施例151六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-乙腈 按照實施例67所述方法，于丙酮/水中，將實施例150的產物與苯磺酰氯和氫氧化鈉反應，得到所述標題化合物。
            
實施例152六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮 按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法，于甲苯中，將實施例151的產物與三氟乙醛、苯腙酰氯和三乙胺反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1533,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，將實施例152的產物與三甲基氧 鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題化合物。
            
實施例154六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例153的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例155六氫-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述異構體A標題產物與1-溴-2-硝基苯(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1563,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例155的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例157六氫-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽  
            
按照實施例5所述方法，將實施例156的產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例1582-[2-(六氫-7-亞氨基-2H-吖庚因-2-基)乙基]苯胺二鹽酸鹽 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例157所述標題產物氫化，還原所述硝基和雙鍵，得到所述標題產物。
            
實施例1592-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例18所述異構體B標題產物與2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1605-硝基-2-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯  
            
按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例159的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例1612-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例160的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1625-氨基-2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例161所述標題產物氫化，選擇性還原硝基功能基，得到所述標題產物。
            
實施例163六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮  
            
按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述異構體A標題產物與3-溴-甲氧基苯(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1643,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例163的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例165六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例164的產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例166六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例163所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例1673,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例166的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例168六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例167的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1697-[2-(3-呋喃基)乙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述異構體A標題產物與3-溴-呋喃(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1707-[2-(3-呋喃基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例169所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例1713,4,5,6-四氫-2-[2-(3-呋喃基)乙基]-7-甲氧基-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例170的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例1727-[2-(3-呋喃基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例171的產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例173六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述異構體A標題產物與2-溴噻吩(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1743,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例173的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例175六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例175的產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例176六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀MeOH中，用Pd/C將實施例175所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例1775-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例18所述異構體B標題產物與5-溴-呋喃羧酸甲酯(由5-溴呋喃羧酸(Aldrich)和亞硫酰氯于甲醇中制得)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1785-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-羧酸甲酯 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例177的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例1795-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例178的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例1805-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽  
            
于常規Parr儀EtOH中，用10％Pd/C將實施例179所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例181六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮 按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例78所述異構體A標題產物與2-溴噻唑(Aldrich)偶合，得到單一的或者同時兩個Z和E異構體形式的所述標題產物。
            
實施例1823,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例181的產物與1當量三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物和N-甲基化的噻唑鎓鹽的混合物，將其加熱，異構化成所述標題產物。
            
實施例183六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例182的產物與氯化銨反應，得到所述標題化合物。
            
實施例184六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例35所述方法，于常規Parr儀EtOH中，用10％Pd/C將實施例183所述標題產物氫化，得到所述標題產物。
            
實施例185六氫-2-氧代-7-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯 于Ar氣氛下，向實施例2所述異構體-A標題產物的無水THF溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP)，然后加入二碳酸二叔丁基酯的THF溶液并將反應混合物回流。將反應冷卻至室溫后，減壓除去所有溶劑，經HPLC分離出所述標題產物。
            
實施例186六氫-2-氧代-7-(苯甲基)-3-(苯硒基)-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯 于-78℃下，向攪拌下的實施例185產物的THF溶液中加入六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰的THF溶液。將溶液于-78℃下攪拌后，加入苯硒酰氯。將反應攪拌冷卻，溫熱至室溫并于此溫度下攪拌。然后將混合物用Et2O稀釋，于水和鹽水之間配分，經HPLC由異丙基層分離出所述標題產物。
            
實施例1871,5,6,7-四氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮 187A)將實施例186的產物于THF中用30％過氧化氫(H2O2)處理，減壓除去所有溶劑并用HPLC法將不飽和產物，1,5,6,7-四氫-2-氧代-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯純化。
            
187)將本實施例步驟A所得Boc保護的產物溶于乙酸并用4N HCl的二噁烷溶液處理，減壓除去所有溶劑，經HPLC法純化得到所述標題產物。
            
實施例1883,4-二氫-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因 按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例187的產物與1當量三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到所述標題產物。
            
實施例1891,5,6,7-四氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例5所述方法，將實施例188的產物與氯化銨反應，得到所述標題產物。
            
實施例1902-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 于氮(N2)氣氛下，向電磁攪拌下的三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Sigma,0.13g,0.9mmol)和CH2Cl2的漿狀物中加入實施例125所述異構體-B產物(0.22g,0.81mmol)。將此混合物于室溫下攪拌18小時后，將其用30ml EtOAc稀釋并于有機層和40ml飽和NaHCO3之間配分。分出有機相，用MgSO4干燥，過濾并減壓汽提除去所有溶劑，得到0.17g(73％)淺黃色油狀所述標題粗產物。將此產物用于下一實施例191。
            
實施例1917-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單三氟乙酸鹽 于N2氣氛下，將實施例190所述標題產物(0.17g,0.6mmol)和0.035g(0.65mmol)NH4Cl于10ml MeOH中回流18小時。將反應冷卻至室溫后，將其過濾并于15ml水和7ml EtOAc之間配分。分開有機相和水相，水相用15ml EtOAc萃取后，將其冷凍干燥，得到0.13g(71％)桔黃色固體產物。將0.1g于制備C-18柱上進行色譜純化后，于三氟乙酸(TFA)/水中冷凍干燥，得到0.04g灰白色固體狀所述標題化合物。1H NMR(D2O):d 7.6(d,2H),7.4(m,3H),4.85(m,1H),3.75(m,1H),3.5(dd,1H),3.15(dd,1H)2.65(m,1H),2.5(m,1H),2.0-1.3(m,8H).M+H=272.
            
實施例192按照實施例65所述方法，將下列官能化的芳環甲基鹵化物及其等同物與環己酮反應。如實施例1所述，將所得2-[(取代的芳環)甲基]環己酮用羥胺處理，得到相應的肟，然后將其如實施例2所述進行處理，得到3-和7-取代的己內酰胺混合物。也可以如實施例2所述，將它們進行分離，然后分別如實施例3所述進行處理，得到相應的亞氨基醚。如實施例5所述，將此亞氨基醚于甲醇中用氯化銨處理，得到所需的產物脒
            
鹵化物原料   相應的產物α-溴-2,6-二氯甲苯 7-[(2,6-二氯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-氟甲苯 7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-2,4-二氟甲苯 7-[(2,4-二氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-2,3,4,5,6-五氟-  7-[(2,3,4,5-五氟苯基)甲基]甲苯   六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-三氟甲基-甲苯  六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-3-三氟甲基-甲苯六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺2-(溴甲基)聯苯 7-[(2-聯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-2-硝基甲苯   六氫-7-[(2-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-硝基甲苯   六氫-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-甲酯基甲苯4-[(六氫-7-亞氨基-2H-吖庚因-2-基)甲基]苯乙酸2-氯-5-(氯甲基)噻吩7-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺4-(氯甲基)-3,5-二甲基  7-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)異噁唑 甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺實施例1932-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]環己醇 向攪拌下并冷卻至-30℃的格氏試劑(由2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃，16mmol和鎂粉，20毫克分子制得)的THF溶液中加入膠塊狀的CuI。約10分鐘后，緩慢地加入環己烯氧化物(10mmol)溶液，同時保持反應溫度低于-25℃，直至加完為止。然后將混合物于0℃下攪拌2小時并用TLC和/或GC進行監測。通過傾入濃NH4Cl溶液使反應驟冷(如果還剩有原料，可將反應溫熱至室溫并用TLC或GC進行監測，直至觀察不到有原料存在)。也可以在劇烈攪拌下加入一些濃NH4OH溶液，由混合物中除去懸浮的CuI。然后將此混合物用2份乙醚1∶1 EA-己烷萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。此時，產物的純度足可滿足下步反應。另外，所述產物也可以經蒸餾或閃式色譜法純化。
            
實施例1942-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]環己酮 于-70℃N2氣氛下，向草酰氯(1.25當量)的CH2Cl2溶液中緩慢地加入無水純DMSO(4當量)。攪拌約15分鐘后，緩慢地加入實施例193產物(1當量)的CH2Cl2溶液，然后加入純三乙胺(4當量)并將混合物溫熱至0℃。30分鐘后，將混合物傾入攪拌下的冰水中并用稀HCl中和。然后分離混合物，水層用CH2Cl2萃取，然后將有機萃取液合，用稀鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓汽提除去所有溶劑。粗標題化合物經柱色譜法純化。
            
實施例195六氫-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例39所述方法，將實施例194的產物轉變成相應的肟，然后如實施例67所述轉變成相應的內酰胺混合物。也可如實施例67所述，將內酰胺混合物進行分離。所得3-取代的己內酰胺如實施例196所述應用(參見下文)，而7-取代的己內酰胺可如實施例3所述用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理，得到相應的亞氨基醚，此亞氨基醚可如實施例5所述于甲醇中用NH4Cl處理，得到所述標題化合物。
            
實施例196六氫-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺 將實施例195分離得到的3-[(2-四氫吡喃基)甲基]己內酰胺如實施例3所述處理，得到相應的亞氨基醚，然后如實施例5所述于甲醇中用NH4Cl處理，得到所述標題化合物。
            
實施例197 A)R=苯基B)R=對硝基苯基C)R=對甲氧基苯基按照實施例193中所述方法，將下列鹵化物原料中所列芳環乙基鹵化物與環己烯氧化物反應，然后按照實施例194所述方法，將所得2-(芳環-乙基)環己醇氧化成相應的2-(芳環-乙基)環己酮。所述2-(芳環-乙基)環己酮如實施例1所述用羥胺處理，得到相應的肟，然后將其如實施例2所述進行處理，得到3-和7-取代的己內酰胺混合物。此混合物也可以如實施例2所述進行分離，然后分別如實施例3所述進行處理，得到相應的亞氨基醚。如實施例5所述，此亞氨基醚可于甲醇中用氯化銨處理，得到下列所述所需產物脒鹵化物原料相應的產物A)(2-溴乙基)苯  六氫-7-(2-苯乙基)-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽B)(2-溴乙基)-4- 六氫-7-[2-(4-硝基苯基)乙基]硝基苯  -1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽C)(2-溴乙基)-4- 六氫-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙甲氧基苯基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽實施例1987-[3-[5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例198A)按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例18所述異構體B標題產物與2-(5-溴-2-噻吩基)二氧戊環偶合，得到主要是E異構體的7-[3-[5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例198 B)按照實施例67所述方法，將上述步驟A的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到亞胺醚，2-[3-[5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻吩-2-基)-2-丙基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因。
            
實施例198)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將上述步驟B的粗產物與氯化銨反應，經反相色譜純化后，得到所述標題產物。
            
實施例1995-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲酰胺一鹽酸鹽 實施例199A)將實施例198步驟A的產物樣品，7-[3-[5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-酮用稀HCl處理，得到醛，5-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲醛。
            
實施例199B)按照D.J.Sam等人在J.Am.Chem.Soc.1972,94,4024中所述方法，用溶于含有二環己基-18-冠-6的苯中高錳酸鉀將本實施例上述步驟A的產物氧化成5-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸。
            
實施例199C)向冷卻的亞硫酰氯的甲醇溶液中加入本實施例上述步驟B的產物，反應用KHCO3驟冷，用EtOAc萃取并經柱色譜純化后，得到產物甲酯，5-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯。
            
實施例199D)按照實施例67所述方法，將本實施例上述步驟C的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到亞胺醚，5-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯。
            
實施例199E)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將本實施例上述步驟D的產物與氯化銨反應，得到脒，5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽。
            
實施例199F)用HCl將本實施例上述步驟E的產物水解成游離酸，5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸一鹽酸鹽。
            
實施例199)在N-甲基嗎啉存在下，將本實施例上述步驟F的產物與氯甲酸一丁基酯反應，隨后與氯化銨反應，經反相色譜純化后，得到所述標題產物。
            
實施例2002-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽 實施例200A)按照實施例32所述方法，在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，將實施例18所述異構體B標題產物與2--5-甲氧基苯甲酸甲酯偶合，得到主要是E異構體的2-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
            
實施例200B)按照實施例67所述方法，將本實施例上述步驟A的產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到亞胺醚，2-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
            
實施例200)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將本實施例上述步驟B的粗產物與氯化銨反應，經反相色譜純化后，得到所述標題產物。
            
實施例201β-(2-氧代環己基)-4-甲基苯丙酸 將1-吡咯烷子基-1-環己烯與α-(2-氧代環己基)苯丙酸甲酯于二甲基甲酰胺(DMF)中回流24小時并于加入水后再回流1小時。減壓除去DMF，殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc萃取液用1N HCl洗滌，然后用鹽水洗滌，有機相用MgSO4干燥并蒸發，得到b-(2-氧代環己基)-4-甲基苯丙酸甲酯的粗產物。將此產物用1N LiOH/甲醇處理，得到所述標題產物。
            
實施例202異構體A六氫-b-(4-甲基苯基)-7-氧代-1H-吖庚因-2-丙酸異構體B六氫-b-(4-甲基苯基)-2-氧代-1H-吖庚因-3-丙酸 于N2氣氛攪拌下，5分鐘內，將實施例201所述標題產物的甲酸溶液加入到羥胺-O-磺酸的甲酸溶液中，將混合物回流下加熱3小時，然后冷卻至室溫。反應用冷水驟冷，溶液用6N NaOH中和，然后用CH2Cl2萃取三次。合并的有機層用MgSO4干燥并于旋轉蒸發儀上除去溶劑。將所需產物純化并經HPLC分離，得到兩種3-和7-取代的標題產物。
            
實施例203異構體A六氫-7-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽異構體B六氫-2-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-3-丙酸甲酯一鹽酸鹽 將實施例202所述標題己內酰胺分別獨立地按實施例3所述進行處理，得到相應的亞氨基醚。然后將所述亞氨基醚如實施例5所述于甲醇中用氯化銨處理，得到所需的脒。
            
實施例204按照實施例201所述方法，將下列活化的乙烯基衍生物與1-吡咯烷子基-1-環己烯反應。如實施例202所述，將所得2-取代的環己酮用羥胺-O-磺酸的甲酸溶液處理，得到3-和7-取代的己內酰胺混合物。將所述己內酰胺如實施例3所述進行處理，得到相應的亞氨基醚。如實施例5所述，將此亞氨基醚于甲醇中用氯化銨處理，得到下列所述的所需脒產物。實施例204A)3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲酯六氫-7-亞氨基-b-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽  
            
實施例204B)(2-硝基乙烯基)苯六氫-7-(2-硝基-1-苯基乙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例204C)3-(2-呋喃基)丙烯腈b-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙烯腈一鹽酸鹽 實施例204D)3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯β-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽 實施例204E)(乙烯基磺酰基)苯六氫-7-[2-(苯磺酰基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例205六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 經催化氫化，將實施例253的產物(350mg,1.3mmol)還原，得到230mg(產率為75％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C14H21N3:M+H=2321H NMR(D2O):δ7.40-7.20(m,5H)；3.90-3.80(m,1H)；3.50-3.35(m,1H)；3.30-3.05(m,2H)；2.80-2.40(m,2H)；1.80-1.00(m,6H)實施例206N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]甲磺酰胺鹽酸鹽  
            
實施例206A)按照實施例205所述方法，將實施例204反應B中所得7-取代的內酰胺，六氫-7-(2-硝基-1-苯乙基)-1H-吖庚因-2-酮的硝基功能基還原成胺，7-(2-氨基-1-苯乙基)六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例206B)在三乙胺存在下，將本實施例步驟A的產物用一當量甲磺酰氯處理，得到其磺酰胺衍生物，N-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-2-苯基]甲磺酰胺。
            
實施例206C)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將本實施例步驟B所述磺酰胺產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當量)處理，得到亞氨基醚中間體，N-[2-苯基-2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙基]甲磺酰胺。
            
實施例206)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將本實施例步驟C所述粗產物用氯化銨處理，得到所述標題化合物。
            
實施例207γ-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙胺二鹽酸鹽 按照J.A.Secrist等人在J.Org.Chem.1972,37,335中所述方法，于常規Parr氫化器中，用Pd/C催化劑，用H2還原實施例204反應C的產物，b-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙腈一鹽酸鹽。
            
實施例208N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]甲磺酰胺一鹽酸鹽 實施例208A)按照實施例207所述方法，將實施例204反應C中所得7-取代的內酰胺，b-(2-呋喃基)六氫-7-氧代-1H-吖庚因丙腈的氰基功能基還原成胺，g-(2-呋喃基)六氫-7-氧代-1H-吖庚因丙胺一鹽酸鹽。
            
實施例208B)在三乙胺存在下，將本實施例步驟A的產物用一當量甲磺酰氯處理，得到其磺酰胺衍生物，N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-基)丙基]甲磺酰胺。
            
實施例208C)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將本實施例步驟B所述磺酰胺產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當量)處理，得到亞氨基醚中間體，N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-基)丙基]甲磺酰胺。
            
實施例208)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將本實施例步驟C所述粗產物用氯化銨處理，得到所述標題化合物。
            
