專利名稱：生產β－胡蘿卜素的方法
技術領域：
本發明涉及生產β-胡蘿卜素、類胡蘿卜素的方法，其在藥物、飼料添加劑和食品添加劑領域中非常重要并且還涉及β-胡蘿卜素的中間體。
對于β-胡蘿卜素(其是對稱C40化合物)的合成，已知偶合兩個C19化合物和一個C2化合物的方法，及偶合C15化合物和C10化合物的方法(例如，Helv．Chim．Acta．Vol．39，249(1956)或者Pure & Appl．ChemVol．63，35(1991))。但是這些方法需要合成具有不同碳數和分子結構的兩個不同化合物，這不總是令人滿意。還已知在Pure & Appl．ChemVol．63，35(1991)、日本專利申請2506495或JP8-311020(公開未審)報道的偶合兩個C20化合物的方法，然而這些方法由于多步反應得到C20化合物、中間體不穩定、所述兩個C20化合物的偶合的低產率等原因其在工業上總是不實用。
本發明目的是提供一種用新的中間體化合物生產β-胡蘿卜素的方法。
本發明進一步的目的是提供工業上有利的兩個C20化合物用于生產中間體化合物和從便宜的C10化合物、沉香醇或香葉醇以工業上有利的方式生產兩個C20化合物的方法。
本發明提供1．生產式(1)的砜衍生物的方法 其中Ar代表可以被取代的芳基，R代表低級烷基和由 表示的波浪線代表單鍵和相對在此處鍵結的雙鍵立體化學為E或Z型或者其混合形式，該方法包括式(2)的醛衍生物
其中Ar，R和波浪線分別如上定義，與式(3)的磷鎓在堿或者環氧化物存在下反應 其中Ar，R和波浪線分別如上定義，X代表鹵素原子或HSO4，Y表示低級烷基或任意被取代的苯基；2．如上定義的式(1)的砜衍生物；3．生產式(4)的β-胡蘿卜素的方法 其中波浪線如上定義，該方法包括如上定義的式(1)的砜衍生物與堿反應。
此后將更詳細地描述本發明。
首先將解釋本發明說明書中的式(1)至(7)中的取代基R和Ar。
本發明中的砜衍生物(1)、醛衍生物(2)、磷鎓鹽(3)和醇衍生物(7)中由R代表的低級烷基的實例包括(C1-C5)直鏈或支鏈烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等。
優選甲基。
由“Ar”代表的可以被取代的芳基的實例包括苯基和萘基，兩者都至少可以被一個選自以下基團所取代C1-C6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，或正己基)，C1-C6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，叔戊氧基，或正己氧基)，鹵素原子和硝基。
優選的芳基是甲苯基。
任意被取代的芳基的具體的實例包括苯基，萘基，鄰-甲苯基，間-甲苯基，對-甲苯基，鄰-甲氧基苯基，間-甲氧基苯基，對-甲氧基苯基，鄰-氯苯基，間-氯苯基，對-氯苯基，鄰-溴苯基，間溴苯基，對-溴苯基，鄰-碘苯基，間-碘苯基，對-碘苯基，鄰-氟苯基，間-氟苯基，對-氟苯基，鄰-硝基苯基，間-硝基苯基和對-硝基苯基。
其次，將描述生產式(1)的砜衍生物的方法，該方法包括式(2)的醛衍生物與式(3)的磷鎓鹽在堿或者環氧化物的存在下反應。
式(2)的醛衍生物的具體實例包括其中Ar是對-甲苯基和R是甲基的式(2)的醛衍生物，以及其中Ar是對-甲苯基和R代表如上任一所述C2-C4烷基的式(2)的醛衍生物。其進一步的具體實例包括其中對-甲苯基是由其它如上所述的具體的醛衍生物中對“Ar”所述的具體基團所替代的式(2)醛衍生物。
醛衍生物(2)可以通過如所附流程1所示方法獲得。
在式(3)的磷鎓鹽中，由X代表的鹵素原子包括氯原子，溴原子和碘原子。
