專利名稱：一種具有光學活性的β－鹵代－γ－丁烯酸內酯及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種五員環不飽和內酯及其合成方法，即具有光學活性的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯以及由2,3-聯二烯酸與手性有機堿生成的鹽和鹵化銅發生環化反應合成此類化合物的方法。
五員環不飽和內酯是天然產物中最常見的結構成份之一，具有多種重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調節種子發芽和植物生長等，在醫藥及農藥等方面有巨大的開發利用價值。長久以來，人們一直在設想如何建立這類化合物的分子庫，從而系統地進行生物活性的篩選。而β位鹵代的γ-丁烯酸內酯具有其獨特的生理活性，尤其是具有光學活性的此類化合物，怎樣簡便而高效地合成此類化合物 可γ-丁烯酸內酯傳統的合成方法都是基于溶液相間的反應，例如，(1)文獻T.L.1987,28,2233和Chem.Commun.1987,649中報道的金屬羰基絡合物與炔烴的反應的方法；(2)文獻Synthesis 1987,389中報道的3-羥基-1-烯羧酸的內酯化的合成法；(3)文獻Organometallics 1988,7,1013中報道的環狀酸酐的選擇性還原法(4)文獻J.O.C.1988,53,2773.中報道的區域選擇地氧化取代的呋喃法；(5)文獻J.O.C.1996,61,3238.中報道的鈀催化下，3-碘代-2(Z)-丙烯醇羰基內酯化反應合成方法；(6)文獻J.O.C.1997,62,5684.和J.O.C.1997,62,3422中報道的零價鈀催化的2-炔醇的羰基環化反應；(7)文獻T.L.1989,30,7469中報道的2’-溴代烷基炔酸酯的自由基環化反應；(8)文獻T.L.1985,26,4811中報道的在Ag+或親電試劑誘導下，2,3-聯二烯酸的自成環反應；(9)文獻J.O.C.1995,60,796中報道的零價鈀催化下，2,3-聯二烯酸與芳基鹵化物的偶連環化反應。(10)麻生明、吳樹林等在專利99119945.6中公開了由鹵化銅和鹵化亞銅參與的2,3-聯二烯酸環化反應合成β一鹵代丁烯酸內酯的方法，為廉價高選擇性合成某些生理活性的丁烯酸內酯化合物提供了現實的途徑。我們在此專利的基礎上進行了深入研究，通過方法學的研究發現了一些具有獨特的生理活性的光學活性化合物，以及一種反應條件溫和、反應時間短，得率高的合成此類化合物的方法。
本發明的目的就是提供一類具有光學活性的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯，其分子通式如下 R1、R2、R3=H，烷基，芳基，R1≠R2；其中烷基為CnH2n+1、n=1-7，芳基為苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基團；X=Cl、Br。
本發明的另一目的就是提供了相應的合成此類化合物的方法，即在一定的反應溫度下，在含水的有機溶劑中，2,3-聯二烯酸R1(R2)C=C=C(R3)COOH與手性有機堿生成的鹽，與鹵化銅反應得到高光學活性的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯，反應式如下 其中R1、R2、R3=H，烷基，芳基，R1≠R2；其中烷基為CnH2n+1、n=1-7，芳基為苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基團；X=Cl、Br；B為手性有機堿，手性有機堿包括辛可寧丁，L-/D-α-苯乙胺；溫度為20-80℃，推薦溫度為60-65℃；含水有機溶劑中，水和有機溶劑的比例為4∶1～1∶4，推薦為1∶2；有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃，二氧六環、DMF、DMSO，推薦丙酮；鹵化銅和2,3-聯二烯酸R1(R2)C=C=C(R3)COOH與手性有機堿生成的鹽的摩爾比為2-6，推薦的摩爾比為4；反應時間為1-15小時。
本發明提供的合成光學活性β-鹵代-γ-丁烯酸內酯的方法與現有技術相比，不但改進了利用辛可寧丁對手性2,3-聯二烯酸進行光學拆分的傳統方法，提高了手性2,3-聯二烯酸的光學純度和收率；首創了利用(D)-α-苯乙胺，(L)-α-苯乙胺拆分手性2,3-聯二烯酸的方法，使得手性2，3-聯二烯酸的兩個對映體均可以方便、廉價地得到；利用在拆分過程中得到的高光學純度的鹽不經酸化直接在含水介質中與鹵化銅反應可高產率地生成高光學純度的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯的方法。
以下實施例有助于理解本發明，但不限于本發明的內容實施例10.1mmol2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=+85.4°c=1.0)及0.25mmol氯化銅在4.5mL丙酮/H2O(2∶1)體系中60-65℃溫度下攪拌6小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮28mg，產率90％，ee=99％。白色固體，mp 63-64℃；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.43-7.39(m,3H),7.30-7.25(m,2H),5.72(d,J=1.7 Hz,1H),1.98-1.97(d,J=2.0 Hz,3H)。
實施例20.1mmol 2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=+85.4°c=1.0)及0.35mmol溴化銅在4.5ml四氫呋喃/H2O(4∶1)體系中60-65℃溫度下攪拌3小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮36mg，產率95％，ee=98％。白色固體，mp 44-45℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.46-7.41(m,3H),7.30-7.27(m.2H),5.79-5.78(d,J=1.8 Hz,1H),2.01-2.22(d,J=1.9 Hz,3H)。實施例30.05mg S(+)-2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸([α]D20=+213.2°c=1.0)及0.3mmol氯化銅在3ml二氧六環/H2O(1∶1)體系中75-80℃溫度下攪拌4小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮25mg，產率81％，ee=98％。白色固體，mp 63-64℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(m,3H),7.30-7.25(m,2H),5.72(d,J=1.7 Hz,1H),1.98-1.97(d,J=2.0 Hz,3H)。