實施例209六氫-2-(4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯 實施例209A)按照實施例185所述方法，將實施例18所述標題產物異構體B轉變成其Boc衍生物，六氫-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
            
實施例209B)將本實施例上述步驟A所述的Boc烯丙基內酰胺溶于CH2Cl2，冷卻至低于-70℃，用臭氧處理，直至觀察到穩定的藍色。用氧氣清洗除去過量的臭氧后，加入三苯基膦(1.5當量)并將混合物于0℃下攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，殘余物于幾倍體積的戊烷研制，除去磷鹽，過濾并汽提，得到醛粗產物，六氫-2-(2-氧代乙基)-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯，無需進一步純化，將其用于下述步驟C中。
            
實施例209)將本實施例上述步驟B所述醛粗產物溶于甲苯并用1.2當量(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯。將混合物回流1小時。冷卻后，將混合物濃縮，殘余物用幾體積的戊烷研制，除去磷鹽。將萃取液過濾并汽提除去所有溶劑。然后，將殘余物粗產物經柱色譜法純化，得到所述標題產物。
            
實施例2101-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]六氫-7-氧代-β-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯 于-50℃氬氣氛下，將4當量烯丙基鋰加入到攪拌下的2當量碘化銅(I)的THF懸浮液中。混合物呈均相(約20分鐘)后，向冷卻的混合物中加入實施例209所述標題酯(1當量)的THF溶液并于低于-50℃溫度下攪拌約30分鐘。將混合物傾入飽和氯化銨溶液中并劇烈攪拌15分鐘。然后將混合物于乙醚和水之間配分，有機層用水和鹽水洗滌后，將其干燥(Na2SO4)。然后將混合物過濾并汽提除去所有溶劑，經柱色譜法純化，得到所述標題產物。
            
實施例2117-乙氧基-3,4,5,6-四氫-β-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-丁酸甲酯 實施例211A)按照實施例199步驟A所述方法，將實施例210所述標題化合物脫除Boc基團，得到六氫-7-氧代-b-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯。
            
實施例211)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將本實施例211步驟A粗產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當量)處理，得到所述標題化合物。
            
實施例212β-(2,3-二羥基丙基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯一鹽酸鹽 實施例212A)將實施例211所述標題產物溶于丙酮和水的1∶1混合物中并用四氧化鋨(2.5當量％)處理，于室溫下與4-甲基嗎啉氧化物(2當量)一起攪拌過夜。將混合物小心地用稀HCl中和，于旋轉蒸發儀上濃縮并用3份EtOAc萃取，然后將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，汽提并于硅膠上經柱色譜法純化，得到b-(2,3-二羥基丙基)-7-乙氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-2-丁酸甲酯。
            
實施例212)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將實施例211步驟A的產物用氯化銨處理，得到所述標題化合物。
            
實施例2134-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-6-羥甲基-2H-吡喃-2-酮一鹽酸鹽 將實施例212所述脒二醇標題產物溶于0.5N HCl中并溫熱至50℃3小時。經冷凍干燥除去過量的水和酸，得到所述標題化合物。
            
實施例214六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽 實施例214A)按照實施例185所述方法，將實施例78所述標題產物異構體-A轉變成其Boc衍生物，2-乙烯基六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
            
實施例214B)如實施例209步驟B所述，將本實施例上述步驟A的產物用臭氧處理，得到醛產物，2-甲酰基六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
            
實施例214C)于H2和金屬催化劑存在下，將本實施例上述步驟B的產物于THF中用嗎啉處理，得到六氫-2-[(4-嗎啉基)甲基]-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
            
實施例214D)按照實施例199A部分所述方法，將本實施例上述步驟C的產物脫除Boc基團，得到六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例214E)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將本實施例上述步驟D的產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.1當量)處理，得到7-乙氧基-3,4,5,6-四氫-2-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因。
            
實施例214)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將本實施例上述步驟E的產物與氯化銨反應，然后與稀HCl反應，得到所述標題化合物。
            
實施例215六氫-2-亞氨基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-3-醇二鹽酸鹽 實施例215A)于低溫下，將實施例214步驟A的產物，2-乙烯基六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯用有機鋰堿處理，得到烯醇化物，隨后按照F.A.Davis等人在Tettrahodron Lett.1988,29,4269和L.Camici等人在Tettrahodron Lett.1988,29,4197中所述方法，將其與二(三甲基甲硅烷基)過氧化物反應，得到六氫-3-羥基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
            
實施例215B)用稀HCl處理本實施例上述步驟A所述產物，脫除Boc保護基，得到內酰胺六氫-3-羥基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例215C)在吡啶存在下，將實施例215步驟B的產物用乙酸酐處理，得到3-乙酰氧基六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例215D)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將本實施例步驟C的產物用三甲基氧 鎓四氟硼酸鹽(1.5當量)處理，得到3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因-3-醇乙酸酯。
            
實施例215)按照實施例5所述方法，于甲醇中，將本實施例上述步驟D的粗產物與氯化銨反應，然后與稀HCl反應，得到所述標題化合物。
            
實施例2165-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]4,5-二氫異噁唑-3-胺二鹽酸鹽 216A)按照P.Caldirola等人在Heterocycles 1985,23(10),2479中所述方法，于甲苯中，將實施例18所述標題產物異構體B(7-烯丙基己內酰胺)與氯肟酰乙酸乙酯反應，得到5-[(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯。
            
216B)將本實施例上述步驟A的粗產物于HCl水溶液中水解，得到5-[(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸。
            
216C)將本實施例上述步驟B的粗產物于苯中與二苯基磷酰基疊氮化物和三乙胺反應，得到7-[(3-氨基-4,5-二氫異噁唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮一鹽酸鹽。
            
216D)將本實施例上述步驟C的粗產物于氫氧化鈉水溶液中與二碳酸二叔丁基酯反應，得到[5-[(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。
            
216E)按照實施例3所述方法，將本實施例上述步驟D的粗產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到亞氨基醚。按照實施例5所述方法，將所述亞氨基醚與氯化銨反應，得到[5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。
            
216)將本實施例上述步驟E的粗產物與HCl/二噁烷反應，得到所述標題化合物。
            
實施例2175-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1-甲基吡唑烷基-3-酮二鹽酸鹽 217A)于1,4-二氧雜環己烷中，將1-嗎啉代環己烯與4-溴巴豆酸乙酯反應，反應混合物用水稀釋，得到4-(2-氧代環己基)-2-丁酸乙酯。
            
217B)將本實施例上述步驟A的粗產物與羥胺-O-磺酸反應，得到4-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-2-丁酸乙酯。
            
217C)將本實施例上述步驟B的粗產物與甲基肼反應，得到7-[(4,5-二氫-3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
217D)將本實施例上述步驟C的粗產物與乙酸酐反應，得到7-[[3-(乙酰氧基)-4,5-二氫-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
217E)按照實施例3所述方法，將本實施例上述步驟D的粗產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到亞氨基醚。按照實施例5所述方法，將所述亞氨基醚與氯化銨反應，得到5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫-1-甲基-1H-吡唑-3-醇乙酸酯一鹽酸鹽。
            
217F)將本實施例上述步驟E的粗產物于2N HCl中加熱，得到所述標題化合物。
            
實施例2185-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮二鹽酸鹽 218A)將實施例217步驟B所述標題化合物與肼反應，得到7-[(4,5-二氫-3-羥基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
218B)將本實施例上述步驟A的粗產物與乙酸酐反應，得到7-[(3-乙酰氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
218C)按照E.W.Bousquet等人于J.Org.Chem.1975,40,2208中所述方法，將本實施例上述步驟B的粗產物與DDQ反應，得到7-[(3-乙酰氧基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
218D)按照實施例3所述方法，將本實施例上述步驟C的粗產物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應，得到亞氨基醚。按照實施例5所述方法，將所述亞氨基醚與氯化銨反應，得到7-[(3-乙酰氧基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽。
            
218)將本實施例上述步驟D的粗產物于2N HCl中加熱，得到所述標題化合物。
            
實施例219和實施例64異構體A(±)(順)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構體B(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例219A)按照Chikashita等人(Synth.Commun.1985,15(6),527)的方法，將反-b-硝基苯乙烯(63.0g,0.42mol)與苯甲醛(53.4g,0.5mol)和1,2-二氨基苯(54.5g,0.5mol)反應，得到黃色油狀(2-硝基乙基)苯(60.0g,95％)。
            
實施例219B)將巴豆酸甲酯(6.4g,64mmol)與實施例219A的產物(9.7g,64mmol)和季銨氯化物(Aliquat)336(20滴)混合，室溫下，混合物用超聲波處理。經G.C.監測，當反應完成時，混合物用HCl(1N)酸化，水相用乙醚萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并減壓汽提除去溶劑，得到油狀物粗產物。于硅膠上經色譜純化，得到b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯(14.7g,91％)。
            
實施例219C)于55℃和60psi下，用RaNi將實施例219B所得產物(5.0g,20mmol)于無水MeOH中氫化24小時。反應產物經柱色譜法純化后，得到非對映體混合物形式的4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.4g,62％)。
            
實施例219D)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例219C的產物(1.35g,7.0mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.26g,8.6mmol)處理，得到非對映體混合物形式的3,4-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(1.0g,67％)。
            
實施例219和實施例64)按照實施例5所述方法，將實施例219D產物(1.0g,4.7mmol)的MeOH(30ml)溶液與氯化銨(200mg,3.8mmol)處理，隨后經反相HPLC色譜純化，得到所述順式和反式標題產物219(300mg)和64(220mg)。本方法獲得的反式異構體樣品與實施例64方法獲得的樣品一致。
            
DSC:142.1℃
            
元素分析C12H16N2·1.09HCl(MW=228.01)CH   N   Cl計算值63.217.5512.2916.95實測值63.537.5612.1117.29實施例220異構體A:(±)(順)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構體B:(±)(反)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例220A)按照實施例219B的方法，將4,4,4-三氟甲基巴豆酸乙酯(5.5g,33mmol)和實施例219A的產物(5.0g,33mmol)與碳酸鉀(4.6g,33mmol)和季銨氯化物336(10滴)反應，于硅膠上經色譜純化，得到g-硝基-b-(三氟甲基)苯戊酸乙酯(4.4g,42％)。
            
元素分析C14H16NO4F3(MW=359.28)C   H   N計算值52.675.054.39實測值52.815.404.31實施例220B)于55℃和60psi下，用RaNi將產物220A(4.3g,13.5mmol)于MeOH中氫化16小時。反應混合物經柱色譜法純化，得到非對映體混合物形式的5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(2.3g,71％)。
            
實施例220C)按照實施例3所述方法，于DCM(20ml)中，將實施例220B的產物(0.74g,3mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.54g,3.7mmol)處理，得到非對映體混合物形式的3,4-二氫-5-甲氧基-2-(苯甲基)-3-(三氟甲基)-2H-吡咯(0.58g,76％)。
            
實施例220)按照實施例5所述方法，將實施例220C產物(0.6g,2.3mmol)的MeOH(20ml)溶液與氯化銨(134mg,2.3mmol)反應，經反相HPLC色譜純化后，得到所述順式和反式標題產物220異構體A(240mg)和220異構體B(250mg)。
            
實施例220異構體A元素分析C12H13N2F3·1HCl·1.1NH4Cl·0.67H2O(MW=349.62)CH   N   Cl計算值41.235.6912.4221.30實測值41.015.3412.6521.67實施例220異構體B元素分析C12H13N2F3·1HCl·0.1AcOH(MW=284.71)C   H   N計算值51.475.109.84實測值51.875.209.59實施例2214,4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例221A)于四-正丁基氟化銨的THF溶液(84ml,1M)中，將二甲基丙烯酸乙酯(10.75g,84mmol)與實施例219A的產物(12.68g,84mmol)混合并于40℃下加熱。經G.C.監測，反應完成后，混合物用鹽水(飽和)處理，水相用乙醚萃取。于硅膠上經色譜純化，得到所述產物b,b-二甲基-g-硝基苯戊酸乙酯(9.04g,34％)。元素分析C15H21NO4(MW=279.34)CH  N計算值64.507.585.01實測值64.607.964.96實施例221B)于55℃和60psi下，用RaNi將實施例221A的產物(3.5g,12.5mmol)于無水MeOH中氫化6小時。反應產物經柱色譜法純化，得到4,4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.41g,95％)。
            
實施例221C)按照實施例3所述方法，于DCM(25ml)中，將實施例221B的產物(1.04g,5.1mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.91g,6.2mmol)處理，得到3,4-二氫-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(0.83g,75％)。
            
實施例221)按照實施例5所述方法，將實施例221C產物(0.8g,3.5mmol)的MeOH(60ml)溶液與氯化銨(187mg,3.5mmol)反應，經反相HPLC色譜純化后，得到所述標題產物(570mg,68％)。元素分析C13H18N2·1.0HCl(MW=238.76)C   H   NCl計算值65.408.0211.7314.85實測值65.047.7811.8514.75實施例2225-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例222A)按照實施例219B的方法，將丙烯酸甲酯(2.8g,33mmol)與實施例219A的產物(5.0g,33mmol)、碳酸鉀(4.6g,33mmol)和季銨氯化物336(10滴)混合，于硅膠上經色譜純化，得到4.0g(55％)g-硝基苯戊酸甲酯。元素分析C12H16NO4·0.05己烷(MW=242.57)CH   N計算值61.166.555.80實測值61.546.526.16實施例222B)于55℃和5psi下，用Pd/C(4％)將實施例222A的產物(4.0g,18mmol)氫化40小時。反應產物經柱色譜法純化，得到5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g,29％)。
            
實施例222C)按照實施例3所述方法，于DCM(25ml)中，將實施例222B的產物(0.5g,3.1mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.55g,3.7mmol)處理，得到3,4-二氫-5-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(0.5g,78％)。
            
實施例222)按照實施例5所述方法，將實施例222C產物(0.5g,2.4mmol)的MeOH(20ml)溶液與氯化銨(0.14g,2.7mmol)反應，除去溶劑后，粗產物殘余物進行反相HPLC，得到所述標題產物(0.31g,55％)。元素分析C11H14N2·1HCl·0.35NH4Cl·0.05H2O(MW=233.93)C   HNCl計算值56.487.2814.0720.46實測值56.437.4814.3820.83實施例223異構體A(±)(順)5-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構體A(±)(反)5-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽  
            
實施例223A)按照實施例219B的方法，將4,4,4-三氟甲基巴豆酸乙酯(10mmol)和2-(2-硝基乙基)-1,3-二氧戊環(12mmol)與碳酸鉀(5mmol)和季銨氯化物336(3滴)反應，于硅膠上經色譜純化，得到g-硝基-b-(三氟甲基)-1,3-二氧戊環-2-戊酸乙酯。
            
實施例223B)于55℃和60psi下，用RaNi將實施例223A的產物于MeOH中氫化6小時。反應產物經柱色譜法純化，得到非對映體混合物形式的5-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮。
            
實施例223C)按照實施例3所述方法，于DCM中，將實施例223B的產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理，得到非對映體混合物形式的2-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯。
            
實施例223)按照實施例5所述方法，將實施例223C產物的MeOH溶液與氯化銨反應，經反相HPLC色譜純化后，得到所述順式和反式標題產物223異構體A和223異構體B。
            
實施例224異構體A(±)(反)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽異構體B(±)(順)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽 實施例224A)將實施例223的產物于MeOH中用HCl(1N)處理，得到5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙醛，將其直接用于下步反應。
            
實施例224B)如Helquist等人于J.Org.Chem.,1992,57,4799-4802中所述，于0℃下，向攪拌下的Zn(7.5mg-atm)和224A產物(5.5mmol)的10ml THF懸浮液中滴加2-溴甲基噁唑-4-羧酸乙酯(美國專利5,395,932)(5.0mmol)的10ml THF溶液。攪拌2小時后，反應用飽和NH4Cl驟冷并用Et2O萃取。有機相用MgSO4干燥，真空濃縮并經柱色譜純化，得到2-[2-羥基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。
            
實施例224C)向攪拌下的224B(5mmol)的10ml MeOH溶液中加入10ml 1N NaOH。2小時后，將反應混合物用1M KHSO4調至pH3，反應混合物用3×50ml EtOAc萃取。合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并汽提，得到2-[2-羥基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸。
            
實施例224D)向攪拌下的實施例224C(5mmol)和咪唑(6mmol)的10ml DMF溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(12mmol)。16小時后，高真空下除去溶劑，殘余物經柱色譜純化，得到2-[2-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯。
            
實施例224E)按照實施例3所述方法，于DCM中，將實施例224C的產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理，得到非對映體混合物形式的2-[3-[3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]-2-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]丙基]噁唑-4-羧酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯。
            
實施例224)按照實施例5所述方法，將實施例224D所述標題產物的MeOH溶液與氯化銨處理。將產物溶于HCl(2N)并回流2小時。除去溶劑后，粗產物殘余物進行反相HPLC，得到所述順式和反式兩種標題產物224異構體A和224異構體B。
            