由Y代表的低級烷基的實例包括C1-C6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，仲丁基，正丁基，異丁基，正戊基等。
由Y代表的任意取代的苯基的實例包括可以被C1-C3烷基(例如甲基，乙基，正丙基，或異丙基)或C1-C3烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，或異丙氧基)取代的苯基。
在式(3)的磷鎓鹽中的式PY3的基團的實例包括三乙膦，三丙膦，三丁膦，三戊膦，三己膦，三苯膦，三-(鄰-甲苯基)膦等。
磷鎓鹽(3)的具體實例包括其中“Ar”和R具有如式(2)醛衍生物的具體實例中定義的相同含義及Y是苯基和X是氯的磷鎓鹽(3)，和式(3)化合物的進一步的實例，其中Y代表如上Y定義的取代苯基的任一基團。除了這些磷鎓鹽(3)之外，其它的實例還包括其中X代表溴，碘或HSO4取代上述化合物中的氯的式(3)的磷鎓鹽等。
磷鎓鹽(3)的用量通常是每摩爾醛衍生物(2)0．5-2．0摩爾，優選0．8-1．2摩爾。
有關上述磷鎓鹽(3)與醛衍生物(2)的反應中使用的堿沒有特別的限制，只要其不嚴重影響反應。
堿的實例包括堿金屬醇鹽如甲醇鉀，乙醇鉀，正丁醇鉀，叔丁醇鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，正丁醇鈉，或叔丁醇鈉和堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鈉。可以使用環氧化物代替堿如環氧乙烷或1，2-環氧丁烷。
堿或環氧化物的用量通常是每摩爾式(3)的磷鎓鹽1-5摩爾。
在堿或環氧化物存在下式(2)的醛衍生物與式(3)的磷鎓鹽的反應通常在有機溶劑中進行。
溶劑的實例包括烴溶劑如正己烷，環己烷，正戊烷，正更烷，甲苯或二甲苯。
鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，一氯苯，鄰-二氯苯或α，α，α-三氟甲苯，質子惰性極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺和醚溶劑如1，4-二噁烷，四氫呋喃或茴香醚。
該反應也可以在與水不混溶的有機溶劑和水兩相系統中進行，所述溶劑如上述烴溶劑，鹵代烴溶劑等。
反應溫度通常約為-10℃至150℃，優選0℃至100℃。
反應完成后，反應混合物通常經過后處理，其包括任選過濾，洗滌，相分離和／或蒸發得到砜衍生物(1)，如果需要，其可以進一步被柱色譜或重結晶純化。
磷鎓鹽(3)可以通過下述方法獲得，該方法包括式(7)的醇衍生物 其中Ar，R和波浪線分別具有上述定義的含義，與式PY3的叔膦化合物和質子酸的鹽，或與式PY3的叔膦化合物在質子酸的存在下反應，其中Y如上定義。
叔膦化合物的實例包括三苯磷化合物，其中苯基可以被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，和三(C1-C6)烷基膦。
三苯磷化合物的具體實例包括三苯磷，三(鄰-甲苯基)膦等。
所述三烷基膦的具體實例包括三乙基膦，三丙基膦，三丁基膦，三戊基膦，三己基膦等。
質子酸的實例包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸和硫酸。
在上述反應中所用的叔膦化合物和質子酸的鹽的實例包括三苯磷鹽酸鹽，三苯磷氫溴酸鹽或三苯磷氫碘酸鹽。
可以與叔膦化合物共存的質子酸的實例包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸和硫酸。
叔膦化合物或其與質子酸的鹽的用量通常為每摩爾醇衍生物(7)約0．7-2摩爾。可以與叔膦化合物共存的質子酸的量為每摩爾醇衍生物(7)約0．7-2．0摩爾。
