制備拉體夫醇衍生物的新方法

專利名稱：制備拉體夫醇衍生物的新方法
技術領域：
本發明涉及一種制備式Ⅰ的拉體夫醇(retiferol)衍生物的新方法 其中A是-C≡C-或者-CH=CH-，并且R1和R2每個獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基。
式Ⅰ的化合物可被用于治療或預防過增生性皮膚病，例如牛皮癬，基部細胞癌，角質化和角化癥腫瘤性疾病，以及脂肪腺疾病，例如痤瘡和脂溢性皮炎。式Ⅰ的化合物也可被用于逆轉與光損傷相關的疾病，特別是用于口服或局部治療由陽光灼傷造成的皮膚損傷，皺紋效應，彈性組織變性和早衰，特別是用于治療牛皮癬。這種化合物是已知的，公開于WO99／43646。
本文中使用的術語“低級烷基”是指含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基殘基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或者叔-丁基。
術語“低級全氟代烷基”是指上述的低級烷基，其中氫原子被氟取代，例如三氟甲基，五氟乙基，全氟代丙基等。
在本發明的結構式中，虛線鍵 表示取代基位于紙平面以下，楔形鍵 表示取代基位于紙平面以上。
式Ⅰ的化合物可如WO 99／43646所述的方法進行制備。現已發現，可通過流程A描述的方法，以較少的反應步驟和較高的產率更有效地制備這些化合物，也就是說通過方法A包括將式Ⅱ的酮與式Ⅲ的化合物進行偶聯，或者通過方法B，包括將式Ⅳ的氧化膦類與式Ⅴ的醛進行偶聯，流程A 其中A，R1和R2如上述定義，以及X1，X2和Y為羥基保護基團。
本文中使用的“羥基保護基團”對于X1和X2來說每個獨立地表示單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]，優選叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)或者酰基(R3CO-)，其中R3表示低級烷基或者單氯代的低級烷基；并且對于Y來說是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]，優選三乙基-甲硅烷基(SiEt3)或者三甲基-甲硅烷基(SiMe3)。
術語“單氯代的低級烷基”表示含有1到4個碳原子和一個氯原子的直鏈或支鏈的烷基殘基，例如氯代甲基，氯代乙基，氯代丙基，氯代異丙基，氯代丁基，氯代異丁基或者氯代叔-丁基。
本發明涉及新的制備式Ⅰ的化合物的方法，按照流程A，該方法包括方法A，包括將式Ⅱ的酮與式Ⅲ的化合物偶聯，或者方法B，包括將式Ⅳ的氧化膦類與式Ⅴ的醛偶聯。
優選的制備式Ⅰ的拉體夫醇(retiferol)衍生物的方法(其中按照流程1，A是一個雙鍵(式Ⅰa的化合物))是在一個按照方法A的兩步驟反應中將式Ⅱ的酮，其中X1和X2是R3CO-基團(式Ⅰia的化合物)，與式Ⅲ的化合物，其中A是雙鍵(式Ⅲa的化合物)，相偶聯。流程1 其中，這些符號的定義如上文所述。
在步驟1．1中，式Ⅱa的雙-酰基化的酮與式Ⅲa的化合物在一種強堿的存在下偶聯，得到全羥基保護的式Ⅰa的化合物的衍生物。
作為強堿，可使用正-丁基鋰(n-BuLi)或者二異丙基酰胺鋰(LDA)，優選的強堿是LiN(SiMe3)2。
該反應是在溶劑中進行的，例如烴類，優選甲苯，或者醚，特別優選的溶劑是四氫呋喃(THF)；反應溫度為-100℃至+60℃，特別優選的溫度范圍為-80℃至20℃。
在步驟1．2中，完全羥基保護的式Ⅰa的化合物的衍生物在一種堿的存在下反應切去保護基團，形成式Ⅰa的拉體夫醇化合物。
在步驟1．2中用于去保護反應的堿為KOH，NaOH，Na2CO3或者NH4OH，優選K2CO3。
該反應是在溶劑中進行的，這種溶劑為例如C1-C6醇類，或者水，或者所說的C1-C6醇類與水的混合物，優選的溶劑為MeOH；反應溫度為-10至+50℃，特別優選在20℃。
術語“C1-C6醇類”是指含有1至6個碳原子以及一個羥基的直鏈的或支鏈的烷基殘基，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，叔-丁醇，戊醇或者己醇。
優選制備式Ⅰ的化合物的方法，其中A是雙鍵-C=C-，更優選式Ⅰ的化合物，其中A表示一個順式構型的雙鍵，例如(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基(dienylidene)]-環己烷-1，3-二醇。
在下文中將描述用于制備式Ⅱ和式Ⅲ的中間產物的方法，這些中間產物用于制備式Ⅰ的拉體夫醇衍生物。
式Ⅱ的化合物可以按照EP 0516410進行制備。但是發現，通過描述于流程2和3的方法，即通過新的用于立體特異性合成式Ⅱa和Ⅱb的化合物的方法，可以以較少的反應步驟和以較高的產率更有效地制備這些化合物。
描述于流程2的反應使用可通過商業途徑獲得的式(a)的反式／順式／反式1，3，5-三羥基環己烷開始，任選含有的全順式1，3，5-三羥基環己烷，流程2 其中，R3是低級烷基或者單氯代的低級烷基，排除叔-丁基。
在步驟2．1中，式(a)的反式／順式／反式1，3，5-三羥基環己烷和全順式1，3，5-三羥基環己烷的羥基按照標準方法被R3CO-基團保護，得到式(1)的酰化的三醇和酰化的全順式1，3，5-三羥基環己烷。
在步驟2．2中，在酰化的三醇(1)的反式／順式／反式混合物中反式異構體的5位保護性R3CO-基團通過酶促反應被區域選擇性和立體選擇性水解成一種式(2)的單羥基-雙酰化的化合物，其中可能存在的所有的順式異構體在混合物中保持不反應并被除去。該反應是在水中進行的，pH為6．5-8．0，優選在一種有機共溶劑的存在下進行。
該反應優選用一種式(1)的酰化的反式／順式／反式1，3，5-三羥基環己烷和全順式1，3，5-三羥基環己烷的混合物來進行。