實施例225異構體A(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽異構體B(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽 實施例225A)向攪拌下的實施例224B產物(5mmol)的10ml10％TFA/DCM溶液中加入Et3SiH(7.5mmol)。攪拌30分鐘后，真空除去溶劑，殘余物經柱色譜純化，得到2-[3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。
            
實施例225B)按照實施例3所述方法，于DCM中，將實施例225A的產物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理，得到非對映體混合物形式的2-[3-[3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。
            
實施例225)按照實施例5所述方法，將實施例225B產物的MeOH溶液與氯化銨處理。除去溶劑后，粗產物殘余物進行反相HPLC，得到所述順式和反式兩種標題產物225異構體A和225異構體B。
            
實施例226異構體A(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽異構體B(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽 按照實施例224E所述方法，將實施例225所述粗標題產物混合物的HCl(2N)溶液進行反應。除去溶劑后，粗產物殘余物進行反相HPLC，得到所述標題產物，順式和反式兩種標題產物226異構體A和226異構體B。
            
實施例227異構體A(±)(順)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構體B(±)(反)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例227A)按照Chikashita等人(Synth.Commun.1985,15(6),527)的方法，將4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(25.0g,0.15mol)與苯甲醛(19.1g,0.18mol)和1,2-二氨基苯(19.8g,0.18mol)反應，得到黃色油狀甲氧基-4-(2-硝基乙基)苯(25.0g,93％)。
            
實施例227B)將巴豆酸甲酯(6.1g,61mmol)與實施例227A的產物(10g,61mmol)、碳酸鉀(8.4g,61mmol)和季銨氯化物336(10滴)混合，室溫下，混合物用超聲波處理。經G.C.監測，當反應完成時，混合物用HCl(1N)酸化，水相用乙醚萃取。于硅膠上經色譜純化，得到4-甲氧基-b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯(6.7g,39％)。
            
實施例227C)于55℃和60psi下，用RaNi將實施例227B的產物(6.7g,24mmol)于MeOH中氫化16小時。反應產物經柱色譜法純化后，得到非對映體混合物形式的5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-2-酮(3.3g,67％)。
            
實施例227D)按照實施例3所述方法，于DCM中，將實施例227C的產物(1.4g,6.6mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.2g,7.5mmol)處理，得到非對映體混合物形式的3,4-二氫-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-2H-吡咯(1.4g,95％)。
            
實施例227)按照實施例5所述方法，將實施例227D所述標題產物的MeOH溶液與氯化銨反應，除去溶劑后，粗產物殘余物經反相HPLC色譜純化，得到所述順式和反式標題產物227異構體A和227異構體B。
            
實施例228六氫-3-[[(甲氧基苯基)甲基]硫基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 實施例228A)向10g(0.088mol)己內酰胺的200ml無水THF溶液中加入38.2g(0.177mol)Boc-酐和0.2g DMAP。將混合物回流下攪拌4天，令其冷卻至25℃，用EtOAc稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到黃色油狀N-Boc-己內酰胺。經色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到14g淺黃色油狀Boc-保護的己內酰胺。
            
實施例228B)于-78℃下，向1g(0.0047mol)實施例228A的Boc-己內酰胺產物的10ml無水THF溶液中加入0.005molLiHMDS。攪拌30分鐘后，加入1.2g(0.005mol)六氯乙烷的5ml無水THF溶液，將混合物溫熱至0℃并用稀HCl使反應驟冷。混合物用EtOAc萃取，有機層用5％HCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到一黃色油狀物。將油狀殘余物溶于40ml 1,4-二氧雜環己烷(用無水HCl飽和)，攪拌40分鐘，濃縮，得到0.9g灰白色固體狀3-氯己內酰胺。
            
實施例228C)將0.45g(0.003mol)實施例228B所述3-氯己內酰胺產物的5ml二氟甲烷溶液用0.5g(0.0033mol)Me3O+BF4-處理。將混合物于25℃下攪拌18小時，溶液用EtOAC稀釋后，有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到0.3g黃色油狀亞氨基醚。將所述亞氨基醚溶于5ml甲醇并加入0.1g(0.0019mol)氯化銨。混合物于60℃下攪拌3天，真空除去溶劑，殘余物溶于水，用EtOAc洗滌。經色譜純化(C-18，乙腈/水)，隨后經冷凍干燥，得到白色固體狀2-亞氨基，3-氯六亞甲基亞胺。
            
實施例228)向4-甲氧基芐硫醇的50ml無水THF溶液中加入0.55g(0.0135mol)氫化鈉。于25℃下攪拌15分鐘后，加入1.6g(0.006mol)實施例228C所述2-亞氨基，3-氯六亞甲基亞胺產物。混合物于回流下攪拌6小時，然后于25℃下攪拌3天。反應混合物用稀HCl稀釋，濃縮，得一粘稠的灰白色固體。將殘余物溶于水，用EtOAc洗滌并經色譜純化(C-18，乙腈/水)，最多得到1.6g黃色油狀所述標題產物。
            
質譜分析C13H18N2S1:M+H=265。1H NMR(D2O):δ1.2-2.0(m,6H),3.2(m,1H),3.5(m,1H),3.65(bs,5H),3.7(d,2H),6.8(d,2H),7.15(d,2H).
            
實施例2292-[2-(2-亞氨基六氫-1H-吖庚因-3-基)乙基-1-甲基吡啶鎓氯化物一鹽酸鹽 按照實施例291所述方法，用實施例290)中所制備的六氫-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產物制得所述標題產物。質譜分析C14H22N3:M+H=232。1H NMR(D2O):δ8.60(d,J=7Hz,1H)；8.35(t,J=7Hz,1H)；7.85(d,J=7Hz,1H)；7.75(t,J=7Hz,1H)；4.2(s,3H)；3.42-3.30(m,2H)；3.22-3.00(m,2H)；3.00-2.80(m,1H)；2.30-2.00(m,2H)；1.90-1.50(m,6H).
            
實施例230六氫-3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽 按照實施例292所述方法，由實施例229的產物制得所述標題產物。質譜分析C14H27N3:M+H=238。1H NMR(D2O):δ3.40-3.20(m,3H)；3.20-2.05(m,3H)；2.80-2.60(m,4H)；1.90-1.20(m,15H).
            
實施例2315-[(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽 實施例231A)于500ml甲苯中，將實施例18所述異構體A標題產物(3-烯丙基己內酰胺，0.5g,0.033mol)與10g(0.066mol)氯肟基乙酸乙酯反應，混合物于回流下攪拌18小時。令反應混合物冷卻，然后濃縮，得到一褐色油狀物。將此油狀物經色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到7g黃色油狀3-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
質譜分析C13H20N2O4:M+H=269。
            
實施例231)于氮(N2)氣氛下，向電磁攪拌下的3g(0.021mol)Me3O+BF4-和60ml CH2Cl2的漿狀物中加入5g(0.019mol)實施例231A的3-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮產物。將混合物于室溫下攪拌18小時，然后用30ml EtOAc稀釋并于有機層和40ml飽和NaHCO3之間配分。分出有機相，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到5.3g紅色油狀亞氨基醚。于氮氣氛下25ml甲醇(MeOH)中，將此亞氨基醚和1.1g(0.021mol)氯化銨(NH4Cl)回流18小時。反應冷卻至室溫后，將其濃縮，得一黑色殘余物，將其過濾并于水和EtOAc之間配分，分開有機相和水相，水相用15ml EtOAc洗滌。水層經色譜純化(C-18，乙腈/水)，得到2.5g紅色油狀所述標題產物。
            
質譜分析C13H21N3O3:M+H=268。1H NMR(D2O):δ1.2(t,3H),1.4-2.2(m,8H),2.9(m,2H),3.35(m,3H),4.2(q,2H),4.9(m,1H).
            
實施例232六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸環己基酯一鹽酸鹽 將0.1g實施例233d的2-亞氨基，3-甲酯基六亞甲基亞胺產物的5ml環己醇溶液用5滴乙酰氯處理并回流下攪拌18小時。反應冷卻至室溫后，將其真空濃縮，得到一粘稠油狀物，冷凍干燥，得到灰白色固體狀所述標題化合物。
            
質譜分析C13H22N2O2:M+H=239。
            
1H NMR(D2O):δ1.1-1.85(m,15H),2.05(m,1H),2.55(m,2H),4.35(dd,1H),4.75(h,1H).
            
實施例233六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸苯甲基酯一鹽酸鹽 實施例233A)將無水HCl通入到25g(0.14mol)2-氨基庚二酸和500ml甲醇混合物中，直至固體溶解。靜置18小時后，將反應濃縮，得到33.5g(產率為100％)白色固體狀二-甲酯鹽。
            
實施例233B)通過加入含有1當量碳酸氫鈉的少量水，將實施例233A所述HCl鹽產物中和，溶液用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到22g游離堿。
            
實施例233C)將17g(0.084mol)實施例233B所述游離堿產物的900ml對異丙基苯甲烷溶液回流下攪拌2天。真空除去溶劑，殘余物于環己烯中重結晶，得到12.2g(產率為85％)灰白色固體狀7-(甲氧羰基)己內酰胺。
            
實施例233D)將0.3g(0.0018mol)實施例233 C所述內酰胺產物的10ml二氯甲烷溶液用0.3g(0.002mol)Me3O+BF4-處理，混合物于25℃下攪拌18小時，溶液用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到0.25g黃色油狀亞氨基醚。將所述亞氨基醚溶于10ml甲醇并向溶液中加入0.08g(0.0014mol)氯化銨，將混合物于60℃下攪拌6小時。真空除去溶劑，殘余物溶于水，用EtOAC洗滌并冷凍干燥，得到灰白色泡沫狀2-亞氨基，3-甲酯基六亞甲基亞胺。
            
實施例233)將0.1g實施例233D所述2-亞氨基，3-甲酯基六亞甲基亞胺產物的5ml芐醇溶液用5滴煙酰氯處理并回流下攪拌18小時。除去熱源并真空濃縮，得到一粘稠油狀物。冷凍干燥，得到灰白色固體狀所述標題化合物。
            
1H NMR(D2O):δ1.2-1.95(m,5H),2.05(m,1H),2.5(m,2H),4.4(dd,1H),5.2(q,2H),7.3(s,5H)質譜分析C14H18N2O2:M+H=247。
            
實施例234六氫-7-[3-(苯基甲氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 實施例234A)氮氣氛下20分鐘內，向機械攪拌下冷卻至0℃的KOt-Bu(10.1g,104mmol)和苯(100ml)的混合物中滴加環己酮(7.4g,83mmol)。加料完成10分鐘后，于20分鐘內，加入芐基3-溴-丙基醚(20g,87mmol)，將反應混合物溫熱至室溫，回流7小時并用0.5N硫酸氫鉀稀釋。反應混合物進一步用Et2O、0.5N硫酸氫鉀和水稀釋，直至形成兩相。有機相用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到19.2g 2-(3-芐氧基丙基)-環己烷-1-酮。
            
質譜分析C16H22O2:M+H=247。
            
1H NMR(CDCl3):δ0.8-2.5(m,13H),3.40-3.45(m,2H),4.5(s,2H),7.2-7.4(m,5H) .
            
實施例234B)向于40ml EtOH和30ml水中的實施例234A的產物(4.9g,20mmol)中加入羥胺鹽酸鹽(2.1g,30 mmol)和乙酸鈉(3.3g,40mmol)。將混合物回流4小時，隨后于室溫下攪拌18小時。真空除去EtOH，溶液用100ml水稀釋并用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到5.7g油狀2-(3-芐氧基丙基)-環己酮肟。
            
實施例234C)將實施例234B所述2-(3-芐氧基丙基)-環己酮肟產物溶于20ml丙酮并在20ml 1N NaOH存在下，于0℃下，與苯磺酰氯(3.55g,20mmol)反應。將混合物于室溫下攪拌18小時并蒸除丙酮，用100ml水稀釋，并用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌并真空濃縮，得到4.3g所述3和7異構體芐氧基丙基己內酰胺混合物。粗產物于硅膠上經HPLC色譜法純化，用30％丙酮的己烷溶液洗脫，得到1.3g油狀7-(芐氧基丙基)己內酰胺。
            
質譜分析C16H23N1O2:M+H=262。
            
實施例234D)向溶于25ml CH2Cl2中的實施例234C所得產物(1.3g,5.0mmol)中加入Me3O+BF4-(0.8g,1.1當量)并將混合物攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘余的油狀物溶于50ml MeOH，于0℃下溶液用氨氣飽和20分鐘。將燒瓶塞好，反應于室溫下攪拌16小時，反應經蒸發濃縮，殘余物進行反相HLPC(C-18)，得到0.87g白色粉末狀所述標題產物。
            
質譜分析C16H24N2O:M+H=261。
            
1H NMR(CDCl3):δ1.37-1.55(m,3H),1.65-1.83(m,5H),1.90-2.04(m,2H),2.40-2.63(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.43-3.52(m,2H),4.49(s,2H),7.26-7.34(m,5H).
            
實施例235N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲亞氨酰胺二(三氟乙酸)鹽 實施例235A)于冰浴冷卻并保持在氮氣氛下，于30分鐘內，將2-硝基乙醇(10g,110mmol)加入到乙酸鈉(2.5g)和乙酸酐(13g,127mmol)的混合物中。攪拌1小時后，除去冰浴并將混合物于室溫下攪拌12小時。反應用200ml水稀釋并用3×100ml EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮除去所有溶劑，得到澄清油狀2-硝基乙酸乙酯。
            
實施例235B)將實施例235A所述2-硝基乙酸乙酯產物(13.3g,100mmol)溶于15ml乙腈(AcN)。于-20℃N2氣氛下，將其加入到1-嗎啉代環己烯(18.4g,110mmol)的30ml AcN溶液中。加完后，于室溫下繼續攪拌16小時。向溶液中加入40ml 1N HCl后，繼續攪拌4個多小時。混合物用100ml水稀釋并用3×100ml EtOAc萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到14.5g黑色油狀2-(2-硝基乙基)環己酮(產率為85％)。
            
質譜分析C8H13NO3:M+H=172,M+Li=178。
            
實施例235C)在H2N-OSO3H(2.48g,22mmol)存在下，于25ml甲酸中，將實施例235B所述2-(2-硝基乙基)環己酮產物回流30分鐘。真空除去甲酸，將殘余油狀物溶于水(40ml)和AcN(10ml)混合物中，用AcN/H2O(0.05％TFA)梯度液(10-25％AcN,30分鐘)，于制備HPLC上分離得到所述異構體，得到7-(2-硝基乙基)己內酰胺1.95g(產率為52％)和3-(2-硝基乙基)己內酰胺0.55g(產率為15％)。
            
質譜分析C8H14N2O3:M+H=187。
            
實施例235D)將實施例235C所述7-(2-硝基乙基)己內酰胺產物(2g,10.7mmol)溶于30ml CH2Cl2并與Me3O+BF4-(2.2g,15mmol)反應16小時。蒸除溶劑，殘余物溶于30ml MeOH，于0℃下溶液用NH3飽和15分鐘并將混合物于室溫下攪拌12小時。真空除去所有溶劑，用AcN/H2O(0.05％TFA)梯度液(0-25％AcN,30分鐘)，于制備HPLC上分離出所述產物，得到1.85g(產率為93％)白色固體狀2-亞氨基，7-(硝基乙基)六亞甲基亞胺。
            
質譜分析C8H15N3O2:M+H=186。
            
1H NMR(D2O):δ4.60-4.45(t,J=7Hz,2H)；3.70-3.55(m,1H)；2.70-2.40(m,2H)；2.30-2.15(m,2H)；1.90-1.25(m,6H)實施例235E)將實施例235D的產物(420mg,2.2mmol)溶于30ml EtOH(1％HCl)并在0.5h Pd/C存在下，于55psi下氫化12小時。濾除催化劑后，真空除去所有溶劑，殘余物于制備HPLC上純化，用H2O作溶劑，得到210mg(產率為62％)透明玻璃狀2-亞氨基，7-(氨基乙基)六亞甲基亞胺。
            
質譜分析C8H17N3:M+H=156。
            
1H NMR(D2O):δ3.70-3.55(m,1H)；3.05 2.90(m,2H)；2.70-2.40(m,2H)；2.00-1.25(m,8H).
            
實施例235)在DIPEA(0.35ml,2mmol)存在下，于5ml DMF中，將實施例235E的產物(383mg,1mmol)與苯甲亞氨酸甲酯(343mg,2mmol)反應，純化后，得到160mg(產率為33％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H22N4:M+H=259。
            
1H NMR(D2O):δ7.65-7.40(m,5H)；3.70-3.60(m,1H)；3.50-3.40(m,2H)；2.70-2.40(m,2H)；2.05-1.30(m,8H).
            