該反應通常在有機溶劑中進行，有機溶劑的實例包括在上述式(2)的醛衍生物與磷鎓衍生物(3)反應中定義的那些，及醇溶劑如甲醇或乙醇。
反應溫度通常在10℃至50℃范圍內。
反應后所得磷鎓鹽(3)可以被分離，或者其可以被用作下步反應而沒有被分離。
式(4)的β-胡蘿卜素可以通過砜衍生物(1)與堿反應的方法生產。
在該反應中所用堿的實例包括堿金屬氫氧化物，堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽。其具體的實例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。堿的用量通常為每摩爾砜衍生物(1)約2-30摩爾，優選4-25摩爾。
該反應通常在有機溶劑中進行，有機溶劑的實例包括在上述磷鎓衍生物(3)的生產方法中描述的那些。
反應溫度通常在-78℃至所用溶劑的沸點范圍內。
反應完成后，反應混合物通常經過后處理，其包括如上所述的任選過濾，洗滌，相分離和／蒸發以得到β-胡蘿卜素，如果需要，其可以通過柱色譜或重結晶被進一步純化。
由于β-胡蘿卜素易于氧化，因此所述后處理優選在惰性氣氛中進行，例如在氮氣或氬氣，和可以將抗氧劑如BHT(二叔丁基羥基甲苯)加到反應混合物或其溶液中。
在本發明方法中可以使用的醇衍生物(7)可以是幾何異構體E和Z、外消旋或光學活性異構體的混合物。
根據如下流程1所示的途徑，上述醇衍生物(7)可以從相對低成本得到的沉香醇或香葉醇容易合成。環砜(5)的合成方法被描述在JP11-222479(公開，未審)中。如以下流程和參考實施例所示，通過脫乙酰化接著選擇性烷基化仲醇基團可以將砜(6)衍生為醇(7)，將其氧化為醛衍生物(3)。
流程1根據本發明方法，作為在藥物、飼料添加劑和食品添加劑領域中的重要的類胡蘿卜素的β-胡蘿卜素可以從易得的沉香醇或香葉醇以工業上有利的方式生產。
實施例利用實施例將更詳細地解釋本發明，但并不意味限制本發明。在實施例中使用的化合物(Ⅰ)至(Ⅴ)的每個結構式如下面結構式組1所示。
實施例1將1．129g(2．38mmol)甲氧基醇(Ⅰ)溶解在20ml甲醇中，向其中加入0．926g三苯磷氫溴酸鹽并將該混合物在室溫攪拌24小時。蒸發反應溶劑得到1．95g粗磷鎓鹽(Ⅲ)。將所得粗產物直接用于下步反應。1H-NMRδ(CDCI3)0．60-1．10(6H，m)，1．10-1．70(10H，m)，1．70-2．30(6H，m)，2．40(3H，br)，2．50-3．50(6H，m)，3．80-4．10(2H，m)，4．30-4．70(1H，m)，4．70-5．30(2H，m)，5．30-6．30(1H，m)，7．20-8．00(19H，m)。
實施例2將258mg(0．545mmol)甲氧基醛(Ⅱ)溶解在1．2ml二氯甲烷中，向其中加入1．2ml 2M氫氧化鈉．在攪拌下和約20分鐘內向其中加入含有591mg(0．74mmol)粗磷鎓鹽(Ⅲ)的1．0ml二氯甲烷溶液，然后在室溫攪拌24小時。將水加到反應溶液中并用氯仿萃取，無水硫酸鎂干燥，蒸發得到粗產物，將其用硅膠柱色譜純化得到甲氧基砜(Ⅳ)，為淡黃色油，含有E，Z和非對映異構體，產率68％。1H-NMRδ(CDCI3)0．70-0．90(6H，m)，0．90-1．12(6H，m)，1．31-1．65(8H，m)，1．43(6H，br)，1．67(6H，s)，1．92-2．38(8H，m)，2．01(6H，br)，2．44(6H，s)，2．55-2．85(2H，m)，2．85-3．05(2H，m)，3．05-3．25(6H，m)，3．80-4．00(4H，m)，4．95-5．20(2H，m)，5．80-6．00(1H，m)，6．00-6．15(1H，m)，6．15-6．50(2H，m)，7．20-7．40(4H，m)，7．60-7．85(4H，m)。