對于上述的酶促反應，使用EC-3．1．1．3或者3．1．1．34的脂酶，優選的脂酶來自假絲酵母屬(Genus Candida)的酵母，特別優選皺褶假絲酵母(Candida rugosa)(原先的分類為C．cylindracea)。
這種脂酶可從商業途徑獲得，例如Meito Sangyo的脂酶MY和OF，Amano的脂酶AY，Roche diagnostics的Chirazyme L-3，Enzymatix(現名Chiroscience)的脂酶F5或者Sigma或者Fluka的皺褶假絲酵母(C．rugosa)-脂酶。
優選脂酶MY，AY或者Chirazyme L-3，特別優選的是脂酶OF。
該反應是在水中進行的，優選在一種有機共溶劑的存在下進行，以得到一種兩相水／有機溶劑系統，這可提高在酶促反應中脂酶的選擇性和活性。用于反應的共溶劑為非-或中-極性溶劑，例如烷烴或者環烷烴，特別優選的共溶劑是環己烷。
該反應的其他特征在于，該水性系統含有生物化學中常見的鹽類，例如NaCl或者KCl，濃度為0．1-0．5M，優選0．1M，pH為6．5-8．0，使用2-20mM的磷酸鈉或鉀溶液進行緩沖。
可使用相同濃度的其它組分，例如LiSCN，Na2SO4或者多元醇或者碳水化合物例如D-葡萄糖代替上述鹽類。
在步驟2．2的另一方面，該脂酶可以固定的形式使用。
反應中底物的濃度為1-20％，優選1-10％。
上述反應的反應溫度在該系統的冰點和環境溫度之間，優選接近該系統的冰點的溫度。
在步驟2．3中，式(2)的單羥基-雙酰化化合物的未保護的羥基在一種氧化劑的存在下被氧化，形成式Ⅱa的雙酰化的酮。
該氧化反應是在草酰氯和二甲基亞砜(DM80)(Swern方法)，1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC)和DMSO(Pfitzner-Moffatt方法)，吡啶-SO3-復合物和DMSO，或者(CH3)2S與N-氯代琥珀酰亞胺(Corey-Kim方法)的存在下進行的，優選的氧化方法是在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基殘基(TEMPO)作為催化劑的存在下用NaOCl進行氧化。
該反應是在溶劑的存在下進行的，例如醚類，例如叔-丁基甲基醚(TBME)，酯類，例如乙酸乙酯，烴類例如甲苯，或者鹵代烴類特別優選二氯代甲烷，反應溫度為-100℃至+50℃，對于NaOCl／TEMPO氧化特別優選的溫度為0℃。
本發明的另一個實施方案是一種制備式Ⅱ的化合物的方法，其中X1同上述定義，排除MeCO-基團，和X2是叔-丁基-CO-基團(式Ⅰib的化合物)。該反應是按照流程3進行的，使用可從商業途徑得到的式(b)的全順式1，3，5-三羥基環己烷開始，流程3 其中這些符號的定義同上文所述，R3’是甲基。
在步驟3．1中，將式(b)的順式-環己烷-1，3，5-三醇的一個羥基在一種堿的存在下按照標準方法進行保護，得到相應的式(3)的單保護的三醇。
該反應優選使用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate(TBSOTf)作為保護劑來進行，特別優選的保護劑是叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)。兩種保護劑均產生單保護的式(3)的化合物，其中X1是叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)。
在一個優選的方式中，上述反應是使用一種堿的混合物進行的，例如NaH和NEt3，摩爾比率為1．0∶1．1，溶劑為例如醚類，優選THF，反應溫度為-20℃至+60℃，特別優選20℃至50℃。
在步驟3．2中，式(3)的化合物的另一個羥基在一種酶的存在下通過酶促酰化反應進行保護，該反應是在一種非水性系統中使用酰基供體作為溶劑進行的，并任選地使用一種共溶劑。該反應具有區域選擇性和立體選擇性，產生一種單雙保護的式(4)的化合物。
該反應的其它的特征在于，二-酰化的衍生物的形成被抑制，式(4)的化合物為對映體過量(ee)，高于99％ee，這種酶可循環使用，底物的濃度是在1-20％。
上述酶促反應中使用的酶優選為EC-3．1．1．3的脂酶或者EC-3．1．1．34的脂蛋白脂酶，優選來自Geni例如假絲酵母屬(Candida)，假單胞菌屬(Pseudomonas)，產堿桿菌屬(Alcaligenes)，曲霉屬(Aspergillus)，根霉屬(Rhizopus)，青霉屬(Penicillium)，腐質霉屬(Humicola)(最近被分類為Thermomyces)，著色菌屬(Chromobacterium)，Burkholderia或者毛霉屬(Mucor)的微生物脂酶。也可使用來自豬胰臟的脂酶。
可通過商業途徑得到的并可用于該反應的脂酶的例子為皺褶假絲酵母(Candida rugosa)(以前被分類為C．cylindracea)，來自Meito Sangyo(脂酶MY或者OF)，來自Amano(脂酶AY)，來自Roche diagnostics(ChirazymeL-3)，來自Enzymatix(現為Chiroscience；脂酶F5)，來自Sigma或者Fluka；Candida antarctica，來自Novo(脂酶SP-525和SP-526)或者來自Rochediagnostics(Chirazyme L-2和L-5)，來自產朊假絲酵母(Candida utilis)(Fluka)，Pseudomonas(例如P．cepacia，P．fluoreszens和其它)來自Amano(脂酶PS或者AK)，來自Toyobo(脂酶LPL-311)，來自Roche diagnostics(Chirazyme L-6)，來自Fluka(脂酶SAM)或者來自Enzymatix(脂酶B1)，產堿桿菌(Alcaligenes)sp．