實施例236N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)鹽 于室溫下5ml MeOH中，將實施例235E的產物(383mg,1mmol)與1-氮雜-2-甲氧基-1-環庚烯(254mg,1mmol)反應16小時。蒸除MeOH，用AcN/H2O梯度液(0-30％AcN,30分鐘)將殘余物于制備HPLC上純化，得到470mg(產率為98％)油狀所述標題產物。
            
質譜分析C14H26N4:M+H=251。
            
實施例237N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺二(三氟乙酸)鹽 在DIPEA(0.35ml,2mmol)存在下，于20ml MeOH中，將實施例235E的產物(328mg,0.85mmol)與1-氮雜-2-甲基-硫基-1-環己烯氫碘酸鹽(211mg,1mmol)回流1小時。混合物用50ml H2O稀釋并如實施例235所述純化，得到260mg(產率為88％)吸濕產物狀所述標題產物。
            
質譜分析C13H24N4:M+H=237。
            
實施例238N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽 于20ml MeOH中，將實施例235的E產物(383mg,1mmol)與2-甲氧基吡咯烷(198mg,2mmol)反應16小時并如實施例235所述分離產物，得到310mg(產率為69％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H22N4:M+H=223。
            
實施例239N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽 于5ml DMF中，向實施例235 E的產物(0.11g,0.6mmol)中加入苯磺酰氯(0.12g,1.1當量)，通過滴加N-甲基嗎啉使反應混合物保持在pH中性。30分鐘后，通過加入1ml水使反應驟冷，減壓除去溶劑，經反相HPLC(C-18)分離所述標題產物，得到0.046g白色粉末狀所述標題產物。
            
質譜分析C14H21N3O2S:M+H=296。
            
1H NMR(D2O):δ1.13-1.52(m,3H),1.53-1.69(m,3H),1.73-1.77(m,2H),2.30-2.46(m,2H),2.82-2.99(m,2H),3.37-4.51(m,1H),7.48-7.61(m,3H),7.74-7.78(m,2H).
            
實施例240N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲磺酰胺三氟乙酸鹽 于5ml DMF中，向實施例235E的產物(0.27g,0.7mmol)中加入α-苯甲磺酰氯(0.15g,1.1當量)，通過滴加20滴N-甲基嗎啉將所得溶液調至pH7并攪拌3小時。減壓除去溶劑，粗殘余物進行反相HPLC(C-18)，得到0.015g玻璃固體狀所述標題產物。質譜分析C15H23N3O2S:M+H=310。
            
1H NMR(DMSO-d6):δ1.29-1.92(m,8H),2.55-2.67(m,2H),2.95-3.04(m,2H),3.56-3.64(m,1H),4.34(s,2H),7.13-7.20(m,1H),7.33-7.39(m,5H)。
            
實施例241N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉-4-胺二(三氟乙酸)鹽 實施例241A)氮氣氛下15分鐘內，向機械攪拌下冷卻至0℃的KOt-Bu(87g,0.9mol)和苯(700ml)的混合物中滴加環己酮(67g,0.75mol)。加料完成10分鐘后，于20分鐘內，滴加溴乙基甲基醚(90g,0.78mol)，將反應混合物溫熱至室溫，回流7小時并于室溫下攪拌18小時，用0.5N硫酸氫鉀(300ml)稀釋。混合物進一步用Et2O(600ml)、0.5N硫酸氫鉀(200ml)和水(200ml)稀釋，之后分離出有機相。有機層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。將粗產物蒸餾。得到41g(產率為25％)2-(2-甲氧基乙基)環己酮。
            
質譜分析C9H16O2:M+H=157。
            
1H NME(CDCl3):δ3.35(m,2H),3.25(S,3H),2.45(m,1H)2.20-2.35(m,2H),1.30-2.15(m,3H).
            
實施例241B)于EtOH和水混合物中，將實施例241A所述標題產物(10g,64mmol)與羥胺鹽酸鹽(8.9g,128mmol)和乙酸鈉(13g,160mmol)混合，將此混合物于N2氣氛下回流4小時。反應冷卻至室溫并再攪拌18小時后，減壓除去溶劑。殘余物于EtOAc和水之間配分，有機相用100ml飽和氯化鈉洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮除去所有溶劑，得到10.2g(產率為94％)2-(2-甲氧基乙基)環己酮肟。
            
質譜分析C9H17N1O2:M+H=172。
            
實施例241C)向250ml圓底燒瓶中加入(10g,71mmol)實施例241B所述肟產物、60ml丙酮和78ml 1N NaOH，將此混合物冷卻至0℃并滴加苯磺酰氯(10.5g,74mmol)。將混合物于25℃下攪拌18小時，將反應混合物傾入水中，混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到4g黃色油狀殘余物。用己烷和丙酮(8/3,v/v)于硅膠上經HPLC分離所述油狀殘余物，得到7-(2-甲氧基乙基)己內酰胺。
            
質譜分析C9H17N1O2:M+H=172。
            
1H NMR(D2O):δ3.38-3.50(m,3H),3.20(s,3H),2.42-2.52(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.18-1.82(m,8H).
            
實施例241D)氮氣氛下，向電磁攪拌下的Me3O+BF4-的二氯甲烷漿狀物中加入實施例241C所述7-(2-甲氧基乙基)己內酰胺產物，將此混合物于室溫下攪拌3天。濃縮除去溶劑并加入冰冷卻的氨-飽和的甲醇，攪拌12小時。將反應濃縮，殘余物溶于水，將此水溶液的pH調至3，經C-18反相HPLC純化，得到2-亞氨基，7-甲氧基乙基六亞甲基亞胺。
            
質譜分析C9H18N2O1:M+H=171。
            
1H NMR(D2O):δ1.30-1.82(m,8H),2.35-2.67(m,2H),3.18(s,3H),3.42(t,3H),3.52(m,1H).
            
實施例241E)將實施例241D所述2-亞氨基，7-甲氧基乙基六亞甲基亞胺產物(1.8g,6.6mmol)溶于乙酸(80ml)，加入氫溴酸(48％,8.9M,7ml)，混合物于氮氣氛下回流12小時。減壓除去所有溶劑后，殘余物溶于水并經C-18反相HPLC純化，得到1.0g(產率為70％)2-亞氨基，7-溴乙基六亞甲基亞胺。
            
質譜分析C8H15Br1N2:M+H=219。
            
1H NMR(CDCl3):3.68-3.75(m,1H),3.36-3.56(m,2H),26.0-2.65(m,2H),2.42-2.35(m,8H).
            
實施例241)將實施例241E的產物(200mg,0.60mmol)和N-氨基嗎啉(300mg,3mmol)溶于1ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)并于25℃下靜置7天。經減壓下旋轉蒸發除去溶劑，殘余物溶于1ml水并將pH調至3.0。溶液經C-18反相HPLC純化，得到所述標題產物(40mg)。
            
質譜分析C12H24N4O1:M+H=241。
            
1H NMR(D2O):δ3.70-3.76(5,4H),3.55-3.66(m,1H),3.10-3.20(t,2H),3.-2-3.08(m,4H),2.40-2.65(m,2H),1.30-1.90(m,8H).
            
實施例242N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-2-甲胺三(三氟乙酸)鹽 在NaCNBH3存在下，室溫下于10ml DMF(含有0.1ml AcOH)中，將實施例235E的產物(383mg,1mmol)與2-吡啶甲醛反應16小時。真空除去DMF，殘余物用AcN/H2O梯度液(0-30％AcN,30分鐘)于制備HPLC上進行純化，得到170mg(產率為55％)油狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H22N4:M+H=247。
            
實施例243N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-3-甲胺三(三氟乙酸)鹽 如實施例242所述，將3-吡啶甲醛樣品(107mg,1mmol)與實施例235E的產物反應，得到175mg(產率為30％)油狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H22N4:M+H=247。
            
實施例244N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-4-甲胺三(三氟乙酸)鹽 按照實施例242所述方法，將4-吡啶甲醛樣品(107mg,1mmol)與實施例235E的產物反應，得到210mg(產率為36％)油狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H22N4:M+H=247。
            
實施例2451-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-咪唑二(三氟乙酸)鹽  
            
將實施例241E的產物(240mg,0.72mmol)和咪唑(700mg,10.2mmol)溶于0.5ml N,N-二甲基甲酰胺并于50℃下靜置1天。經減壓下旋轉蒸發除去溶劑后，殘余物溶于1ml水，將pH調至3.0，溶液經C-18反相HPLC純化，得到所述標題產物(200mg)。
            
質譜分析C11H18N4:M+H=207。
            
1H NMR(D2O):δ8.62(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),4.20-4.25(t,1H),3.20-3.40(m,2H),2.40-2.65(m,2H),1.30-2.20(m,8H).
            
實施例2461-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽 按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與1,2,4-三唑反應，得到65mg所述標題產物。
            
質譜分析C10H17N5:M+H=208。
            
1H NMR(D2O):δ9.02(s,1H),8.30(s,1H),4.25-4.40(t,2H0,3.90-3.94(t,1H),3.40-3.60(m,2H),1.10-2.60(m,8H).
            
實施例2474-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽  
            
按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與1,2,4-三唑反應，得到32mg所述標題產物。
            
質譜分析C10H17N5:M+H=208。
            
1H NMR(D2O):δ9.02(s,2H),4.20-4.26(t,2H),3.50-3.62(m,2H),3.00-3.05(m,1H),1.20-2.60(m,8H)實施例2481-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽 按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與1H-四唑反應，得到50mg所述標題產物。
            
質譜分析C9H16N6:M+H=209。
            
1H NMR(D2O):δ8.60(s,1H),4.72-4.80(m,3H),3.40-3.47(m,2H),1.20-2.60(m,8H).
            
實施例2491-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸)鹽 按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽反應，得到30mg所述標題產物。
            
質譜分析C14H25N3O2:M+H=268。
            
1H NMR(D2O):δ4.22-4.32(t,1H),3.70(s,3H),3.50-3.60(m,2H), 2.96-3.05(m,2H),2.40-2.62(m,2H),1.15-2.05(m,12H).
            
實施例2504-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉二(三氟乙酸)鹽 按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與嗎啉反應，得到12mg所述標題產物。
            
質譜分析C12H23N3O1:M+H=226。
            
1H NMR(D2O):δ3.95-4.02(m,2H),3.52-3.72(m,3H),3.35-3.45(m,2H),3.00-3.19(4H),2.40-2.65(m,2H),1.30-2.05(m,8H).
            
實施例2511-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]哌嗪二(三氟乙酸)鹽 按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與哌嗪反應，得到370mg所述標題產物。
            
質譜分析C12H24N4:M+H=225。
            
1H NMR(D2O):δ3.55-3.65(m,1H),3.45-3.54(m,8H),3.22-3.30(t,2H),2.40-2.65(m,2H),1.30-2.10(m,8H).
            
實施例2521-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4-甲基哌嗪三(三氟乙酸)鹽 按照實施例245所述方法，將實施例241E的產物與1-甲基哌嗪反應，得到60mg所述標題產物。
            
質譜分析C13H26N4:M+H=239。
            
實施例253六氫-7-(2-硝基-1-苯基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 實施例253A)于5ml AcN中，將2-硝基苯乙烯樣品(2g；13.4mmol)冷卻至-10℃并于氮氣氛下向溶液中加入1-嗎啉代環己烯。于1小時內將溫度升至25℃，然后真空除去溶劑。殘余物溶于15mlMeOH并向溶液中加入5ml 1N HCl，將其溫和回流15分鐘。沉淀出產物，過濾并干燥，得到1.6g(產率54％)白色固體狀2-(2-硝基-1-苯乙基)環己酮。
            
質譜分析C14H17N1O3:M+H=248,M+Li=254。
            
實施例253B)于20ml甲酸中，將實施例253 A所述2-(2-硝基-1-苯乙基)環己酮產物(2.47g；10mmol)與H2N-OSO3H(1.24g；11mmol)進行Beckmann重排反應，經純化，得到2.1g(產率為80％)白色固體狀7-[(2-硝基-1-苯基)乙基]己內酰胺。
            
質譜分析C14H18N2O3:M+H=263。
            
實施例253)按照實施例228所述方法，將實施例253所述7-[(2-硝基-1-苯基)乙基]己內酰胺產物轉變成脒，得到0.85g(產率為78％)白色固體狀所述標題化合物。
            
質譜分析C14H19N3O2:M+H=262。
            
1H NMR(D2O):δ7.40-7.20(m,5H)；5.00-4.70(m,2H)；3.95-3.85(m,1H)；2.80-2.45(m,2H)；1.85-1.05(m,6H).
            
實施例254N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)鹽 在N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(0.38ml,2mmol)存在下，于15m MeOH中，將實施例205的產物(459mg；1mmol)與甲脒磺酸(124mg；1mmol)反應18小時。將MeOH溶劑蒸發，殘余物用AcN/H2O梯度液(0-30％AcN,30分鐘)于制備HPLC上純化，得到380mg(產率為75％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H23N5:M+H=274。
            
實施例255六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽  
            
按照實施例236所述方法，將實施例205的產物與1-氮雜-2-甲氧基-1-環庚烯反應，得到320mg(產率為58％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C20H30N4:M+H=327。
            
1H NMR (D2O):7.40-7.10 (m,5H)；3.95-3.85(t,J=7Hz,1H)；3.60-3.35(m,2H)；3.20-3.00(m,3H)；2.80-2.60(m,1H)；3.5,5-2.40(m,1H)；2.35-2.10(m,2H)；1.85-1.00(m,12H).
            
實施例256六氫-7-(2-硝基-1-苯丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 按照實施例253A所述方法，將2-甲基-2-硝基苯乙烯樣品與1-嗎啉代環己烯反應并按照實施例253所述方法，將所得中間體轉變成600 mg(產率為68％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H21N3O2:M+H=276。
            
1H NMR(D2O):δ7.40-7.05(m,5H)；4.22-4.10,4.00-3.90,3.80-3.70,3.50-3.30(m,2H)；2.80-2.45(m,2H)；1.90-1.10(m,9H).
            
實施例257六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 于25ml EtOH中，經催化氫化，將實施例256的產物(600mg,2.2mmol)還原。如實施例205所述將粗產物純化，得到兩種非對映體。由首先洗脫的#1峰得到135mg(產率為31％)白色固體狀所述標題異構體-1。
            
質譜分析C15H23N3:M+H=246。
            
1H NMR(D2O):δ7.40-7.27(m,5H)；4.10-4.00(m,1H)；3.85-3.70(m,1H)；3.07-2.96(m,1H)；2.80-2.65(m,1H)；2.50-2.35(m,1H)；1.90-1.70(m,3H)；1.60-1.00(m,6H).
            
實施例258六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 于25ml EtOH中，經催化氫化，將實施例256的產物(600mg,2.2mmol)還原。如實施例257所述將粗產物純化，得到兩種非對映體。由第二個洗脫的#2峰得到120mg(產率為22％)白色固體狀所述標題異構體-2。
            
質譜分析C15H23N3:M+H=246。
            
1H NMR(D2O):δ7.40-7.15(m,5H)；4.10-4.00(m,1H)；3.85-3.70(m,1H)；3.30-3.20(m,1H)；2.85-2.70(m,1H)；2.60-2.45(m,1H)；1.90-1.55(m,2H)；1.50-1.30(m,3H)；1.30-1.05(m,4H).
            
實施例259六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-環己基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 在300mg PtO2存在下，于20ml EtOH(5％HCl)中，將實施例253的產物(240mg,0.88mmol)氫化2天。經處理和純化后，得到110mg(產率為53％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C14H27N3:M+H=238。
            
實施例2607-[1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2-硝基丙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 按照實施例253A所述方法，于25ml AcN中，將3,4-二氧亞甲基-1-硝基苯乙烯樣品(3.86g；20mmol)與1-嗎啉代-1-環己烯反應，隨后按照實施例253所述方法，將所得中間體轉變成1.25g(產率為74％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H19N3O4:M+H=306。
            
1H NMR(D2O):6.80-6.65(m,3H)；5.85(s,2H)；4.95-4.70(m,2H)；3.90-3.80(m,1H)；3.70-3.60(m,1H)；2.70-2.45(m,2H)；1.80-1.10(m,6H).
            
實施例261β-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)六氫-7-亞氨基-α-甲基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 如實施例205所述，將實施例260的產物(600mg,1.43mmol)還原并純化，將粗產物純化，得到420mg(產率為58％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C15H21N3O2:M+H=276。
            
1H NMR(D2O):δ6.85-6.70(m,3H)；5.90(s,2H)；3.82-3.70(m,1H)；3.42-3.30(m,1H)；3.20-3.00(m,2H)；2.80-2.40(m,2H)；1.85-1.05(m,6H) .
            