實施例40.05mmolS(+)-2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸([α]D20=+213.2°c=1.0)及0.2mmol溴化銅在4mlDMF/H2O(1∶2)體系中75℃溫度下攪拌2小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮34mg，產率87％，ee=97％。實施例50.1mmol2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸之D-α-苯乙胺鹽([α]D20=-216°，c=1.0)及0.25mmol氯化銅在3.5 mlDMSO/H2O(3∶1)體系中40-45℃溫度下攪拌6小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得R(-)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮38mg，產率93％，ee=98％。白色固體，mp 63-64℃；
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.43-7.41(m,3H),7.30-7.27(m,2H),5.74(d,J=1.4 Hz,1H),1.99(d,J=1.6Hz,3H)。實施例60.1mmol 2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸之D-α-苯乙胺鹽([α]D20=-216°，c=1.0)及0.35mmol溴化銅在4ml乙醇/H2O(4∶1)體系中30-35℃溫度下攪拌10小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得R(-)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮38mg，產率90％，ee=98％。白色固體，mp 44-45℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(m,3H),7.30-7.27(m.2H),5.79-5.78(d,J=1.8 Hz,1H),2.01-2.22(d,J=1.9 Hz,3H)。實施例70.1mmol2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸之L-α-苯乙胺鹽([α]D20=+219°，c=1.0)及0.25mmol氯化銅在5ml甲醇/H2O(2∶1)體系中20-25℃溫度下攪拌15小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮47mg，產率90％，ee=97％。實施例80.1mmol2-甲基-4-苯基2,3-聯二烯酸之L-α-苯乙胺鹽([α]D20=+219°，c=1.0)及0.4mmol溴化銅在5ml在丙酮/H2O(1∶3)體系中65℃溫度下攪拌6小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮46mg，產率92％，ee=98％。
實施例90.1mmol 2-甲基-2,3-癸二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=-9.1°，c=1.0)及0.2mmol氯化銅在3mlDMF/H2O(1∶1)體系中30-35℃溫度下攪拌9小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(-)-4-氯-3-甲基-5-己基-2(5H)呋喃酮19mg，產率90％，ee=94％。無色油狀液體，IR(neat)1766,1644cm-11H NMR(300 MHz,CDCl3)δ4.84-4.81(m,1H),2.03-1.85(m,4H),1.39-1.27(m,3H),0.87(t,J=6.5 Hz,3H)；EIMS m/z 217[M++1(35Cl),5.96],219[M++1(37Cl),2.02],43(100)；HRMS Calcd for C11H1735ClO2計算值216.09170，實測值216.08869。實施例100.02mmol2-甲基-2,3-癸二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=-9.1°，c=1.0)及0.04mmol溴化銅在4.5ml四氫呋喃/H2O(1∶4)體系中50℃溫度下攪拌8小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(-)-4-溴-3-甲基-5-己基-2(5H)呋喃酮25mg，產率95％，ee=95％，白色固體，mp 30-31℃.；IR(neat)1764,1660cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ4.88-4.86(m,1H),2.05-1.96(m,1H)1.89(d,J=1.4Hz,3H),1.62-1.51(m,1H),1.38-1.27(m,8H),0.87(t,J=5.3 Hz,3H)；EIMS m/z 261[M++1(79Br),58.66],263[M++1(81Br),58.51],43(100)；HRMS Calcd for C11H17BrO2計算值260.04119，實測值260.04185。實施例110.1mmol2-甲基-4-(1-萘基)-2,3-丁二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=+58.3°，c=1.0)及0.2mmol氯化銅在3.5ml丙酮/H2O(2∶1)體系中60-65℃溫度下攪拌4小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-(1-萘基)-2(5H)呋喃酮23mg，產率88％，ee=98％。白色固體，mp 112-113℃；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.12-8.09(d,J=8.2 Hz,1H),7.94-7.92(d,J=7.8 Hz,2H),7.64-7.46(m,3H),7.37-7.35(d,J=7.3 Hz,1H),6.62(d,J=1.6 Hz,1H),2.07(d,J=1.7 Hz,3H)。實施例120.1mmol 2-甲基-4-(1-萘基)-2,3-丁二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=+58.3°，c=1.0)及0.3mmol溴化銅在4ml二氧六環/H2O(1∶1)體系中40-45℃溫度下攪拌6小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-(1-萘基)-2(5H)呋喃酮26mg，產率86％，ee=98％。