，來自Meito Sangyo(脂酶PL或者QL)，黑色曲霉(Aspergillus niger)，來自Amano(脂酶AP)，德列馬根霉(Rhizopusdelemar)來自Amano(脂酶D)，來自Penicillium camemberti(原名P．cyclopium)來自Amano(脂酶G)，Humicola lanuginosa，來自Amano(脂酶CE)或者Enzymatix(現名Chiroscience；脂酶F13)，Chromobacteriumviscosum，來自Sigma或者Toyo Jozo，Burkholderia sp．，來自Rochediagnostics(Chirazyme L-1)，爪哇毛霉(Mucorjavanicus)，來自Amano(脂酶M-AP)或者米赫毛霉(Mucor miehei)，來自Novo(Lipozyme IM-20)或者來自Roche diagnostics(Chirazyme L-9)。
優選的脂酶是Chirazyme L-6，特別優選的脂酶是QL。
在步驟3．2的其它的方面，可任選地使用固定形式的脂酶。
在上述的酶促反應中，可使用通常的酰基供體，例如酯類或者酐類。優選的酰基供體為不可逆地進行酰化步驟的酰基供體，例如烯醇酯類，例如乙烯基酯或者異丙烯基酯。用于反應的優選的溶劑為乙烯基酯類或者乙酸乙酯，特別優選的溶劑為乙烯基乙酸酯，或者酐類，優選乙酸酐。
該反應任選地使用共溶劑進行，該共溶劑為非極性至中度極性，例如烷烴類或者環烷烴類。優選的共溶劑為酮類，例如甲基異丁基酮，或者芳香族溶劑，醚類，優選TBME或者二異丙基醚。
優選該反應是在乙烯基乙酸酯或者在乙烯基乙酸酯在乙酸乙酯的混合物中進行，相對于底物乙烯基乙酸酯的濃度高于1當量，反應溫度為0℃至+40℃，特別優選環境溫度。
本文中使用的“對映體過量”(ee)是指對映體混合物的純度，它是按照已知的方法計算的。
在步驟3．3中，在式(4)中攜帶剩余的未保護的羥基的碳原子的構型按照Mitsundbu方法通過與叔-丁基-COOH反應被逆轉，得到式(5)的全保護的三醇。
該反應是在C1-4-烷基偶氮二羧酸酯類和P(芳基)3的存在下進行的，特別優選的是在三苯基膦(triphenyl phosphane)(PPh3)的存在下的異-丙基偶氮二羧酸酯(為了安全起見)。
本文中使用的“芳基”是指苯基或者在鄰，間，對位置單取代的苯基。用于苯基的適當的取代基為C1-4-烷基，優選甲基，例如甲苯或者二甲苯。
上述反應可在溶劑中進行，例如醚類，例如THF；酯類例如乙酸乙酯；烴類例如甲苯或者鹵代烴類優選二氯代甲烷；反應溫度為-60℃至+60℃，特別優選的溫度為0℃。
在步驟3．4中，式(5)的全保護的三醇的R3’OC-基團被切除，形成式(5)的化合物的羥基衍生物。
上述反應是在一種堿的存在下進行的。用于該反應的堿類，溶劑和反應溫度描述于步驟1．2。
在步驟3．5中，式(5)的化合物的衍生物的去保護的羥基的氧化是如步驟2．3的描述進行的，得到式Ⅱb的雙羥基保護的酮。
本發明的另一個優選的方面是式Ⅲ的中間產物的合成，其中A是雙鍵(式Ⅲa的化合物)，起始物是式(9)的化合物，它是按照流程4合成的。流程4 其中，這些符號的定義如上文所述。
在步驟4．1中，將4-氯代丁基-叔-丁基醚(6)(它是按照描述于A．Alexakis，M．Gardette，S．Colin，Tetrahedron Letters，29，2951，1988的方法制備的)用可通過商業途徑獲得的氧化2，4，6-三甲苯基在Mg和一種催化劑的存在下縮合，得到式(7)的化合物。
該反應中的催化劑為CuCl或者CuBr，優選的催化劑為CuI，用量為1-100mol％，優選10mol％。
該反應是在溶劑中進行的，例如醚類，優選在THF中；反應溫度為-80℃至+80℃，特別優選的在-20℃。
在步驟4．2中，將式(7)化合物在一種堿性介質中用HalP(O)(OR)2處理，其中Hal表示鹵素，例如Cl或者Br，R是低級-烷基或者芳基，首先形成一種烯醇磷酸酯，隨后除去磷酸酯，這是按照描述于F．Negishi，A．O．King，J．M．Tour，Org．Synth．64，44，1986的方法進行的，得到下式的8-叔-丁氧基-4，4-二甲基-辛-1-炔的陰離子 該反應是在一種強的，非親核堿的存在下進行的，例如LiN(SiMe3)2，優選二異丙基酰胺鋰(LDA)。
該反應進一步在溶劑中進行，例如甲苯或者醚類，優選THF，反應溫度對于烯醇磷酸酯的形成為-100℃至-20℃，優選-80℃；對于磷酸酯的去除，反應溫度為-20℃至+60℃，優選20℃。
在步驟4．3中，將式O=CR1R2的酮與8-叔-丁氧基-4，4-二甲基-辛-1-炔陰離子偶聯，得到式(8)的炔-醇衍生物。
優選的式O=CR1R2的酮為其中R1和R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基的酮，特別優選的酮是其中R1和R2是CF3的酮。
該反應是在一種堿和在步驟4．2所述的溶劑的存在下進行的，反應溫度為-100℃至-20℃，優選溫度為-80℃。
在步驟4．4中，將式(8)的炔-醇衍生物在一種氫化催化劑的存在下用氫處理，得到式(9)的烯。優選式(9)的順式構型的烯化合物。
這種氫化催化劑為例如碳上鈀，或者Lindlar催化劑，它是在各種支持物上的鈀，例如碳，BaSO4或者CaCO3，用鉛定位。
氫化反應是在烴中進行的，例如甲苯，或者在酯類中進行，例如乙酸乙酯，或者在醚中進行，優選TBME，反應溫度為-20℃至+60℃，壓力為105至107Pa，優選溫度為22℃，壓力為105Pa。
在制備其中A是三鍵的式Ⅰ的化合物時步驟4．4省略。
從式(9)的化合物合成式Ⅲa的化合物是按照流程5描述的反應進行的。流程5 其中這些符號的定義如上文所述，R5是低級烷基。
在步驟5．1中，將式(9)的化合物用酸處理，去保護被保護的羥基并形成式(9)的化合物的羥基衍生物。
用于這一反應的酸類是磺酸類，例如甲苯磺酸，或者強礦物酸，例如鹽酸，或者磷酸，特別優選的酸是硫酸。用于這一反應的溶劑描述于步驟3．4。