實施例262六氫-7-[2-硝基-1-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因三氟乙酸鹽  
            
按照實施例253A所述方法，于20ml AcN中，將2-(2-硝基乙烯基)噻吩樣品(3.1g；20mmol)與1-嗎啉代-1-環己烯反應，隨后按照實施例253所述方法，將所得中間體轉變成1.1g(產率為74％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H17N3O2S:M+H=268。
            
1H NMR(CDCl3):δ10.00(br,1H)；9.85(br,1H)；8.45(br,1H)；7.35-6.95(m,3H)；5.20-5.00(m,1H)；4.90-4.75(m,1H)；4.30-4.16(m,1H)；3.70-3.50(m,1H)；2.70-2.50(m,1H)；2.40-2.25(m,1H)；2.10-1.90(m,2H)；1.85-1.25(m,4H)實施例263六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 如實施例205所述，將實施例262的產物(600mg,1.57mmol)還原并純化，得到390mg(產率為73％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H19N3S:M+H=238。
            
1H NMR(D2O):δ7.45-7.32(m,1H)；7.10-7.05(m,1H)；7.05-6.95(m,1H)；3.95-3.40(m,4H)；2.70-2.20(m,2H)；2.00-1.20m,6H).
            
實施例264六氫-7-亞氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 按照實施例253A所述方法，于10ml AcN中，將3-(2-硝基乙烯基)噻吩樣品(3.1g；20mmol)與1-嗎啉代-1-環己烯反應，隨后按照實施例253和實施例205所述方法，將所得中間體轉變成380mg(產率為78％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H19N3S:M+H=238。
            
1H NMR(D2O):7.50-7.40(m,1H)；7.40-7.30(m,1H)；7.05-7.00(m,1H)；3.90-3.75(m,1H)；3.60-3.50(m,3H)；2.75-2.40(m,2H)；1.8501.60(m,2H)；1.60-1.30(m,3H)；1.30-1.05(m,1H).
            
實施例265六氫-7-亞氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 按照實施例253A所述方法，于25ml AcN中，將2-(2-硝基乙烯基)呋喃(1.39g；10mmol)與1-嗎啉代-1-環己烯反應，隨后按照實施例253和實施例205所述方法，將所得中間體轉變成140mg(產率為48％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H19N3O1:M+H=222。
            
1H NMR(D2O):δ7.42(s,1H)；6.45-6.30(m,2H)；3.90-3.80(m,1H)；3.40-3.22(m,3H)；2.70-2.40(m,2H)；1.90-1.70(m,2H)；1.60-1.10(m,4H).
            
實施例266六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 將實施例263的產物(23mg；0.5mmol)與1-氮雜-2-甲氧基-1-環庚烯(127mg；0.5mmol)反應并如實施例236所述分離出產物，得到225mg(產率為80％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C18H28N4S:M+H=333。
            
1H NMR(D2O):7.35-7.25(m,1H)；7.00-6.90(m,2H)；4.25-3.75(m,2H)；3.60-3.40(m,1H)；3.35-3.15(m,2H)；2.80-2.60(m,1H)；2.60-2.05(m,4H)；1.90-1.10(m,12H).
            
實施例267六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 如實施例236所述，將實施例263的產物(100mg；0.21mmol)與2-甲氧基-吡咯烷(99mg；1mmol)反應，得到80mg(產率為71％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C16H24N4S:M+H=305。
            
實施例268六氫-7-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-硝基乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 按照實施例253A所述方法，于5ml AcN中，將3-(2-硝基乙烯基)吲哚(500mg；2.6mmol)與1-嗎啉代-1-環己烯(0.5g；3mmol)反應，隨后按照實施例253所述方法，將所得中間體轉變成255mg(產率為65％)亮黃色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C16H20N4O2:M+H=301。
            
1H NMR(D2O):δ7.60(d,J=8Hz,1H)；7.40(d,J=8Hz,1H)；7.22(s,1H)；7.18-7.00(m,2H)；5.00-4.80(m,2H)；4.08-3.90(m,2H)；2.70-2.40(m,2H)；1.80-1.15(m,6H).
            
實施例269六氫-7-亞氨基-β-(1H-吲哚-3-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 如實施例205所述，將實施例268的樣品(255mg；0.62mmol)還原并純化，經純化后，得到120mg(產率為52％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C16H22N4:M+H=271。
            
1H NMR(D2O):δ7.60(d,J=8Hz,1H)；7.45(d,J=8Hz,1H)；7.33(s,1H)；7.22-7.00(m,2H)；4.1-3.95(m,1H)；3.60-3.30(m,2H)；3.20-3.00(m,1H)；2.80-2.35(m,2H)；2.00-1.00(m,6H).
            
實施例270六氫-7-[(2-硝基苯基)甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例270A)將市售(上海有機化學所)7-(2-硝基芐基)己內酰胺(0.50g,2.01mmol)溶于CH2Cl2(25ml,0.1M溶液)并按照實施例3所述方法，用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.57g,3.02mmol)處理，得到0.68g乙基亞氨基醚粗產物。
            
實施例270)將實施例270A的產物溶于甲醇(25ml,0.1M溶液)并按照實施例4所述方法，用氯化銨(0.20g,3.73mmol)處理，得到0.36g所述標題產物。元素分析C13H17N3O2·1.05HCl·0.50H2O(MW=294.59).
            
C   H  N Cl計算值53.00   6.52  14.26  12.64實測值53.22   6.45  13.94  12.61實施例2712-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽 將實施例270的產物(0.150g,0.59mmol)溶于乙醇并于5psi氫氣壓下用5％鈀/碳處理，得到所述標題產物(141mg,0.46mmol)。元素分析C13H19N3·2.00HCl·1.00H2O(MW=308.25).
            
C  H   N  Cl計算值50.65   7.52   13.63   23.00實測值50.99   7.47   13.44   22.90實施例2722-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽 將實施例270的產物(0.262g,0.9mmol)溶于乙醇，于60psi氫氣壓下用5％銠/碳處理并溫熱至60℃，得到所述標題產物(66mg,0.22mmol)。元素分析C13H25N3·2.00HCl·1.00H2O(MW=308.25).
            
C   H   N  Cl計算值 46.28   8.64   12.12   24.16實測值 46.25   8.24   12.30   24.25
            
實施例273六氫-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例273A)將市售(上海有機化學所)7-(對-硝基芐基)己內酰胺(1.1g,4.6mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實施例3所述方法，用Me3O+BF4-(0.7g,4.6mmol)處理，得到850mg亞氨基醚。
            
實施例273)按照實施例4所述方法，于50ml MeOH中，將實施例273A所述亞氨基醚產物(0.83g,3.2mmol)用NH4Cl(0.15g,2.9mmol)處理，得到0.77g(87％)所述標題產物。HRMS(EI)C13H17N3O2計算值 m/e247.132，實測值m/e247.132元素分析C13H17N3C2·1.2HCl·0.9H2O(MW=307.26).
            
C H  NCl計算值50.8   26.56  13.6813.35實測值50.54  6.33   13.8514.14實施例2744-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽 于5psi氫氣壓下30ml EtOH中，用5％鈀/碳處理，將實施例273所得產物(0.55g,1.8mmol)還原。真空除去溶劑后，于水中冷凍干燥，得到0.46g(97％)所述標題產物。
            
HRMS(EI)C13H19N3計算值m/e 217.158，實測值m/e 217.158元素分析C13H19N3·1.1HCl·0.4H2O(MW=266.45).
            
C H   N  Cl計算值58.60   7.93   15.7715.30實測值58.46   7.54   15.7215.17實施例275六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例275A)將市售(上海有機化學所)7-(對-三氟甲基芐基)己內酰胺(0.9g,3.4mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實施例3所述方法，用Me3O+BF4-(0.5g,3.4mmol)處理，得到835mg亞氨基醚。
            
實施例275)按照實施例4所述方法，于50ml MeOH中，將實施例275A所述亞氨基醚產物(0.78g,2.7mmol)與NH4Cl(0.13g,2.5mmol)反應，得到0.45g(56％)所述標題產物。HRMS(EI)C14H17N2F3計算值m/e 270.139，實測值m/e270.137元素分析C14H17N2F3·1.0HCl·0.75H2O(MW=320.27).
            
C   H   N  Cl計算值52.50   6.148.7511.56實測值52.31   6.188.7111.36實施例2767-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例276A)將市售(上海有機化學所)7-(對-氟芐基)己內酰胺(1.3g,6.0mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實施例3所述方法，用Me3O+BF4-(1.2g,7.8mmol)處理，得到1.3g亞氨基醚。
            
實施例276)按照實施例4所述方法，于25ml MeOH中，將實施例276A所述亞氨基醚產物(1.2g,5.1mmol)與NH4Cl(0.26g,4.9mmol)反應，得到1.1g所述標題產物。元素分析C13H17N2F·1.0HCl·0.75H2O(MW=270.26).
            
C   H   N Cl計算值57.777.2710.3713.12實測值57.807.3910.3413.43實施例277六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例277A)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2(10ml)中，將市售7-(3-三氟甲基苯甲基)己內酰胺(上海有機化學所，1.12g,3.5mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.11g,5.3mmol)處理，得到粘稠油狀亞氨基醚衍生物(1.23g)。
            
實施例277)按照實施例5所述方法，將實施例277A所述亞氨基醚產物(1.20g,3.5mmol)的MeOH(12ml)溶液與NH4Cl(0.17g,3.1mmol)反應。除去溶劑后，殘余物于水中冷凍干燥，得到所述標題產物(1.27g)。
            
元素分析C14H17N2F3·1HCl·0.55H2O(MW=316.36)CH  N  Cl計算值53.106.088.8511.20實測值53.186.008.4611.33實施例2787-[(2,4-二氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例278A)于氬氣氛下，將7-(2′-4′-二氟芐基)己內酰胺(上海有機化學所，1.24g,5.2mmol)溶于CH2Cl2(25ml)。向其中加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Me3O+BF4-)并按照實施例3所述方法進行反應。殘余物經閃式柱色譜法(80％己烷/丙酮)純化，得到950mg(72％)純亞氨基醚。
            
實施例278B)按照實施例5所述方法，于MeOH(10ml)中，將實施例278A所述亞氨基醚產物(910mg,3.6mmol)和NH4Cl進行反應。真空除去所有溶劑后，將殘余物溶于H2O(40ml)并用EtOAc(20ml)洗滌一次。然后將水層用水冷凍干燥兩次，得到所述標題化合物。元素分析C13H16N2F2·1HCl·0.5H2O(MW=283.75).
            
C   H   N計算值55.03   6.399.87實測值55.08   6.579.66實施例2797-[(2,6-二氯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例279A)將市售(上海有機化學所)7-(2.6-二氯芐基)己內酰胺(0.50g,1.84mmol)溶于CH2Cl2(25ml,0.1M溶液)并按照實施例3所述方法，用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.52g,2.76mmol)處理，得到0.56g乙基亞氨基醚粗產物。
            
實施例279B)將實施例279A所述乙基亞氨基醚產物溶于MeOH(25ml,0.1M溶液)并按照實施例4所述方法，用氯化銨(0.150g,2.79mmol)處理，得到0.58g所述標題產物。元素分析C13H16N2Cl2·0.9HCl·0.75H2O(MW=317.52).
            
C  H  N  Cl計算值49.185.84   8.8232.38實測值49.475.64   8.5732.32實施例280六氫-7-[3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例280A)于氮氣氛下，在250ml圓底燒瓶中將乙酸鈀(0.063g,0.28mmol)和三-O-甲苯基膦(0.170g,0.56mmol)混合，向其中加入三乙胺(1.62g,16mmol)和2-溴噻吩(2.55g,15.6mmol)。將混合物攪拌5分鐘后，與5ml乙腈一起加入實施例18所述異構體B標題產物(7-烯丙基己內酰胺，2.17g,14.2mmol)。反應混合物回流2小時后，加入10ml乙腈，將混合物回流過夜。冷卻的混合物于75ml飽和NaHCO3和100ml EtOAc之間配分，然后進行色譜純化，得到1.7g(67mmol)產物。
            
實施例280B)將實施例280A的產物(1.0g,4.26mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實施例3所述方法，用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.82g,5.5mmol)處理，得到1.1g甲基亞氨基醚。
            
實施例280)按照實施例4所述方法，將實施例280B所述甲基亞氨基醚產物(0.88g,3.53mmol)用氯化銨(0.17g,3.18mmol)和甲醇(50ml,0.05M溶液)處理，得到0.68g(71％)所述標題產物。元素分析C13H18N2S·1.1HCl·0.4H2O·0.3NH4Cl(MW=297.72).
            
CH N  Cl計算值52.45 7.14 10.82   16.67實測值52.21 7.02 11.1016.40實施例281α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯二(三氟乙酸)鹽 實施例281A)將2-碘-3-硝基丙酸甲酯(如Org.Synth.VI,799(1988)所述制備)與環己酮的嗎啉烯胺反應，進行溫和水解后，得到2-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]環己酮。
            
實施例281B)經Beckmann重排，將實施例281A所述2-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]環己酮產物轉變成取代的己內酰胺。經分離和純化后，得到7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己內酰胺。
            
實施例281C)經實施例出228c所述方法，將實施例281B所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己內酰胺產物轉變成相應的脒，得到7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例281D)如實施例205所述方法，將實施例281C所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶產物經催化氫化還原，得到7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例281)按照實施例236所述方法，將實施例281D所述7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶與2-甲氧基吡咯烷反應，得到所述標題產物。
            
實施例2824,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑--3-羧酸一鹽酸鹽 將0.2g(0.00048mol)實施例283產物的18.5ml水、25ml丙酮和7.5ml濃HCl溶液回流下加熱44小時。真空除去所有溶劑后，殘余物溶于水并冷凍干燥，得到黃色泡沫狀所述標題產物。
            
1H NMR(D2O):δ1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.9(m,1H).
            
質譜分析C11H17N3O3:M+H=240。
            
實施例2834,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑--3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽 實施例283A)于700ml甲苯中，將實施例18所述異構體B標題產物(3-烯丙基己內酰胺，7g,0.046mol)與13.9g(0.092mol)氯肟基乙酸乙酯反應，混合物于回流下攪拌18小時。令反應混合物冷卻，然后濃縮，得到13g褐色油狀物。經色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到10.5g灰白色固體狀7-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
質譜分析C13H20N2O4:M+H=269。
            
實施例283)于氮(N2)氣氛下，向電磁攪拌下的1.16g(0.0078mol)Me3O+BF4-和20ml CH2Cl2的漿狀物中加入2g(0.0075mol)實施例283A所述7-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮產物。將混合物于室溫下攪拌18小時，然后用30ml EtOAc稀釋并于有機層和40ml飽和NaHCO3之間配分。分出有機相，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到1.6g黃色油狀亞氨基醚。于氮氣氛下25ml甲醇(MeOH)中，將此亞氨基醚(1.6g,0.0057mol)和0.3g(0.0057mol)氯化銨(NH4Cl)回流22小時。反應冷卻至室溫后，將其過濾并于25ml水和7ml EtOAc之間配分，水相用15ml EtOAc洗滌后，冷凍干燥，得到1.3g黑色泡沫狀物。此產物于制備C-18柱上進行色譜純化，用乙腈/水洗脫，冷凍干燥后，得到1.1g黑色油狀所述標題化合物。
            
質譜分析C13H21N3O3:M+H=268。
            
進一步進行色譜分離(C-18，乙腈/水)，分離出兩種非對映體。
            
(較慢洗脫的非對映體)1H NMR(D2O):δ1.15(t,3H),1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.2(g,2H),4.9(m,1H).
            
(較快洗脫的非對映體)1H NMR(D2O):δ1.15(t,1H),1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H)2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H)4.2(q2H), 4.95(m,1H).
            
實施例2844,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽 將0.1g(0.00024mol)實施例283產物的10ml甲醇(用無水氨氣飽和)溶液蓋好并于60℃下加熱18小時。真空除去所有溶劑后，殘余物溶于水并冷凍干燥，得到黃色泡沫狀所述標題產物。
            
1H NMR(D2O):δ1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.9(m,1H).
            
質譜分析C11H18N4O1:M+H=239。
            
實施例2853-氨基-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]四氫呋喃-2-酮二(三氟乙酸)鹽 向0.1g(0.00024mol)實施例283產物(預先進行非對映體分離)的10ml甲醇溶液中加入0.02g鈀/碳(10％)，混合物加50psi H2氣壓并于25℃下攪拌3天，過濾并濃縮，得到一無色油狀物。經色譜純化(C-18，乙腈/水)，得到30mg白色固體狀所述標題化合物。
            
1H NMR(D2O):δ1.2-2.1(m,9H),2.45(m,1H),2.6(m,1H),32.8(m,1H),3.75(m,2H),4.4(m,1H).
            