實施例3將91mg(0．1mmol)甲氧基醛(Ⅳ)溶解在2ml四氫呋喃中，向其中加入105mg(1．5mmol)甲醇鉀并回流6小時。冷卻至室溫后，將水加到反應溶液中并用氯仿萃取，無水硫酸鎂干燥，蒸發得到58mg粗產物，將其通過硅膠柱色譜進一步純化得到β-胡蘿卜素(Ⅴ)，為E和Z的混合物，產率69％。
實施例4將535mg(1．13mmol)甲氧基醛(Ⅱ)溶解在3ml二氯甲烷中，向其中加入2．5ml 2M氫氧化鈉水溶液。在攪拌下和約25分鐘內向其中加入含有1129mg(1．41mmol)粗磷鎓鹽(Ⅲ)的2ml二氯甲烷溶液，然后在室溫攪拌24小時。將水加到反應溶液中并用氯仿萃取，無水硫酸鎂干燥，蒸發得到1．619g甲氧基砜(Ⅳ)。將所得粗甲氧基砜(Ⅳ)溶解在20ml四氫呋喃中，向其中加入1．19g(17mmol)甲醇鉀并在室溫攪拌2小時，然后回流6小時。冷卻反應溶液至室溫后，向其中加入水并用氯仿萃取，然后無水硫酸鎂干燥。蒸發有機溶液得到1．06g粗產物，將其用硅膠柱色譜純化得到β-胡蘿卜素(Ⅴ)，為E和Z的混合物，產率69％，從甲氧基醛(Ⅱ)計算。
Ts甲苯(Tolene)磺酰基結構式組1在參考實施例中使用的化合物(a)，(b)，(Ⅰ)和(Ⅱ)的化學結構式如下面結構式組2所示。
參考實施例1將200mg(0．37mmol)砜化合物(a)溶解在5ml甲醇中，向其中加入0．11g(0．74mmol)27％氫氧化鈉并將混合物在25℃攪拌4小時。反應后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應并用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機相，無水硫酸鎂干燥，然后蒸發得到二醇化合物(b)，為E，Z和非對映異構體混合物，產率95％。1H-NMRδ(CDCl3)0．83-1．03(6H，m)，1．33-1．61(2H，m)，1．38(3H，s)，1．43(3H，s)，1．70(3H，s)，1．90-2．18(7H，m)，2．44(3H，s)，2．52-2．62(1H，m)，2．80-2．95(1H，br)，2．95-3．13(1H，m)，3．77-3．84(1H，m)，3．90(1H，t，J=7Hz)，4．03(2H，d，J=7Hz)，5．33-5．36(1H，m)，5．48-5．52(1H，t，J=7Hz)，7．30(2H，d，J=8Hz)，7．74(2H，d，J=8Hz)。
參考實施例2將5．48g(11．9mmol)二醇化合物(b)溶解在50ml甲醇中，向其中加入114mg(0．6mmol)對-甲苯磺酸，在室溫攪拌24小時后，再向其中加入114mg(0．6mmol)對-甲苯磺酸并在室溫攪拌24小時。反應完成后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙醚萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發濾液得到甲氧基醇(Ⅰ)，其中含有E，Z和非對映異構體，為淡黃色油，產率76％。1H-NMRδ(CDCl3)0．70-1．10(6H，m)，1．30-1．65(8H，m)，1．65-1．75(3H，br)，1．90-2．40(6H，m)，2．44(3H，s)，2．60-2．80(1H，m)，2．90-3．15(1H，m)，3．15-3．25(3H，m)，3．80-4．00(2H，m)，4．00-4．20(2H，m)，5．00-5．20(1H，m)，5．35-5．50(1H，m)，7．20-7．40(2H，m)，7．70-7．90(2H，m)。