在步驟5．2中，將式(9)的衍生物的去保護的羥基按照步驟2．3氧化，得到相應的式(9)的醛衍生物。
在步驟5．3中，通過將該化合物與HalY反應對醛的羥基保護，其中Hal是鹵素，例如Br或者I，優選Cl，Y的定義如上文所述，優選SiMe3，特別優選的SiFt3，得到式Ⅴa的化合物。
在步驟5．3中的反應是在一種堿和二甲基氨基吡啶作為添加劑的存在下進行的。用于這一反應的堿為胺類，例如NEt3。
該反應是在溶劑中進行的，例如烴類，例如甲苯；酯類例如乙酸乙酯，或者醚類，優選THF；反應溫度為-20℃至60℃，優選20℃。
按照方法B(見下文中的流程6)，式Ⅴa的化合物也被用于制備拉體夫醇衍生物。
在步驟5．4中，將式Ⅴa的化合物與可通過商業途徑獲得的Me3SiCH2CO2R5，Ph3P=CH-CO2R5或者優選(EtO)2P(O)GH2CO2R5在一種堿的存在下反應，得到式(10)的不飽和酯衍生物，其中R5是低級烷基，優選甲基或者特別優選乙基。
用于上述反應的堿類為強的，非親核的堿類，例如LDA或者LiN(SiMe3)2，優選的堿為叔-丁基OK。
該反應是在溶劑中進行的，例如醚類，優選THF或者烴類，特別優選的溶劑是甲苯；反應溫度是-100℃至-20℃，優選-80℃。
式(10)的化合物為新的，因而形成本發明的一部分。優選的式(10)的化合物為其中Y是SiMe3基團，特別優選的式(10)的化合物是其中Y是SiEt3，R1和R2為CF3基團，和R5是乙基。
在步驟5．5a中，式(10)的化合物的酯基團在一種還原劑的存在下被還原，形成式(10)化合物的羥基衍生物。
該反應是使用可通過商業途徑獲得的還原劑進行的，例如Red-Al或者LiAlH4，優選的還原基為二異丁基氫化鋁(DIBAH)。在該反應中使用了溶劑，例如烴類，優選甲苯；醚類優選THF，反應溫度為-100℃至+60℃，優選的溫度為-80℃。
在步驟5．5b中，將式(10)的化合物的羥基衍生物(通過步驟5．5a得到)與一種活化劑偶聯，這是在一種堿和一種按照Mitsunobu方法的試劑的存在下進行的，得到式(11)的硫烷基化合物(sulfanyl-compound)。
該反應是使用可通過商業途徑獲得的活化劑進行的，例如5-巰基-1-苯基-四唑，優選的活化劑是2-巰基-苯并噻唑。
該反應是在下述條件下進行的在堿，例如PAr3，優選PPh3；以及試劑例如C1-4-烷基疊氮二碳酸酯，優選異-丙基疊氮二碳酸酯(為了安全起見)的存在下；在溶劑例如醚類，優選THF；酯類例如乙酸乙酯；烴類例如甲苯或者鹵代烴類中；反應溫度為-60℃至+60℃，優選在0℃。
式(11)的化合物為新的，因而構成本發明的一部分。優選的式(11)的化合物為其中Y是SiMe3基團的化合物，特別優選的式(11)的化合物是其中Y是SiEt3和R1和R2是CF3基團的化合物。
在步驟5．6中，式(11)的硫烷化合物在一種氧化劑的存在下被氧化，得到式Ⅲa的磺酰基化合物。
氧化方法為在3-氯代過苯甲酸(MCPBA)，Oxone(2KHSO5．KHSO4．K2SO4)或者H2O2和作為催化劑的七鉬酸銨四水合物的存在下進行的反應。
該反應是在溶劑中進行的，例如鹵代烴類，優選CH2Cl2或者醇類例如乙醇；反應溫度為-20℃至+70℃，優選的反應溫度為0℃至22℃。
式Ⅲa的化合物為新的，因而構成本發明的一部分。優選的式Ⅲa的化合物為其中Y是SiMe3基團的化合物，特別優選的式Ⅲa的化合物是其中Y是SiEt3和R1和R2是CF3基團的化合物。
按照方法B(流程A)通過將式Ⅳ的膦氧化物與式Ⅴ的醛偶聯也可制備式Ⅰ的拉體夫醇衍生物。發現通過下述的方法制備式Ⅰ的拉體夫醇衍生物的產率可大幅提高。
因而，本發明的另一方面是按照流程6將式Ⅳ的膦氧化物，其中R4是單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2](式Ⅳa的化合物)與式Ⅴ的醛，其中A是雙鍵和Y是SiEt3基團(式Ⅴa的化合物)，偶聯，得到式Ⅰa的拉體夫醇衍生物。流程6 其中這些符號的定義如上所述。
在步驟6．1中，式Ⅳa的膦氧化物與式Ⅴa的醛按照Wittig-Horner反應進行反應，得到全羥基保護的式Ⅰa的化合物的拉體夫醇衍生物。
該反應是在一種強堿，例如LiN(SiMe3)2或者LDA的存在下進行的，優選的堿是n-BuLi；所使用的溶劑是例如烴類例如甲苯，或者醚類優選四氫呋喃(THF)；反應溫度為-100℃至+60℃，該反應優選的溫度為-80℃至20℃。
在步驟6．2中，羥基保護基團被切除，這可通過四丁基銨氟化物(TBAF)在一種惰性溶劑中例如四氫呋喃中進行，得到式Ⅰa的化合物，如WO99／43646所述。
特別優選的是制備其中A表示順式構型的雙鍵-CH=CH-的式Ⅰ的化合物的方法。
更優選制備式I的化合物的方法，其中A是-C=C-，例如(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基]-環己烷-1，3-二醇。
下文將描述本發明的制備中間體Ⅳ的方法。合成式Ⅴa的化合物的方法已經描述，它是流程4和5中的反應的一部分(步驟4．1-4．4和5．1-5．3)。
式Ⅳ的化合物的制備可按照EP 0516410來進行。但是，已經發現，通過描述于流程7和8的方法，也就是說通過一種新的用于立體合成式Ⅳa的化合物的方法，可以較低數量的反應步驟和較高的產率制備這些化合物。
本發明的另一個方面是按照流程7立體合成式Ⅳa的氧化膦類的方法。流程7 其中R3表示低級烷基或者單氯代的低級烷基和R4是單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]。
在步驟7．1中，式Ⅱa的雙酰化的酮(它是如步驟2．1-2．3所述制備的)與可通過商業途徑獲得的Me3SiCH2COOEt在一種堿的存在下按照EP0516410 B1進行反應，得到相應的式(12)的化合物的保護的不飽和酯衍生物。