質譜分析C11H19N3O2:M+H=226。
            
實施例2867-[2-(2,2-二甲基二氧戊環-4-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例286A)將氫化鈉，60％礦物油溶液(8.3g,200mmol)用2份己烷洗滌，然后于N2氣流下干燥。將此產物懸浮于DMF中并于N2氣氛25℃水浴冷卻下緩慢地加入2-環己酮羧酸乙酯(34.1g,200mmol)。加完后，將混合物于25℃下攪拌約1小時，加入4-溴-1-丁烯(35.1g,260mmol)和四丁基碘化銨(2.0g)，將攪拌下的混合物加熱至50℃18小時(過夜)。然后，將反應冷卻至室溫，將全部混合物傾入水中，用稀HCl中和并用兩份1∶1乙醚-己烷萃取。合并的有機相用兩份水和飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并汽提，得到41.8g不純的產物混合物。將所述產物經色譜法純化(硅膠5％甲基叔丁基醚/90％己烷)，得到28.4g2-(丁烯基)-2-乙酯基環己酮。
            
實施例286B)于N2氣氛下，將實施例286A的產物(11.2g,50mmol)、氯化鋰(10.6g,250mmol)、水(0.99g,55mmol)和DMSO(250ml)混合并回流2小時。然后將反應冷卻至25℃，反應混合物傾入水中并用兩份1∶1乙醚-己烷萃取。將有機相合并，然后用MgSO4干燥。過濾并汽提后，產物于1.5mmHg下經分級蒸餾純化(所述產物的沸點為65-70℃,1-2mmHg)，得到5.5g 2-(1-丁烯基)環己酮。
            
實施例286C)按照實施例1所述方法，于70ml乙醇和70ml水混合物中，用5.3g(76mmol)羥胺鹽酸鹽和7.0g(85mmol)NaOAc，將實施例286B所述2-(1-丁烯基)環己酮產物(7.70g,51mmol)轉變成肟，得到8.48g白色固體狀2-(1-丁烯基)環己酮肟。
            
實施例286D)按照實施例18所述方法，用4.6g(26mmol)將實施例286C的產物(4.2g,25mmol)轉變成兩種區域異構體(regioisomer)的所述標題化合物的混合物。所述粗產物混合物用Et2O研制，得到1.8g 7-(1-丁烯基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮(異構體A)。將濾液濃縮，得到異構體混合物，但主要是異構體A。經色譜分離，將此話分離成異構體-A和異構體-B(3-(1-丁烯基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮)。
            
實施例286E)按照實施例285所述方法，于350ml THF中，將實施例286D所述異構體-A標題產物(15.2g,91mmol)與二碳酸二叔丁基酯(25.8g,118mmol)和DMAP(1.55g,12.6mmol)反應，得到20.9g(86％)所述N-Boc衍生物。
            
實施例286F)按照實施例212A所述方法，將實施例286所得產物(3.46g,13mmol)溶于1∶1丙酮和水的混合物中并用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(3.0ml,2.5當量％)和4-甲基嗎啉氧化物(3.1g,26.4mmol)處理。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，汽提并于硅膠上經柱色譜純化，得到(2.98g,76％)(3,4-二羥基丁基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例286G)于20ml CH2Cl2中，將實施例286F所得產物(2.18g)用2ml三氟乙酸處理，真空汽提，然后與12ml 2,2-二甲氧基丙烷和100mg對甲苯磺酸一起加入25ml甲苯并令其回流4小時。將混合物冷卻并于乙醚和稀碳酸氫鈉水溶液之間配分。有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，汽提并于硅膠上經柱色譜純化，得到(0.98g)(3,4-二羥基丙酮基丁基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例286H)按照實施例3所述方法，將實施例286G所得產物(0.44g,1.3mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.27g,1.8mmol)反應，得到0.46g(100％)甲基亞氨基醚衍生物。
            
實施例286)按照實施例5所述方法，于3ml MeOH中，將實施例286H的產物(0.31g,0.87mmol)與氯化銨(43mg,0.8mmol)反應，得到0.38g六氫-7-(1,2-丙酮基丁基)-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽。
            
1H NMR(CD3OD):4.2-4.0(m,2H),3.65(m,1H),3.55(t,1H)2.85-2.55(m,2H),2.1-1.5(m,10H),1.4-1.3(d,6H)實施例287六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 按照實施例290所述方法，由4-乙烯基吡啶和環己酮制得所述標題化合物。
            
質譜分析C13H19N3:M+H=218。
            
1H NMR(D2O):δ3.52(d,J=7Hz,2H)；7.80(d,J=7Hz,2H)；3.60-3.45(m,1H)；3.00-2.80(m,2H)；2.68-2.38(m,2H)；2.00-1.63(m,5H)；1.60-1.20(m,3H).
            
實施例2884-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶鎓-1-氧化物二(三氟乙酸)鹽 向溶于pH5磷酸鹽緩沖液(50ml)和乙醇(50ml)中的實施例287產物(500mg,1.7mmol)中加入過硫酸氫鉀試劑(2.1g,3.5mmol)，將反應物攪拌3天并冷凍干燥。殘余物經C-18反相色譜法純化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脫，得到白色固體狀所述標題產物(350mg，產率60％)。
            
質譜分析C13H19N3O:M+H=234。
            
1H NMR(D2O):δ8.20(d,J=7Hz,2H)；7.45(d,J=72H)；3.50-3.40(m,1H)；2.80-2.60(m,2H)；2.602.35(m,2H)；2.00-1.60(m,5H)；1.60-1.20(m,3H).
            
實施例2894-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物一鹽酸鹽 如實施例290所述，通過將4-乙烯基吡啶和環己酮縮合制得六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮。如實施例291所述，由六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮可制得所述標題產物。
            
質譜分析C14H22N3:M+H=232。
            
1H NMR(D2O):δ8.48(d,J=7Hz,2H)；7.75(d,J=7Hz,2H)；4.20(s,3H)；3.60-3.40(m,1H)；3.00-2.80(m,2H)；2.65-2.40(m,2H)；2.00-1.65(m,5H)；1.60-1.20(m,3H).
            
實施例290六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例290A)于二甘醇二甲醚中，將1-吡咯烷子基-1-環己烯樣品(7.1ml,44mmol)和2-乙烯基吡啶(4.3ml,40mmol)回流過夜。然后加入水，混合物再攪拌2小時，之后，用Et2O萃取。乙醚層用MgSO4干燥并真空濃縮，得到一油狀物。所述殘余油狀物于60-80℃(0.1mm)Kugelrohr儀上蒸餾，得到黃色油狀2-(2-吡啶基)乙基-2-環己酮(6.5g)。
            
實施例290B)將于甲酸(99％,200ml)中的實施例290A所述2-(2-吡啶基)乙基-2-環己酮產物(6.6g,32mmol)滴加到于甲酸(200ml)中的羥胺-O-磺酸(2.0g,36mmol)中，將放熱反應攪拌過夜并真空濃縮，殘余物于CH2Cl2和水之間配分。水層用50％NaOH中和至pH5.5并用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到一油狀物(3.5g)，令其固化。所述固體于EtOAc中重結晶，得到亮琥珀色固體狀六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(1.6g)。濾液含有六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮和六氫-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮混合物。所述異構體于硅膠上經色譜法分離，用60％丙酮/己烷洗脫。首先洗脫的組分是六氫-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮，而第二個洗脫的是六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮。
            
實施例290)向于CH3CN(20ml)中的實施例290A所述六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產物(684mg,3mmol)中滴加磷酰氯(0.6ml,6mmol)。將反應物攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物溶于甲醇(10ml)，向溶液中通入無水氨氣，將反應物蓋好并攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，殘余物溶于1N HCl并冷凍干燥。冷凍干燥的產物經C18反相色譜純化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脫，得到一固體。將此固體溶于1N HCl并冷凍干燥，得到白色固體狀所述標題產物(220mg)。
            
質譜分析C13H19N3:M+H=218。
            
1H NMR(D2O):δ8.50(d,J=7Hz,1H)；8.40(t,J=7Hz,1H)；7.85-7.75(m,2H)；3.60-3.50(m,1H)；3.10-3.00(m,2H)；2.70-2.40(m,2H)；2.10-1.70(m,5H)；1.60-1.25(m,3H).
            
實施例2912-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物二(三氟乙酸)鹽 按照實施例228c所述方法，將實施例290A所述六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產物(1.7g,8mmol)轉變成脒，得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl并冷凍干燥，得到白色固體狀所述標題產物(1.1g，產率45％)。
            
質譜分析C14H22N3:M+H=232。
            
1H NMR(D2O):δ8.60(d,J=7Hz,1H)；8.32(t,J=7Hz,1H)；7.82(d,J=7Hz,1H)；7.77(t,J=7Hz,1H)；4.20(s,3H)；3.75-3,60(m,1H)；3.20-1.00(m,2H)；2.75-2.40(m,2H)；2.15-1.95(m,2H)；1.95-1.75(m,3H)；1.70-1.30(m,3H).
            
實施例292六氫-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽 于55psi氫氣壓下，將實施例291產物(300mg,1mmol)，氧化鉑(200mg)、H2O(5ml)和HOAc(30ml)于Parr氫化器中振搖過夜。過濾并真空濃縮，得到一無色油狀物(490mg)。所述油狀物經C-18反相色譜純化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脫，得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl并冷凍干燥，得到白色固體狀所述標題產物(285mg，產率92％)質譜分析C14H27N3:M+H=238。
            
1H NMR(D2O):δ3.55-3.40(m,1H)；3.40-3.25(m,1H)；3.15-2.80(m,2H)；2.70(s,3H)；2.65-2.35(m,2H)；2.00-1.20(m,16H).
            
實施例293六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽 于55psi氫氣壓下，將實施例290產物(138mg,0.5mmol)、氧化鉑(100mg)、濃HCl(0.5ml)和乙醇(30ml)于Parr氫化器中振搖過夜。過濾并真空濃縮，得到一無色油狀物。所述油狀物經C-18反相色譜純化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脫，得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl并冷凍干燥，得到無色泡沫狀所述標題產物(81mg，產率55％)質譜分析C13H25N3:M+H=224。
            
1H NMR(D2O):δ3.60-3.40(m,1H)；3.35-3.20(m,1H)；3.05-2.92(m,1H)；2.90-2.75(m,1H)；2.70-2.50(m,1H)；2.50-2.40(m.1H)；2.00-1.00(m,16H).
            
實施例294六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽 按照實施例293所述方法，由實施例287所述產物制得所述標題產物。
            
質譜分析C13H25N3:M+H=224。
            
1H NMR(D2O):δ3.45-3.35(m,1H)；3.30-3.15(m,2H)；2.85-2.70(m,2H)；2.60-2.30(m,2H)；1.90-1.10(m,15H).
            
實施例295六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽 按照實施例292所述方法，由實施例289所述產物制得所述標題產物。
            
質譜分析C14H27N3:M+H=238。
            
1H NMR(D2O):δ3.50-3.25(m,3H)；2.90-2.70(m,2H)；2.67(s,3H)；2.65-2.32(m,2H)；1.90-1.60(m,5H)；1.60-1.10(m,10H).
            
實施例296六氫-7-[2-[1-(甲磺酰基)哌啶-2-基]乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 實施例296A)于55psi氫氣壓下，將實施例290b所述六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產物樣品(2.4g,11mmol)、氧化鉑(500mg)和冰醋酸(30ml)于Parr氫化器中振搖過夜。將反應物過濾并真空濃縮，殘余物溶于水并用2.5N NaOH調至pH9。水溶液用CH2Cl2萃取，有機層用MgSO4干燥并真空濃縮，得到白色固體狀六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(2.3g)。
            
實施例296B)向于無水吡啶(8ml)和CH2Cl2(4ml)中的實施例296A所述六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產物(2.3g,10mmol)中滴加甲磺酰氯(0.74ml)的CH2Cl2(2ml)溶液，將反應物攪拌過夜，真空濃縮并于CH2Cl2和水之間配分。CH2Cl2層用MgSO4干燥并真空濃縮，得到一油狀物、所述油狀物經C18反相色譜純化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脫，得到六氫-7-[2-(2-甲磺酰基哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(1.5g)。
            
實施例296)按照實施例291所述方法，由實施例296B所述由六氫-7-[2-(2-甲磺酰基哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產物制得所述標題產物。
            
質譜分析C14H27N3O2S:M+H=302。
            
1H NMR(D2O):δ3.85-3.70(m,1H)；3.60-3.40(m,2H)；3.05-2.90(m,1H)；2.95(s,3H)；2.70-2.35(m,2H)；1.90-1.20(m 16H).
            
實施例2973-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-(4-嗎啉基)丙-1-酮三氟乙酸鹽 實施例297A)在TBTU(6.4g,20mmol)和3.5ml(20mmol)D[PEA存在下，于25ml DMF中，將環己酮-2-丙酸樣品與嗎啉偶合2小時。真空除去DMF，用AcN/H2O梯度液(10-50％AcN，30分鐘)于制備HPLC上分離所述產物(4.4g,18.4mmol)。
            
實施例297B)按照實施例253b所述方法，將實施例297A的產物轉變成內酰胺，得到1.3g(產率28％)白色固體狀所述內酰胺。
            
實施例297)按照實施例228c所述方法，將實施例297B所述內酰胺產物轉變成810mg(產率62％)固體狀所述標題脒產物。
            
質譜分析C13H23N3O2:M+H=254。
            
實施例2986-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽 實施例298A)將2-芐基吡啶樣品(Aldrich,2.5g,0.015mol)、氨化鈉(780mg,0.02mol)和N,N-二甲氨基苯胺(25ml)回流過夜。令反應物冷卻并于乙醚和水之間配分，將乙醚層干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到一油狀物。所述油狀物經色譜純化，將純化的產物溶于1N HCl，冷凍干燥并用EtOAc研制，得到白色固體狀2-氨基-6-芐基吡啶。
            
實施例298)在氫氣壓下，用5％Rh/C催化劑，于乙酸中將實施例298A所述2-氨基-6-芐基吡啶產物樣品還原，得到油狀2-亞氨基-6-芐基哌啶。所述油狀物經C-18反相色譜純化，得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl，冷凍干燥并于EtOH/EtOAc中重結晶，得到白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H16N2:M+H=189。
            
1H NMR(CDCl3):δ9.85(s,1H)；8.95(s,1H)；8.62(s,1H)；7.40 - 7.10(m,5H)；3.80-3.60(m,1H)；3.29-3.00(m,1H)；2.90-2.70(m,2H)；2.65-2.45(m,1H)；2.42-2.25(m,2H)；1.92(m,2H)；1.75(m,1H)；1.501.35(m,1H).
            
實施例2996-(環己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽 在氫氣壓下，用氧化鉑催化劑，于乙酸中將實施例298A所述2-氨基-6-芐基吡啶產物還原，得到油狀2-亞氨基-6-環己基甲基哌啶。將所述油狀物溶于1N HCl，冷凍干燥，得到一白色固體。所述固體于EtOAc中重結晶，得到白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H22N2:M+H=195。
            
1H NMR(CDCl3):δ9.60(s,1H)；8.90(s,1H)；8.70(s,1H)；3.60-3.40(m,1H)；2.90-2.70(m,1H)；2.70-2.50(m,1H)；2.10-1.80(m,2H)；1.80-1.00(m,13H)；1.00-0.80(m,2H).
            
實施例300反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽 實施例300A)以1,1-二甲氧基-3-硝基丙烷和巴豆酸甲酯為原料，按照(R.Ohrlein,W.Schwab,R.Eheler,V.Jager,Synthesis1986,535-538)所述方法，制得順和反-5-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮。
            
實施例300B)向攪拌下的實施例300A產物(1.0,5.3mmol)的40ml CHCl3溶液中加入20ml H2O和10ml TFA，攪拌2小時后，將反應混合物減壓濃縮。殘余物溶于EtOAc，有機層用最少量飽和NaHCO3洗滌，MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到0.75g粗品醛。
            
實施例300C和D)向攪拌下的實施例300B產物(0.75g,5.3mmol)和芐基胺(0.62g,5.8mmol)的20ml MeOH溶液中加入NaBH3CN(0.17g,2.7mmol)，通過加入HOAc使反應保持在pH4。攪拌3天后，將反應混合物真空濃縮，向殘余物中加入1N HCl和EtOAc。分層后，水相用NaHCO3中和并用EtOAc萃取。將有機相濃縮后，殘余物用1N HCl處理并冷凍干燥。所得固體于C-18柱上經反相柱色譜純化，分離得到順式(300C)和反式(300D)內酰胺。
            
實施例300E)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2(DCM,10ml)中，將實施例300D產物(0.28g,1.2mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.21g,1.4mmol)處理，得到0.19g。
            
實施例300)按照實施例5所述方法，將實施例300E產物(0.19g,0.78mmol)的MeOH(10ml)溶液與氯化銨(0.05g,0.93mmol)反應，經反相HPLC色譜純化后，得到所述標題產物300(0.10g)。元素分析C14H21N3·1.86HCl 1 H2O(MW=317.17)C   HN   Cl計算值53.027.9013.2520.79實測值52.577.8712.9020.44
            
實施例301N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)鹽 于20ml MeOH中，將N-Boc-2-甲硫基-2-咪唑啉(0.46g；2mmol)與實施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產物(0.383g；1mmol)混合并于室溫下將混合物攪拌24小時。真空除去溶劑，殘余物再溶于20ml CH2Cl2/TFA(1∶1)。攪拌30分鐘后，真空蒸除溶劑，于制備HPLC上分離所述標題化合物，得到320mg(產率71％)白色固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C11H21N5:M+H=224。
            
1H NMR(D2O):δ3.58 (m,5H)；3.16(m；2H)；2.72-2.40(m,1H)；1.90-1.20(m,8H)實施例302N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)鹽 按照實施例301所述方法，于20ml MeOH中，將N-Boc-(3,4,5,6-四氫)-2-甲硫基-2-嘧啶(0.46g；2mmol)與實施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產物(0.383g；1mmol)反應，得到280mg(產率60％)白色吸濕固體狀所述標題產物。
            
質譜分析C12H23N5:M+H=238。
            
1H NMR(D2O):δ3.56(m,1H)；3.18(m,4H)；3.06(m,2H)；2.68-2.38(m,2H)；1.96-1.20(m,10H).
            