參考實施例3將1．3g二氧化錳加到1．42g(2．99mmol)甲氧基醇(Ⅰ)的10ml二氯甲烷溶液中，并將所得溶液在室溫攪拌8小時。再向反應混合物中加入1．3g二氧化錳并在室溫攪拌12小時，用乙醚稀釋反應混合物，無水硫酸鎂干燥，蒸發濾液得到粗產物。將所得粗產物用硅膠柱色譜純化得到甲氧基醛(Ⅱ)，為淡黃色油，含有E，Z和非對映體，產率91％。1H-NMRδ(CDCl3)0．75-1．05(6H，m)，1．30-1．60(8H，m)，1．90-2．45(3H，m)，2．02(3H，d，J=1．5Hz)，2．18(3H，t，J=1．5Hz)，2．45(3H，s)，2．71(1H，dd，J=7Hz，15Hz)，3．04(1H，dd，J=6Hz，15Hz)，3．18(3H，d，J=15Hz)，3．85-3．95(1H，m)，3．95-4．05(1H，m)，5．00-5．10(1H，m)，5．80-5．90(1H，m)，7．20-7．35(2H，m)，7．65-7．85(2H，m)，9．98(1H，d，J=8Hz)。
Ts甲苯(Tolyl)磺酰基。
結構式組權利要求
1．一種生產式(1)的砜衍生物的方法 其中Ar代表可以被取代的芳基，R代表低級烷基和由 表示的波浪線代表單鍵，相對于此處鍵結的雙鍵的立體化學是E或Z型或者其混合形式，該方法包括式(2)的醛衍生物 其中Ar，R和波浪線分別如上定義，與式(3)的磷鎓鹽在堿或者環氧化物存在下反應 其中Ar，R和波浪線分別如上定義，X代表鹵素原子或HSO4，Y表示低級烷基或任意被取代的苯基。
2．如權利要求1定義的式(1)的砜衍生物。
3．一種生產式(4)的β-胡蘿卜素的方法 其中由 表示的波浪線代表單鍵，相對于此處鍵結的雙鍵，立體化學是E或Z型或者其混合形式該方法包括式(1)的砜衍生物 其中Ar代表可以被取代的芳基，R代表低級烷基和由 表示的波浪線代表單鍵，相對于此處鍵結的雙鍵，立體化學是E或Z型或者其混合形式，與堿反應。
4．根據權利要求1的方法，其中R代表(C1-C5)烷基，和Ar代表可以被取代苯基或萘基，兩個基團都至少可以被一個選自以下基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素原子和硝基。
5．根據權利要求1的方法，該方法還包括式(1)的砜衍生物與堿反應的步驟，以產生式(4)的β-胡蘿卜素 其中由 表示的波浪線代表單鍵，相對于此處鍵結的雙鍵，立體化學是E或Z型或者其混合形式。
6．根據權利要求1或5的方法，其中所述式(3)的磷鎓鹽是由下述方法獲得的化合物，該方法包括式(7)的醇衍生物 其中Ar，R和波浪線分別與式(3)中的定義相同，與式PY3的叔膦化合物和質子酸的鹽反應，或與式PY3的叔膦化合物在質子酸的存在下反應，其中Y如式(3)中的定義，及所述質子酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硫酸。
7．根據權利要求6的方法，其中Y是苯基。
8．根據權利要求3或5的方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽。
全文摘要
本發明公開了生產式(1)的砜衍生物的方法,式(1)的砜衍生物和用式(1)的砜衍生物生產β－胡蘿卜素的方法。其中Ar代表可以被取代的芳基,R代表低級烷基和由“”表示的波浪線代表單鍵,相對此處鍵結的雙鍵,立體化學是E或Z型或者其混合形式,該方法特征在于使式(2)的醛衍生物與式(3)的磷鎓在堿存在下反應。
文檔編號C07C317/22GK1291608SQ0013045
公開日2001年4月18日 申請日期2000年10月10日 優先權日1999年10月12日
發明者紺矢直人, 世古信三 申請人:住友化學工業株式會社