在步驟7．2中，式(12)的化合物的不飽和酯衍生物的保護的羥基在一種堿的存在下去保護，得到式(12)的化合物。該反應是如步驟1．2所述進行的。
而且，上述的反應最好是在甲醇中進行的。
在步驟7．3中，式(12)的化合物的羥基通過與一種保護劑在一種堿的存在下反應被保護，得到式(13)的化合物的保護的衍生物。
上述反應是使用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate(TBSOTf)作為保護劑或者優選使用叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl)來進行的。兩種保護劑均產生式(13)的羥基保護的化合物，其中R4是叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)。
而且，該反應是在下述條件下進行的在可通過商業途徑獲得的堿的存在下，例如吡啶，二甲基吡啶(盧剔啶)，NEt3或者(異-丙基)2NEt或者優選用咪唑；在溶劑中，例如CH3CN，CH2Cl2，THF或者優選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；反應溫度為-60℃至+50℃，優選20℃。
在步驟7．4中，式(13)化合物的酯基團在一種還原劑的存在下，例如Red-Al，被還原成式(14)的羥基化合物，如步驟5．5a或者EP 0516410所述。
該反應是在反應溫度-15℃下進行的。
在步驟7．5中，式(14)的化合物在一種堿的存在下用苯并磺酰氯或優選用甲苯磺酰氯處理，得到相應的式(14)的化合物的苯并磺酰或甲苯環酸酯衍生物。
該反應是在以下的反應條件下進行的使用堿例如LDA，優選n-BuLi；在溶劑中例如醚類，優選THF，反應溫度為-100℃至0℃，優選-78℃。
在步驟7．6和7．7中，式(14)的化合物的甲苯磺酰酯或者苯并磺酰酯衍生物在n-BuLi的存在下與HPPh2反應，隨后與H2O2反應，得到相應的式Ⅳa的氧化膦。步驟7．6和7．7的反應是按照EP 0516410進行的。
本發明的另一個實施方案是第二種用于制備式Ⅰva的化合物的立體特異性方法，這是按照流程8進行的，使用流程3制備的式Ⅰib的化合物開始，流程8 其中這些符號的定義如上文所述，R4是單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]，優選單(C1-C4)烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]，特別優選叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)。
在步驟8．1中，式Ⅰib的化合物與可通過商業途徑獲得的Me3SiCH2COOEt在一種堿的存在下按照EP 0516410或者上述的步驟7．1反應，得到相應的式Ⅰib的化合物的不飽和酯衍生物。
在步驟8．2和8．3中，式Ⅱb的化合物的雙羥基保護的不飽和酯衍生物的叔-丁基OCO基團被首先切除，形成羥基，得到相應的式Ⅱb的化合物的單羥基衍生物，它與上述的保護劑反應，得到式(13)的保護的酯化合物。
如步驟3．4所述進行步驟8．2的反應，并如步驟7．3所述進行步驟8．3的反應。
總的來說(流程B)，本發明涉及新的用于制備式Ⅰ的拉體夫醇衍生物的方法，也就是說通過方法A(步驟1．1-1．2)，它包括將式Ⅱ的酮與式Ⅲ的化合物偶聯，或者通過方法B(步驟6．1-6．2)，它包括將式Ⅳ的氧化膦類與式Ⅴ的醛偶聯。
式Ⅱ的化合物是按照步驟2．1-2．3，通過一種酶促水解反應，或者步驟3．1-3．5，通過一種酶促酰化反應來制備的。式Ⅲ的化合物是按照步驟5．1-5．6，通過式Ⅴ的化合物來制備的。流程B 在實施例中所使用的縮寫具有以下的含義g．l．c．氣相液相色譜t．l．c．薄層色譜IR 紅外光譜MS 質譜HPLC 高效液相色譜NMR 核磁共振光譜LDA 二異丙基酰胺鋰DMF 二甲基甲酰胺AcOEt乙酸乙酯MCPBA3-氯代高苯甲酸Oxone (2KHSO5*KHSO4*K2SO4)Red-Al 雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉的溶液TBAF 氟化四丁基銨TBSOTf 叔-丁基二甲基甲硅烷基triflateTBSCl叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物Lutidine 二甲基吡啶rt 室溫HV 高真空min 分鐘h小時所有的溫度均為攝氏度實施例11．1乙酸(1R，3R)-3-乙酸基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧(silanyloxy)-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基(dienylidene)]-環己基酯的制備向322mg的(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯-1-磺酰基)-苯并噻唑在2ml的THF中的溶液中在-78℃加入0．5ml的LiN(SiMe3)2(在THF中的1．0M)，并將該紅色溶液攪拌30分鐘。向該溶液中在-78℃在10分鐘內加入107mg的(1R，3R)-1，3-二乙酸基-5-羥基-環己烷在1ml的THF中的溶液，并攪拌5h，之后t．l．c．顯示反應完全。將該混合物加熱至22℃，用飽和的NH4Cl水溶液洗滌，將有機層在MgSO4上干燥并蒸發。將殘留物在Lobar CN-柱(Merck)上用CH2Cl2／CH3CN／己烷15∶5∶200層析，得到230mg的無色油狀的純的(t．l．c．)題述化合物。IR(neat)1735m(CO)；MS(EI)613／1(M-C2H5)。1．2(1R，3R)-5-[(2E，9Z)12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基]-環己烷-1，3-二醇向50mg的乙酸(1R，3R)-3-乙酸基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基]-環己基酯在1．5ml的CH3OH的溶液中在22℃加入37mg的K2CO3在0．25ml的水中的溶液，并攪拌8小時，之后t．l．c．顯示反應完全。將該混合物蒸發，并將殘留物在二氯代甲烷和飽和的NaCl之間分配，將有機層在MgSO4上干燥并蒸發。將殘留物在硅石上用己烷／AcOEt 2∶1層析，得到34mg的無色樹脂形式的純的(t．l．c．)題述化合物。IR(neat)3345s(OH)，1661w和1622w(C=C)；MS(EI)444／10(M)，426／8(M-H2O)。