實施例303N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽 實施例303A)將3-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrieh,5g,50mmol)和Lawesson試劑(10g,25mmol)加入到120ml甲苯中并回流3小時。旋轉蒸發后，殘余物溶于二氯甲烷并經硅膠柱色譜純化，得到固體狀3-甲基-2-吡咯烷硫酮。
            
質譜分析C5H9N1S1:M+H=116。
            
實施例303B)將實施例303A所述3-甲基-2-吡咯烷硫酮產物(1.7g,17mmol)和碘甲烷(3.3g,20mmol)溶于丙酮并于25℃下攪拌12小時。旋轉蒸發后，殘余物溶于EtOAc并用水萃取。EtOAc相用硫酸鎂干燥并過濾，將濾液蒸發，殘余物用己烷研制，得到固體狀3-甲基-2-甲硫基吡咯烷。
            
質譜分析C6H11N1S1:M+H=130。
            
實施例303)將實施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產物(0.6g,4.3mmol)和實施例303B所述3-甲基，2-甲硫基-吡咯烷產物(0.3g,2.2mmol)溶于乙腈(5ml)并于氮氣氛下攪拌12小時。旋轉蒸發后，殘余物溶于水并用Et2O洗滌。水相冷凍干燥，殘余物溶于0.05％TFA并于C18-反相HPLC上純化。
            
質譜分析C13H24N4:M+H=237。
            
1H NMR(D2O):δ1.10-1.20(d,3H),1.30-2.65(m,13H),2.90-3.70(m,5H).
            
實施例304N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽 實施例304A)將5-甲基-2-吡咯烷酮樣品(Aldrich,5g,50mmol)和Lawesson試劑(10g,25mmol)加入到120ml甲苯中并回流3小時。旋轉蒸發后，殘余物溶于二氯甲烷并經硅膠柱色譜純化，得到固體狀5-甲基-2-吡咯烷硫酮。
            
質譜分析C5H9N1S1:M+H=116。
            
實施例304B)將實施例304A所述5-甲基-2-吡咯烷硫酮產物(1.7g,17mmol)和碘甲烷(3.3g,20mmol)溶于丙酮并于25℃下攪拌12小時。旋轉蒸發后，殘余物溶于EtOAc并用水洗滌。EtOAc相用硫酸鎂干燥并過濾，將濾液蒸發，殘余物用己烷研制，得到固體狀5-甲基-2-甲硫基吡咯烷。
            
質譜分析C6H11N1S1:M+H=130。
            
實施例304)將實施例235e所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產物(0.6g,4.3mmol)和實施例304B所述5-甲基，2-甲硫基-吡咯烷產物(0.3g,2.2mmol)溶于乙腈(5ml)并于氮氣氛下攪拌12小時。旋轉蒸發后，殘余物溶于水并用Et2O洗滌。水相冷凍干燥，殘余物溶于0.05％TFA并于C18-反相HPLC上純化，得到所述標題產物。
            
質譜分析C13H24N4:M+H=237。
            
1H NMR(D2O):δ1.05-1.10(m,3H),1.14-2.85(m,13H),3.08-4.03(m,5H).
            
實施例305(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例300C產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例306(±)反-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例223B產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例307(±)順-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例223B產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例308(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例300C產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例309(±)反-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例223B產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例310(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例300C產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例311(±)順-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以實施例223B產物為原料制得所述標題產物。
            
實施例312(±)反-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 實施例312A)向攪拌下的苯基硝基甲烷和DBU的CH3CN溶液中加入實施例300B的產物。16小時后，將反應真空濃縮，殘余物于鹽水和EtOAc之間配分。有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并汽提，得到所述硝基烯烴。
            
實施例312B)按照實施例300E和300所述相同方法，由實施例312A的產物可制得硝基脒。
            
實施例312)在催化氫化條件下，用Pd黑將實施例312B產物溶液還原。產物于C-18柱上經反相色譜純化，用H2O和CH3CN作洗脫劑。
            
實施例313(±)順-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽 由實施例312所述反相色譜分離，得到所述標題產物。
            
實施例314(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以順和反-5-[(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標題產物。
            
實施例315(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以順和反-5-[(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標題產物。
            
實施例316(±)反-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以順和反-5-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)丙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標題產物。
            
實施例317(±)順-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽 按照實施例300所述相同方法，以順和反-5-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)丙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標題產物。
            
實施例318六氫-7-亞氨基-α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]-1H-吖庚因-2-乙酰胺二(三氟乙酸)鹽  
            
實施例318A)令實施例281D所述7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶產物與氨的乙醇溶液反應，得到7-[1-氨基甲酰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例318)按照實施例236所述方法，令實施例318A所述7-[1-氨基甲酰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶產物與2-甲氧基吡咯烷反應，得到所述標題產物。
            
實施例319β-環丙基六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 實施例319A)于MeOH中，向環丙基甲醛中加入硝基甲烷和三乙胺。攪拌后，真空除去溶劑，殘余物溶于CH2Cl2。由二氯甲烷溶液中分離得到2-硝基-1-環丙基乙醇并于N2氣氛下加入到乙酸鈉和乙酸酐混合物中。攪拌后，混合物用水稀釋并用EtOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空除去溶劑。無需進一步純化，直接使用2-硝基乙烯基環丙烷。
            
實施例319B)將實施例319A所述2-硝基乙烯基環丙烷產物與1-嗎啉代-1-環己烯反應，隨后進行溫和水解，得到2-[1-環丙基-2-硝基乙基]環己酮。
            
實施例319C)將實施例319B所述2-[1-環丙基-2-硝基乙基]環己酮產物進行Beckmann重排，得到7-[1-環丙基-2-硝基乙基]己內酰胺。
            
實施例319D)按照實施例228所述方法，將實施例319C所述7-[1-環丙基-2-硝基乙基]己內酰胺產物轉變成相應的脒，得到7-[1-環丙基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例319)如實施例205所述，將實施例319D所述7-[1-環丙基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶產物溶于乙酸并經催化氫化進行還原，得到所述標題產物。
            
實施例320六氫-7-亞氨基-α-(1H-咪唑-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 實施例320A)于MeOH中，向2-咪唑甲醛中加入硝基甲烷和三乙胺。攪拌后，真空除去溶劑，殘余物溶于CH2Cl2。由二氯甲烷溶液中分離得到2-硝基-1-(2-咪唑)乙醇并于N2氣氛下加入到乙酸鈉和乙酸酐混合物中。攪拌后，混合物用水稀釋并用EtOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空除去溶劑。無需進一步純化，直接使用4-(2-硝基乙烯基)咪唑。
            
實施例320B)將實施例320A所述4-(2-硝基乙烯基)咪唑產物與1-嗎啉代-1-環己烯反應，隨后進行溫和水解，得到2-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]環己酮。
            
實施例320C)將實施例320B所述2-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]環己酮產物進行Beckmann重排，得到7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]己內酰胺。
            
實施例320D)按照實施例228所述方法，將實施例320C所述7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]己內酰胺產物轉變成相應的脒，得到7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例320)如實施例205所述，將實施例320D所述7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶產物溶于乙酸并經催化氫化進行還原，得到所述標題產物。
            
實施例3214-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽 于60℃60psi氫氣壓下，30ml EtOH中，用銠/碳將實施例274產物(0.31g,1.2mmol)進行還原。真空除去溶劑，隨后于水中冷凍干燥，得到0.3g所述標題產物。
            
實施例322α-氨基六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸 實施例322A)于N2氣氛環境溫度下，在50ml CH2Cl2中，將實施例253產物(2.4g,9mmol)與Et3N(1.9ml,14mmol)和TBDMSCl(1.5g,10mmol)反應16小時。反應混合物于水和CH2Cl2之間配分，干燥(Na2SO4)有機層，隨后除去溶劑，得到3.3g(98％)所需甲硅烷基化的內酰胺。
            
實施例322B)于-75℃N2氣氛下，在80ml無水THF中，將實施例322A產物(2.3g,6.0mmol)與LiHMDS(9.6ml,9.6mmol)反應，逐漸溫熱至-30℃(45分鐘)，隨后加入氯甲酸甲酯(1.0g,11mmol)，此后，將反應混合物于-30至-20℃之間溫度下攪拌1小時。加入20ml 4N HCl的二噁烷溶液使反應驟冷并用水萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，除去溶劑并經色譜純化(硅膠100％EA)，得到1.24g(64％)所需7-(2-甲酯基-2-硝基-1-苯乙基)己內酰胺。元素分析C16H20N2O5·0.8H2O(MW=334.75).
            
C   H   N計算值57.416.508.37實測值57.346.118.01實施例322C)按照實施例3所述方法，將溶于50ml CH2Cl2中的實施例322B產物(1.1g,3.6mmol)用Me3O+BF4-(0.6g,4.3mmol)處理，得到850gm亞氨基醚。
            
實施例322D)按照實施例4所述方法，于50ml EtOH中，將實施例322C的產物(0.85g,2.5mmol)與NH4Cl(0.13g,2.5mmol)一起回流，得到脒鹽酸鹽。
            
實施例322E)按照實施例205所述方法，于5psi氫氣壓下，將AcOH中的實施例322D粗產物用20％鈀黑處理，以還原所述硝基。然后將粗混合物進行真空汽提除去溶劑，再溶于2N HCl，于N2氣氛下回流3小時，以水解所述酯基。經色譜純化，得到所述標題產物。
            
實施例323α-氨基六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽 實施例323A)按照實施例322A所述方法，將實施例262所述標題產物的硝基內酰胺前體用TBDMSCl(1.1當量)和Et3N(1.5當量)處理，得到所需的甲硅烷基化的內酰胺。
            
實施例323B)按照實施例322B所述方法，將實施例323A產物轉變成所需的7-(2-甲酯基-2-硝基-1-噻吩基乙基)己內酰胺。
            
實施例323C)按照實施例3所述方法，于CH2Cl2中，將實施例323 B產物用Me3O+BF4-(1.0當量)處理，得到亞氨基醚。
            
實施例323D)按照實施例4所述方法，于EtOH中，將實施例323C的產物與NH4Cl(1.1當量)一起回流，得到脒鹽酸鹽。
            
實施例323)按照實施例205所述方法，于5psi氫氣壓下，將AcOH中的實施例323D粗產物用20％鈀黑處理，以還原所述硝基。然后將粗混合物進行真空汽提除去溶劑，再溶于2N HCl，于N2氣氛下回流3小時，以水解所述酯基。經色譜純化，得到所述標題產物。
            
實施例324α-(氨基甲基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙腈二(三氟乙酸)鹽 實施例324A)令實施例281C所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己內酰胺樣品與乙醇化的氨反應，得到7-[1-甲酰胺-2-硝基乙基]己內酰胺。
            
實施例324B)將實施例324A所述7-[1-甲酰胺-2-硝基乙基]己內酰胺產物經催化氫化還原，得到7-[1-甲酰胺-2-氨基乙基]己內酰胺。
            
實施例324C)將實施例324B所述7-[1-甲酰胺-2-氨基乙基]己內酰胺產物用Fmoc保護基在伯氨基上進行保護，得到7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內酰胺。
            
實施例324D)令實施例324C所述7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內酰胺產物與三氟乙酸酐和吡啶反應，溫和水解后，得到7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內酰胺。
            
實施例324E)按照實施例228所述方法，將實施例324D所述7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內酰胺產物轉變成相應的脒，得到7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例324F)將實施例324E所述7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]高亞氨基哌啶產物用二乙胺進行脫保護，得到7-[1-氰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶。
            
實施例324)按照實施例236所述方法，將實施例324F所述7-[1-氰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶與2-甲氧基吡咯啉反應，得到所述標題產物。
            
通過對本申請所述適宜方法進行適當的修飾，可制備下列實施例。
            
實施例3255-亞氨基-3-亞甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2S-乙胺二鹽酸鹽 實施例326β-乙炔基六氫-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 實施例327六氫-β-(1H-咪唑-1-基)-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽 實施例3283-[[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]丙氨酸三鹽酸鹽 生物學數據在下列試驗中，將上述所述化合物作為氧化氮合成酶抑制劑，測定其活性。氧化氮合成酶的瓜氨酸試驗通過監測[3H]-精氨酸向[3H]-瓜氨酸的轉變測定氧化氮合成酶(NOS)的活性。(Bredt and Snyder,Proc Natl Acad.Sci.U.S.A.,87,682～685,1990和Misko等人，Eur.J.Pharm,233,119～125,1993)由人組織提取的RNA克隆人誘導型NOS(hiNOS)、人內皮組成型NOS(hecNOS)和人神經元組成型NOS(hncNOS)，由從患潰瘍性結腸炎患者的結腸樣品提取的RNA制得的λcDNA文庫中分離出編碼人誘導型NOS(hiNOS)的cDNA，由從人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)提取的RNA制得的λcDNA文庫中分離出編碼人內皮組成型NOS(hecNOS)的cDNA，并且由從人尸體小腦提取的RNA制得的λcDNA文庫中分離出編碼人神經元組成型NOS(hncNOS)的cDNA。在Sf9插入細胞中，用桿狀病毒載體表達重組體酶(Rodi等人，The Biology ofNitric Oxide.Pt.4:Enzymology,Biochemistry and Immunology；Moncada,S.,Feelisch,M.,Busse,R.,Higgs,E.,Eds.；Portland Press Ltd:London,1995；pp 447～450)。由可溶性細胞提取物中分離活性酶，并經DEAE-Sepharose色譜法部分純化。為了測定NOS活性，在有或沒有試驗化合物存在下，向40μl50mM Tris(pH7.6)中加入10μl酶，并通過加入50μl含有50mM Tris(pH7.6)、2.0mg/ml牛血清白蛋白、2.0mM DTT、4.0mM CaCl2、20μM FAD、100μM四氫生物喋呤、0.4-2.0mM NADPH以及含0.9μCi L-[2,3-3H]-精氨酸的60μM L-精氨酸的反應混合物使反應激活。所述試驗中，L-精氨酸的最終濃度為30μM。對于hecNOS和hncNOS，還含有最終濃度為40-100mM的鈣調節蛋白。于37℃孵育15分鐘后，通過加入300μl含10mM EGTA、100mM HEPES,pH5.5和1mM瓜氨酸的冷卻終止緩沖液使反應終止。于Dowex 50W X-8陽離子交換樹脂上經色譜分離[3H]-瓜氨酸并用液體閃爍記數器測定放射性。化合物對hiNOS、HecNOS和hncNOS的IC50值結果如表Ⅰ所示。當IC50值大于100μM時，所述化合物在100μM下的抑制作用低于50％，而當IC50值小于100μM時，所述化合物在100μM下的抑制作用大于50％。RAW細胞亞硝酸鹽試驗為誘導NOS，在LPS存在下，將RAW 264.7細胞置于96-孔組織培養皿中，生長過夜(17小時)，使細胞融合。保留一排3-6孔未處理并用作扣除了非特異性背景的對照。除去每孔中的培養基并將各孔用含2mg/ml葡萄糖的Krebs-Ringers-Hepes(25mM,pH7.4)洗滌兩次，將各孔置于冰水上并與50μl含L-精氨酸(30μM)+/-抑制劑的緩沖液一起孵育1小時，通過將所述培養皿置于37℃水浴中溫熱1-2小時使所述試驗激活。細胞內的NOS所產生的亞硝酸鹽與時間呈線性關系。為了結束細胞試驗，將所述細胞培養皿置于冰上并除去含有亞硝酸鹽的緩沖液，對亞硝酸鹽進行測定(Misko等人，Anal.Biochem.,214,11-16,1993)。所有數值均為一式三份孔所得的平均值并將所有數值與扣除背景所誘導的一組細胞所得數值(數值為100％)進行比較。化合物對小鼠RAW細胞誘導型NOS的IC50值如表Ⅰ中所示。
            