白色固體，mp 129-130℃；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.05-8.02(d,J=8.3 Hz,1H),7.87-7.84(d,J=8.0 Hz,2H),7.57-7.39(m,3H),7.29-7.26(d,J=6.6 Hz,1H),6.59-5.58(d,J=1.8 Hz,1H),2.00-1.99(d,J=1.8 Hz,3H)。實施例130.1mmol2-丙基-4-苯基2,3-聯二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=+37.8°c=1.0)及0.25mmol氯化銅在3ml丙酮/H2O(2∶1)體系中60-65℃溫度下攪拌8小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-氯-3-丙基-5-苯基-2(5H)呋喃酮22mg，產率92％，ee=96％。無色油狀液體，1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,3H),7.28-7.25(m,2H),5.72(s,1H),2.41-2.36(m,2H),1.69-1.61(m,3H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。實施例140.1mmol 2-丙基-4-苯基2,3-聯二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=+37.8°c=1.0)及0.2mmol溴化銅在5mlDMSO/H2O(4∶1)體系中80℃溫度下攪拌1小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得S(+)-4-溴-3-丙基-5-苯基-2(5H)呋喃酮27mg，產率96％，ee=96％。白色固體，mp 62-63℃；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,3H),7.29-7.25(m,2H),5.77(s,1H),2.42-2.37(m,2H),1.72-1.63(m,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。實施例150.15mmol2-甲基-4-苯基-4-乙基-2,3-聯二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=-113.6°c=1.0)及0.4mmol氯化銅在6mL乙醇/H2O(1∶4)體系中20-25℃溫度下攪拌15小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得R(-)-4-氯-3-甲基-5-苯基-5-乙基-2(5H)呋喃酮33mg，產率94％，ee=96％。白色固體，mp 67-68℃；IR(KBr)1746,1656cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.45-7.36(m,5H),2.41-2.29(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1,91(s,3H),0.88(t,J=7.3 Hz,3H)；EIMS m/z 236(M+35Cl,8.11),238(M+37Cl,3.44),207(100)；元素分析C13H13ClO2計算值C65.97,H5.54；實測值C65.78,H5.57。
實施例160.12mmol2-甲基-4-苯基-4-乙基-2,3-聯二烯酸之辛可寧丁鹽([α]D20=-113.6°c=1.0)及0.5mmol溴化銅在4ml丙酮/H2O(2∶1)體系中60-65℃溫度下攪拌3小時。混合物經飽和氯化銨淬滅后，用乙醚萃取三次。無水硫酸鎂干燥，柱層析，得R(-)-4-溴-3-甲基-5-苯基-5-乙基-2(5H)呋喃酮37mg，產率88％，ee=95％。白色固體，mp 109-110℃。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,5H),2.43-2.31(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1,92(s,3H),0.87(t,J=7.2,3H)。
權利要求
1.一種具有光學活性的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯，其特征在于分子通式為 R1、R2、R3=H，烷基，芳基，R1≠R2；其中烷基為CnH2n+1、n=1-7，芳基為苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基團；X=Cl、Br。
2.一種合成具有光學活性的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯的方法，其特征在于在20-80℃的反應溫度下，在含水的有機溶劑中，2,3-聯二烯酸與手性有機堿生成的鹽，與鹵化銅反應得到高光學活性的β-鹵代-γ-丁烯酸內酯，反應式如下 其中R1、R2、R3=H，烷基，芳基，R1≠R2；其中烷基為CnH2n+1、n=1-7，芳基為苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基團；X=Cl、Br；B為手性有機堿，鹵化銅和2,3-聯二烯酸與手性有機堿生成的鹽的摩爾比為2-6，反應時間為1-15小時。
3.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于手性有機堿包括辛可寧丁，L-/D-α-苯乙胺。
4.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于含水有機溶劑中，水和有機溶劑的比例為4∶1～1∶4，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃，二氧六環、DMF、DMSO。
5.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于反應溫度為60-65℃。
6.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于鹵化銅和2,3-聯二烯酸與手性有機堿生成的鹽的摩爾比為4。
7.如權利要求4所述的合成方法，其特征在于含水有機溶劑中，水和有機溶劑的比例為1∶2，有機溶劑為丙酮。
全文摘要
本發明涉及一種具有光學活性的β－鹵代－γ－丁烯酸內酯及其合成方法,其是通過鹵化銅參與的2,3－聯二烯酸與手性有機堿生成的鹽直接環化反應合成具有光學活性的β－鹵代－γ－丁烯酸內酯的方法,即在水－有機溶劑的混合溶劑中,在20—80℃的反應溫度下,鹵化銅參與下,2,3－聯二烯酸與手性有機堿生成的鹽發生環化反應,即得到具有光學活性的β－鹵代－γ－丁烯酸內酯。本方法具有反應條件溫和,時間短,收率高的優點,不但成本低,而且易于工業化。
文檔編號C07D307/00GK1299817SQ0012794
公開日2001年6月20日 申請日期2000年12月19日 優先權日2000年12月19日
發明者麻生明, 吳樹林 申請人:中國科學院上海有機化學研究所