向44．0g的反式-和全-順式-1，3，5-環己烷三醇的4∶l混合物的懸浮物(這是通過將可通過商業途徑獲得的反式-和全-順式-1，3，5-環己烷三醇的1∶1混合物從乙醇／水(20∶1)在-20℃進行結晶來制備的)，和110ml的干燥的吡啶中在22℃加入157ml的乙酸酐，并將該溶液在45℃攪拌4小時，之后，GLC表明反應完成。將該溶液蒸發至干燥狀態，并將殘留物溶解在二氯甲烷中。用稀釋的鹽酸洗滌有機層，用MgSO4干燥并將溶劑蒸發，得到85．73g的黃色油狀的純凈的(t．l．c．)題述化合物。IR(neat)1736s(C=O)；MS(EI)199／8(M-OAc)。2．2．(1R，3R)-1，3-二乙酸基-5-羥基-環己烷的制備向劇烈攪拌的81．74g的反式-和全-順式-1，3，5-三乙酸基-環己烷的1∶4混合物和200ml的環己烷的混合物中順序加入1300ml的0．1M NaCl的水溶液和50ml0．1M的磷酸鈉水溶液(pH7)，并用1．0N NaOH將pH調整至7．0。將該攪拌的混合物在6℃用溶解在15ml0．1M NaCl的水溶液中的1．60g脂酶OF(Meito Sangyo)溶液處理，并通過在21．5h內加入1．0N NaOH將pH保持在7．0。將該混合物用二氯代甲烷抽提，將有機層在Na2SO4上干燥并蒸發。層析(SiO2，己烷／AcOEt，3∶2)后產生45．0g的無色油狀的純的(t．l．c)題述化合物，ee=99．5％。IR(neat)3453m(OH)，1736s(C=O)；MS(EI)156／3(M-AcOH)。2．3(1S，3S)-乙酸3-乙酸基-5-氧代-環己基酯的制備向30．00g的(1R，3R)-1，3-二乙酸基-5-羥基-環己烷在400ml二氯代甲烷的溶液中在0℃順序加入1．155g的KBr在200ml的水中的溶液和325mg的2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基，殘基并將pH通過加入1ml飽和的NaHCO3水溶液調整至7．0。將該攪拌的混合物在40分鐘內同時用107g的NaOCl(10．6％)和520ml的0．1N的鹽酸水溶液處理并將pH保持在7-8。將各層分離，將有機層用15％NaCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥并蒸發，得到28．93g的黃色油狀的純凈的(t．l．c．)題述化合物。IR(nujol)l728s，br．(C=O)。實施例33．1．全-順式-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-環己烷-1，3-二醇的制備向74．01g的干燥順式-環己烷-1，3，5-三醇在1480ml的THE的懸浮液中在22℃順序加入95．72g的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯和62．33g的三乙基胺并將該懸浮液以一個部分用24．44g的NaH(在油中的60％)處理，并將溫度在30分鐘內緩慢升高至45℃。在40℃保持2小時后將該懸浮液冷卻至10℃并過濾。將濾液蒸發并將殘留物在22℃用750ml的己烷研制。將該懸浮液過濾并將殘留物干燥，得到128．08g的白色油狀的純凈的(g．l．c．)題述化合物，m．p．117℃-120℃。IR(nujol)3417m，3338m和3255m(OH)；MS(EI)245／3(M-H)。3．2．(1R，3S，5S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅氧基)-5-羥基-環己-1-基乙酸酯的制備向8．95g的全-順式-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-環己烷-1，3-二醇在90ml的乙烯基乙酸酯和810ml的乙酸乙酯的攪拌的溶液中在22℃加入0．895g的脂酶QL(Meito Sangyo)，并在22℃繼續攪拌46小時，之后，g．l．c．表明反應完成。將混合物過濾，將濾液在0．01mbar蒸發并干燥，得到10．55g的淡黃色油狀的純凈的(98．5％，g．l．c．，ee99．8％)題述化合物。[α]D+4．98℃(CHCl3，1％)；MS(EI)231／2(M-叔丁基)。3．3．(1R，3R，5S)-2，2-二甲基-丙酸3-乙酸基-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-環己基酯向10．67g的(1R，3S，5S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅氧基)-5-羥基-環己-1-基乙酸酯在107ml的THE的溶液中在22℃的溶液中加入14．55g的三苯基膦，將該溶液冷卻至0℃，并用11．81g的二異丙基疊氮二碳酸酯和5．67g的新戊酸在85ml的THE中的溶液在1小時內逐滴處理，并將溶液在0℃攪拌1小時，之后，t．l．c．顯示反應完成。