對下列實施例進行試驗，結果如下所示。
            
表Ⅰ當IC50值大于100μM時，所述化合物在100μM下的抑制作用低于50％，而當IC50值小于100μM時，所述化合物在100μM下的抑制作用大于50％。IC50[μM]實施例號  hiNOS   hecNOS  hncNOS  細胞56.2792  15  6699.7575  74 ＞1001462 651  30 170163.5599  14 1.8214.3147  7.8 58348.1183  243719 836  118 8064 3 458  8.3 5.4948.6 40  0.717.9955.9375  281919.3   1620  95  45205   ＜100  ＞100＞100219A  ＜100  ＞100＜100220A  ＜100  ＞100＜100220B  ＜100  ＞100＜100221   ＞100  ＞100＞100222   ＞100  ＞100＞100227   ＜100  ＞100＜100228   ＞100  ＞100＜100IC50[μM]實施例號  hiNOShecNOS  hncNOS細胞229   ＞100＞100＞100230   ＞100＞100＞100231   ＞100＞100＞100232   ＞100＞100＞100233   ＞100＞100＞100234   ＜100＞100＞100235   ＜100＞100＜100236   ＜100＜100＜100237   ＜100＜100＜100238   ＜100＜100＜100239   ＜100＞100＜100240   ＜100＞100＞100241   ＜100＞100＜100242   ＜100＞100＜100243   ＜100＞100＜100244   ＜100＞100＜100245   ＜100＞100＜100246   ＜100＞100＜100247   ＜100＜100＜100248   ＜100＞100＜100249   ＜100＞100＜100250   ＜100＞100＜100251   ＜100＞100＞100252   ＜100＞100＜100253   ＞100＞100＞100IC50[μM]實施例號hiNOShecNOS   hncNOS細胞254 ＜100＞100＞100255 ＜100＞100＞100256 ＞100＞100＞100257 ＞100＞100＞100258 ＜100＞100＞100259 ＜100＞100＞100260 ＞100＞100＞100261 ＜100＞100＜100262 ＜100＞100＞100263 ＜100＞100＜100264 ＜100＞100＜100265 ＜100＜100＜100266 ＜100＞100＞100267 ＜100＞100＜100268 ＞100＞100＞100269 ＜100＞100＞100270 ＜100＞100＜100271 ＜100＞100＜100272 ＜100＞100＜100273 ＜100＞100＜100274 ＜100＞100＜100275 ＞100＞100＜100276 ＜100＞100＜100277 ＜100＞100＜100278 ＜100＞100＜100IC50[μM]實施例號hiNOShecNOShncNOS細胞279 ＜100＞100 ＜100280 ＜100  100 ＜100282 ＜100＜100 ＜100283 ＜100＞100 ＜100283A＜100＞100 ＜100283B＜100＞100 ＜100284 ＜100＜100 ＜100285 ＜100＜100 ＜100286 ＜100＞100 ＜100287 ＜100＞100 ＜100288 ＜100＞100 ＞100289 ＜100＞100 ＜100290 ＜100＞100 ＞100291 ＜100＞100 ＞100292 ＜100＞100 ＜100293 ＜100＞100 ＜100294 ＜100＜100 ＜100295 ＜100＞100 ＜100296 ＞100＞100 ＞100297 ＞100＞100 ＞100298 ＜100＜100 ＜100299 ＜100＞100 ＜100300 ＜100＞100 ＜100301 ＜100＜100 ＜100302 ＜100＞100 ＜100IC50[μM] 
            
體內試驗經腹膜內注射10-12.5mg/kg內毒素(LPS)處理大鼠，以誘導誘導型氧化氮合成酶的系統性表達，結果血漿中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平顯著提高。在施用LPS之前1小時，口服化合物，測定施用LPS后5小時后血漿中亞硝酸鹽/硝酸鹽的水平。結果如表Ⅱ所示。所述兩種化合物均抑制LPS誘導的血漿中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的增加，說明在體內，所述化合物能夠抑制誘導型氧化氮合成酶的活性。
            
表ⅡLPS處理的大鼠的血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的百分抑制作用。
            
實施例號％抑制作用(10mg/kg,p.o.)64 355  37根據上文所述內容，本領域技術人員可以容易地確定本發明的必要特征并且在不脫離本發明精神和范圍的情況下，可對本發明作出各種變化和修飾，以使其適合于各種應用和各種疾病。
            
權利要求
            
1．下式化合物 R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3-C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、脒基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是鹵素、C1～C10-烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；L選自C1～C10-亞烷基、C2～C10-亞烯基、C2～C10-亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-；D選自O、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7SO2、NR8、POOR7、PO(R7)2、POOR7NR7、NR7POOR7、C(O)、C(O)O；R7是氫、C1～C10-烷基或芳基；R8是氫、C1～C10-烷基、COR9或CO2R9；R9是C1～C10-烷基或芳基；m=0至7；n=0至5；其中L可被下列一個或多個取代基任意取代C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2-C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9、C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基、芳基、雜芳基、內酯基、內酰胺基、脒基、異脲、異硫脲、胍基、被取代的胍基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基、異脲、異硫脲；和x為(CH2)p,P=1；A為(CH2)q,q為1；B為(CH2)v,v為1；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是鹵素、C1～C10-烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和并且R2、R3可一起任意地形成環外雙鍵、C3～C10-脂環族烴、C4～C10-雜環或芳族烴并且所述可任意形成的單元可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是可被羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基和C1～C10-烷氧基任意取代的C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷基烷氧基，其中芳基無論在什么地方均表示5或6元單芳基，該芳基可包含0至4個雜原子，條件是，當X是(CH2)p,p=1,A=(CH2)q和B=(CH2)v，其中q、v為1，則R2～R6為H,L為CH2,R1不為苯基，LR1、R2、R3、R4與通式(Ⅰ)的連接使所要求化合物為下式
            
2．權利要求1所述的化合物，其中R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、脒基、烷氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和L選自C1～C10-亞烷基、C2～C10-亞烯基、C2～C10-亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-；D選自O、S、SO、SO2、NR8、C(O)、C(O)O或POOR7；R7是氫、C1～C10-烷基或芳基；R8是氫、C1～C10-烷基、COR9或CO2R9；R9是C1～C10-烷基或芳基；m=0至4；n=0至3；其中L可被下列一個或多個取代基任意取代C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、烷氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、內酯基、脒基、異脲、異硫脲、胍基、被取代的胍基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基、異脲、異硫脲；和X選自(CH2)p；p=1；A選自(CH2)q；q=1；B選自(CH2)v；v=1；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、烷氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和并且R2、R3可一起任意地形成環外雙鍵、C3～C10-脂環族烴、C4～C10-雜環或芳族烴；R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基。
            
3．權利要求1所述的化合物，其中R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和L選自C1～C10-亞烷基、C2～C10-亞烯基、C2～C10-亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-；D選自O、S、SO、SO2、NR8、C(O)、C(O)O；R7是H、C1～C10-烷基或芳基；R8是H、C1～C10-烷基、COR9或CO2R9；R9是C1～C10-烷基或芳基；m=0至4；n=0至3；其中L可被下列一個或多個取代基任意取代C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9、C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基、芳基、雜芳基、內酯基、脒基、胍基、被取代的胍基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；和X選自(CH2)p；p=1；A選自(CH2)q；q=1；B選自(CH2)v；v=1；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基。
            
4．權利要求1所述的化合物，其中R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和L選自可被下列一個或多個取代基任意取代的C1～C10-亞烷基、C2～C10-亞烯基、C2～C10-亞炔基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；X選自(CH2)p；p=1；A選自CH2；B選自CH2；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基。
            
5．權利要求1所述的化合物，其中R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和L選自可被下列一個或多個取代基任意取代的連接基團如亞烷基、亞烯基、亞炔基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；X選自(CH2)p；p=1；A選自CH2；B選自CH2；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基。
            
6．權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列化合物六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-(環己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；3-(環己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；(+)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；(-)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[(環氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[(1,4-苯并二氧雜環己烷-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-a-[(2-羥基苯氧基)甲基]-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇一鹽酸鹽；a-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯一鹽酸鹽；六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-3-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；3-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；八氫-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽；八氫-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽；2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽；2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽；2-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽；2-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽；3-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯一鹽酸鹽；6-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；6-(環己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；6-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；6-(3-苯基丙基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[2-(1,3-二烷-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[[4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[[1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯胺二鹽酸鹽；2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽；5-氨基-2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽；六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[2-(3-呋喃基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽；5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；1,5,6,7-四氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單三氟乙酸鹽；7-[(2,6-二氯苯基)甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；7-[(2,4-二氟苯基)甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；7-[(2,3,4,5-五氟苯基)-甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺；六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺；7-[(2-聯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；六氫-7-[(2-硝基苯基)-甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺；六氫-7-[(4-硝基苯基)-甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺；4-[(六氫-7-亞氨基-2H-吖庚因-2-基)甲基]苯乙酸；7-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；7-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺；六氫-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺；六氫-7-(2-苯乙基)-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[3-[5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲酰胺一鹽酸鹽；2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽；六氫-7-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽；六氫-2-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-3-丙酸甲酯一鹽酸鹽；3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲酯 六氫-7-亞氨基-b-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽；(2-硝基乙烯基)苯六氫-7-(2-硝基-1-苯乙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；3-(2-呋喃基)丙烯腈b-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙腈一鹽酸鹽；3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯β-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽；(乙烯基磺酰基)苯六氫-7-[2-(苯磺酰基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]甲磺酰胺一鹽酸鹽；γ-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙胺二鹽酸鹽；N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]甲磺酰胺一鹽酸鹽；β-(2,3-二羥基丙基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯一鹽酸鹽；4-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-6-羥基-2H-吡喃-2-酮一鹽酸鹽；六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；六氫-2-亞氨基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-3-醇二鹽酸鹽；5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]4,5-二氫異  唑-3-胺二鹽酸鹽；5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1-甲基吡唑烷-3-酮二鹽酸鹽；5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮二鹽酸鹽；(±)(順)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(順)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽4,4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(順)5-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)5-[(1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]  唑-4-羧酸一鹽酸鹽；(±)(順)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]  唑-4-羧酸一鹽酸鹽；(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]  唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽；(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]  唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽；(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]  唑-4-羧酸一鹽酸鹽；(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]  唑-4-羧酸一鹽酸鹽；(±)(順)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-3-[[(甲氧基苯基)甲基]硫基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；2-[2-(2-亞氨基六氫-1H-吖庚因-3-基)乙基-1-甲基吡啶  氯化物一鹽酸鹽；六氫-3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；5-[(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)甲基]-4,5-二氫異  唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽；六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸環己基酯一鹽酸鹽；六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸苯甲基酯一鹽酸鹽；六氫-7-[3-(苯基甲氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲亞氨酰胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲磺酰胺三氟乙酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉-4-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-2-甲胺三(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-3-甲胺三(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-4-甲胺三(三氟乙酸)鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-咪唑二(三氟乙酸)鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽；4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸)鹽；4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉二(三氟乙酸)鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]哌嗪二(三氟乙酸)鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4-甲基哌嗪三(三氟乙酸)鹽；六氫-7-(2-硝基-1-苯基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)鹽；六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-(2-硝基-1-苯丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-環己基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；7-[1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2-硝基丙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；β-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)六氫-7-亞氨基-α-甲基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-[2-硝基-1-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因三氟乙酸鹽；六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-硝基乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；六氫-7-亞氨基-β-(1H-吲哚-3-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-[(2-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽；2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽；六氫-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；4-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽；六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[(2,4-二氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；7-[(2,6-二氯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯二(三氟乙酸)鹽；4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異唑-3-羧酸一鹽酸鹽；4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽；4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽；3-氨基-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]四氫呋喃-2-酮二(三氟乙酸)鹽；7-[2-(2,2-二甲基二氧戊環-4-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-1-氧化物二(三氟乙酸)鹽；4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶  氯化物一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶  氯化物二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；六氫-7-[2-[1-(甲磺酰基)哌啶-2-基]乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽；3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-(4-嗎啉基)丙-1-酮三氟乙酸鹽；6-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；6-(環己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)反-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)順-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)順-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)反-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)反-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)順-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽；(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽；(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽；(±)反-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽；(±)順-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽；六氫-7-亞氨基-α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]-1H-吖庚因-2-乙酰胺二(三氟乙酸)鹽；β-環丙基六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-α-(1H-咪唑-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；4-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽；α-氨基六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽；α-氨基六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽；α-(氨基甲基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙腈二(三氟乙酸)鹽；5-亞氨基-3-亞甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2S-乙胺二鹽酸鹽；β-乙炔基六氫-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-β-(1H-咪唑-1-基)-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；3-[[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]丙氨酸三鹽酸鹽。
            
7．權利要求1、2、3、4、5或6的化合物或者其中X為(CH2)p、p=1,A為(CH2)q,B為(CH2)v,q、v=1,R2、R3、R4、R6為H,L為CH2,R1為苯基的權利要求1的化合物在制備一種藥物中的應用，所述藥物用于抑制需要所述抑制作用的患者中的氧化氮合成。
            
8．權利要求1、2、3、4、5或6的化合物或者其中X為(CH2)p、p=1,A為(CH2)q,B為(CH2)v,q、v=1,R2、R3、R4、R6為H,L為CH2,R1為苯基的權利要求1的化合物在制備一種藥物中的應用，所述藥物用于選擇性地抑制需要所述抑制作用的患者中的氧化氮合成，即相對組成型NO合成酶而言選擇性抑制誘導型NO合成酶產生的氧化氮合成。
            
9．權利要求1、2、3、4、5或6的化合物或者其中X為(CH2)p、p=1,A為(CH2)q,B為(CH2)v,q、v=1,R2、R3、R4、R6為H,L為CH2,R1為苯基的權利要求1的化合物在制備一種藥物中的應用，所述藥物用于降低需要所述降低作用的患者中的氧化氮水平。
            
10．一種藥物組合物在制備一種藥物中的應用，所述組合物含有權利要求1、2、3、4、5或6的化合物或者其中X為(CH2)p、p=1,A為(CH2)q,B為(CH2)v,q、v=1,R2、R3、R4、R6為H,L為CH2,R1為苯基的權利要求1的化合物和至少一種無毒的藥物上可接受的載體，所述藥物用于降低需要所述降低作用的患者中的氧化氮水平。
            
11．一種藥物組合物，所述組合物含有權利要求1、2、3、4、5或6的化合物或者其中X為(CH2)p、p=1,A為(CH2)q,B為(CH2)v,q、v=1,R2、R3、R4、R6為H,L為CH2,R1為苯基的權利要求1的化合物和至少一種無毒的藥物上可接受的載體。
            
12．權利要求1的化合物及其鹽和藥物上可接受的酯 其中R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和L選自可被下列一個或多個取代基任意取代的C1～C10-亞烷基、C2～C10-亞烯基、C2～C10-亞炔基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH；p=0至3；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基，但不包括下述化合物，其中X=S,R2、R3、R4為H并且R1為 并且不包括其中X為(CH2)p,p為1,R2～R6為H,L為CH2,R1為苯基的化合物。
            
13．權利要求1的化合物及其鹽和藥物上可接受的酯 其中R1選自可被下列所述一個或多個取代基任意取代的C3～C10-環烷基、C4～C10-雜環基和芳基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和L選自可被下列一個或多個取代基任意取代的C1～C10-亞烷基、C2～C10-亞烯基、C2～C10-亞炔基，所述取代基是C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基可被下列一個或多個基團任意取代C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；X選自(CH2)p；p=0至3；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1～C10-烷基、C2～C10-鏈烯基、C2～C10-鏈炔基、羥基、C1～C10-烷氧基、巰基、C1～C10-硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基，其中所述所有取代基均可被下列一個或多個基團任意取代，所述基團是C1～C10-烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、C1～C10-烷氧基；和R5、R6獨立地選自氫、羥基和烷氧基。
            
14．權利要求13所述的化合物，其中所述化合物選自下列優選的一組化合物N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)鹽；4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異唑-3-羧酸一鹽酸鹽；7-[(4,5-二氫-3-苯基異  唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單三氟乙酸鹽；六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；六氫-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)鹽；2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽；6-(環己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽；(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽；反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)丙基]苯胺二鹽酸鹽。
            
15．權利要求13所述的化合物，其中所述化合物選自最優選的下列一組化合物六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽；N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽；六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽；六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽；六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽和2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽。
            
16．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽。
            
17．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽。
            
18．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
            
19．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽。
            
20．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽。
            
21．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
            
22．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
            
23．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
            
24．權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環己烷胺二鹽酸鹽。
            
全文摘要
            
本發明公開了用作氧化氮合成酶抑制劑的脒基衍生物,其中R
            
文檔編號C07D223/10GK1305993SQ0013098
            
公開日2001年8月1日 申請日期2000年11月9日 優先權日1995年4月20日
            
發明者小·D·W·漢森, E·A·哈利南, T·J·哈根, S·W·克雷默, S·梅茨, K·B·彼得森, D·P·斯潘格勒, M·V·托特, K·F·福克, A·A·伯格曼伊斯, R·K·韋伯, M·特里維迪, F·S·祖恩格, B·S·皮策利 申請人:G.D.瑟爾公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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