將溶液蒸發，將殘留物用130ml的己烷／AcOEt9∶1研制，將該懸浮液過濾并將濾液蒸發。將殘留物在硅石上用己烷／AcOEt30∶1層析，得到12．63g的純凈的(t．l．c．)無色油狀的題述化合物。IR(neat)1733s(C=O)；MS(EI)371／1(M-H)。3．4．(1R，3S，5R)-2，2-二甲基-丙酸3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-5-羥基-環己基酯的制備將7．45g的(1R，3R，5S)-2，2-二甲基-丙酸3-乙酸基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-環己基酯和2．76g的碳酸鉀在52ml的甲醇和24ml的水中的溶液在22℃攪拌6小時，之后，t．l．c．顯示反應完成。將該混合物蒸發，并將殘留物在二氯代甲烷和水之間分配。將有機層在MgSO4上干燥并蒸發，得到6．49g的純凈的(t．l．c．)白色固體狀的題述化合物，m．p．39-42℃。IR(nujol)3240m(OH)，1731s(C=O)；MS(EI)273／10(M-叔-丁基)。3．5．(1S，3S)-2，2-二甲基-丙酸3-(叔-丁基-二甲基硅烷基氧)-5-氧代-環己基酯的制備向27．50g的(1R，3S，5R)-2，2-二甲基-丙酸3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-5-羥基-環己基酯在250ml的二氯代甲烷的溶液中在0℃順序加入0．713g的KBr和2．656g的NaHCO3在250ml的水中的溶液和200mg的2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基，殘基。將攪拌的混合物在0℃用61．9g的NaOCl(11．0％)在1小時內處理，之后，t．l．c．顯示反應完成。將各個層分離，將有機層用15％NaCl水溶液洗滌，在MgSO4干燥并蒸發，得到27．24g的純凈的(t．l．c．)黃色油狀的題述化合物。IR(neat)1728s(C=O)。MS(EI)271／5(M-叔-丁基)。
方法2向1．42g的二異丙基胺在87ml的THE的溶液中在-10℃加入8．8ml的n-BuLi(在THE中的1．6M)，將該溶液冷卻至-78℃，并用2．31g的乙基(三甲基甲硅烷基)乙酸酯處理，并連續攪拌15分鐘。將該黃色的溶液用3．14g的(Z)-10，10，10-三氟-5，5-二甲基-9-三乙基硅烷基氧-9-三氟甲基-癸-7-烯醛在17ml的THE中的溶液處理，并在-78℃攪拌2小時，之后，t．l．c．表明反應完成。將該混合物用飽和的NH4Cl-和NaCl-水溶液洗滌，將有機層在MgSO4上干燥并蒸發。將殘留物在硅石上用己烷／AcOEt 50∶1層析，得到0．97g的純凈的(t．l．c．)無色油狀的(2Z，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯酸乙基酯。IR(neat)1723s(C=O)，1645m(C=C)；MS(H)505／0．5(M+H)，475／35(M-C2H5)。第二餾分含有2．01g的純凈的(t．l．c．)無色油狀的題述化合物(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯酸乙基酯。IR(neat)1724s(C=O)，1655m(C=C)；MS(EI)475／25(M-C2H5)。5．1．4(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯-1-醇的制備向10．09g的(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯酸乙基酯在100ml的甲苯中的溶液中在-78℃加入40．0ml的二異丁基氫化鋁(在甲苯中的1．2M)，并繼續攪拌30分鐘，之后，t．l．c．表明反應完成。將該混合物用飽和的NH4Cl-水溶液和水洗滌，將有機層在MgSO4上干燥并蒸發，得到8．92g的純凈的(t．l．c．)淡黃色油狀的題述化合物。IR(neat)3332m，br．(OH)，1669w(C=C)。5．1．5(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯基硫烷基)-苯并噻唑的制備向6．59g的2-巰基-苯并噻唑和7．87g的三苯基膦在65ml的THF的溶液中在0℃加入9．25g的(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十-2，9-二烯-1-醇在35ml的THE中的溶液，然后在20分鐘內加入8．09g的二異丙基疊氮二碳酸酯，并在0℃連續攪拌1小時，之后，t．l．c．表明反應完成。將該混合物用飽和的NH4Cl-和NaCl-水溶液洗滌，將有機層在MgSO4上干燥并蒸發。將殘留物在硅石上用己烷／AcOFt 9∶1層析，得到11．13g的純凈的(t．l．c．)黃色油狀的題述化合物。IR(neat)1663w(C=C)。MS(EI)611／7(M)。5．1．6(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯-1-磺酰基)-苯并噻唑的制備向10．50g的(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯基硫烷基)-苯并噻唑在95ml的乙醇的溶液中在0℃在10分鐘內加入2．12g的七鉬酸銨-四水合物在7．1ml的過氧化氫(35％)，并在0℃連續攪拌3小時，在22℃攪拌5小時，之后，t．l．c．表明反應完成。將黃色的懸浮液冷卻至0℃，用60ml的Na2SO3(10％)水溶液處理，并將混合物蒸發。將殘留物在二氯代甲烷和水之間分配，將有機層在MgSO4上干燥并蒸發。將殘留物在硅石上用己烷／AcOEt1∶1層析，得到11．13g的純凈的(t．l．c．)無色油狀的題述化合物。IR(neat)1149s(SO2)；MS(EI)614／7(M-C2H5)。
權利要求
1．一種制備式Ⅰ的拉體夫醇衍生物的方法 其中，A表示-C≡C-或者-CH=CH-，R1和R2獨立地表示低級烷基或者低級全氟代烷基；該方法包括A)將式Ⅱ的酮 其中X1和X2為羥基保護基團與式Ⅲ的化合物偶聯， 其中，A，R1，R2的定義如上所述，Y表示羥基保護基團；或者B)將式Ⅳ的氧化膦 其中X1和X2的定義如上文所述，與式Ⅴ的醛偶聯， 其中，A，R1，R2和Y的定義如上所述，制備出式Ⅰ的拉體夫醇衍生物。
2．按照權利要求1的方法，其特征在于，X1和X2獨立地是單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]或者酰基(R3CO-)，其中R3表示低級烷基或者單氯代的低級烷基和Y表示三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]。
3．按照權利要求1的方法，其特征在于，A表示一個雙鍵-CH=CH-。
4．一種制備式Ⅰa的化合物的方法 其中R1和R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基；該方法包括a)將式Ⅱa的酮 其中R3是低級烷基或者單氯代的低級烷基與式Ⅲa的化合物偶聯 其中R1，R2的定義如上所述，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]；和b)將保護的羥基進行去保護反應，得到式Ⅰa的化合物。
5．一種制備式Ⅱa的化合物的方法 其中R3是低級烷基或者單氯代的低級烷基；該方法包括a)將式(a)的反式／順式／反式的羥基進行保護 任選地含有全順式1，3，5-三羥基環己烷得到任選地含有酰化的全順式1，3，5-三羥基環己烷的式(1)的保護的立體異構體產物 其中R3是低級烷基或者單氯代的低級烷基；b)在一個兩相水／有機溶劑系統中通過酶促反應水解5-位的R3CO-基團，得到式(2)的產物 其中R3的定義如上所述；和c)氧化羥基，得到式Ⅱa的化合物。
6．按照權利要求5的制備式(2)的化合物的方法，其特征在于，酶促反應中使用的是EC-3．1．1．3或者3．1．1．34的脂酶。
7．一種制備式Ⅱb的化合物的方法 其中X1是單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]或者酰基(R3CO-)，其中R3表示低級烷基或者單氯代的低級烷基；該方法包括a)將式(b)的順式-環己烷-1，3，5-三醇的一個羥基進行保護 得到相應的式(3)的單保護的三醇 其中X1的定義如上所述；b)在一種非水性酰化溶劑中對式(3)的化合物的另一個羥基進行酶促酰化，得到式(4)的雙保護的化合物 其中X1的定義如上所述，R3’是甲基；c)對式(4)的化合物中攜帶剩下的未保護的羥基的碳原子的構型進行反轉；d)切去R3’OC-基團，形成羥基衍生物；和e)氧化該羥基得到式Ⅱb的化合物。
8．按照權利要求7的制備式Ⅲa的化合物的方法，其特征在于，步驟b中的酶促反應使用EC-分類3．1．1．3的脂酶或者EC-分類3．1．1．34的脂蛋白脂酶。
9．一種制備式Ⅲa的化合物的方法， 其中R1，R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]；包括a)將式Ⅴa的化合物 其中R1，R2和Y的定義如上所述；與Me3SiCH2CO2R5，Ph3P=CH-CO2R5或者(EtO)2P(O)CH2CO2R5反應，其中R5是低級烷基；得到式(10)的不飽和酯衍生物 其中R1，R2，R5和Y的定義如上所述；b)將酯基團還原，得到式(10)的化合物的羥基衍生物；c)與5-巰基-1-苯基-四唑或者2-巰基-苯并噻唑進行偶聯反應得到式(11)的硫烷基(sulfanyl)化合物 其中R1，R2和Y的定義如上所述；和d)將硫烷基基團氧化得到式Ⅲa的化合物。
10．式(10)的化合物 其中R1和R2獨立地表示低級烷基或者低級全氟代烷基，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]和R5是低級烷基。
11．式(11)的化合物 其中R1和R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]。
12．式Ⅲa的化合物 其中R1和R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基和Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]。
13．一種制備式Ⅰa的化合物的方法 其中R1和R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基；包括a)將式Ⅳa的氧化膦 其中R4是單烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]；與式Ⅴa的醛偶聯 其中R1和R2獨立地是低級烷基或者低級全氟代烷基；和b)對保護的羥基進行去保護反應，得到式Ⅰa的化合物。
14．按照權利要求1的方法，用于制備(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基)-環己烷-1，3-二醇。
全文摘要
本發明涉及一種新的制備式I的拉體夫醇衍生物的方法:其中A是－C=C－或者－CH=CH－,和R
文檔編號C07F7/04GK1293179SQ0013014
公開日2001年5月2日 申請日期2000年10月17日 優先權日1999年10月18日
發明者漢斯·希爾伯特, 比特·沃斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司