專利名稱：一種阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法，尤其涉及一種新化合物2’-脫氧-2’-氟-3’(4，4’-二烷基氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-酯基聯苯)-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(α-DDB-L-FMAU)及其合成方法。
目前，治療乙肝可通過降低人體高血清谷丙轉氨酶或通過抑制乙肝病毒的活性達到療效。α-聯苯雙酯(α-DDB)經藥理篩選具有降高血清谷丙轉氨酶效果，被公認為是一種降轉氨酶的有效藥物；2’-脫氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)也有較高的抗乙肝病毒活性，對動物的初步毒性試驗表明毒性較低，沒有導致畸形，并且在對帶有慢性乙肝病毒的動物試驗中也表現出較好的生物藥效。這些均已在《藥學學報》(第17卷第一期，1982年1月)及《Nucleosides & Nucleotides》(18(2)，1999)中報道。但是同時具備通過抗乙肝病毒和降轉氨酶達到治療乙肝的新型化合物目前還未見報道。
本發明的目的在于提供一種新的化合物，使該化合物有可能成為同時通過抗乙肝病毒和降轉氨酶達到治療乙肝的新型藥物；本發明的另一目的在于提供該合物的合成方法。
為了實現本發明的目的，技術方案如下該化合該物有如下結構式 其合成路線如圖所示 R＝-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH3R1和R2代表烷基Tr=-CPh3
步驟(1)是對2’-脫氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿(L-FMAU)的5’位的羥基進行保護，步驟(2)是通過酯化反應把帶有保護基的L-FMAU和α-DDB結合起來，步驟(3)是脫去保護基團得到目標物。
本發明所述的對L-FMAU的5’位的羥基保護反應投料比(摩爾比)L-FMAU∶三苯甲基氯＝1∶1.5～2.5。
本發明所述的酯化反應投料比(摩爾比)L-FMAU-Tr∶α-DDB∶DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶)＝1∶1.4～3∶0.3～0.8，反應的溫度控制在10～40℃。
本發明的有益效果在于把具有降轉氨酶的α-DDB與有抗乙肝病毒活性的L-FMAU有機的結合起來，得到這種新的化合物，可以更有效地治療乙肝；且該化合物的合成方法，路線設計合理可行，總收率在20％以上，純度較高，適合于工業生產。
下面結合實施例對本發明進行詳細說明。
(1)對L-FMAU的5’位羥基的保護0.05mol L-FMAU(I)13g，0.09mol三苯甲基氯(Ph3CCl)25g，于100ml干燥的吡啶中，室溫放置兩天，然后于沸水浴中加熱兩個小時(隔絕潮氣)，減壓蒸去吡啶，用柱子進行分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物II(L-FMAU-Tr)(Rf＝0.52)21g(收率83％)。
(2)L-FMAU-Tr與α-聯苯甲酯酰氯的連接0.064molα-聯苯甲酯酰氯27g，0.012mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.3g，于150ml干燥的吡啶中攪拌一小時后，加入0.04mol的化合物II 20g，于22℃下攪拌四天后，減壓蒸去吡啶后，用柱子分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(Rf＝0.75)14.5g(收率41％)。
(3)化合物III水解脫去保護基，得到目標物IV0.015mol化合物III 13.3g，加入100ml 80％的冰醋酸水溶液，室溫攪拌四小時，加熱回流一小時，減壓蒸去溶劑，用柱子分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到目標物IV(Rf＝0.34)8.3g(收率86％)。附其高分辨質譜圖。實施例2L-FMAU與α-聯苯乙酯酰氯的連接(1)對L-FMAU的5’位羥基的保護0.05mol L-FMAU(I)13g，0.09mol三苯甲基氯(Ph3CCl)25g，于100ml干燥的吡啶中，室溫放置兩天，然后于沸水浴中加熱兩個小時(隔絕潮氣)，減壓蒸去吡啶，用柱子進行分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物II(L-FMAU-Tr)(Rf＝0.52)21g(收率83％)。
(2)化合物II(L-FMAU-Tr)與α-聯苯乙酯酰氯的連接0.084molα-聯苯乙酯酰氯36.7g，0.02mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)2.2g，于150ml干燥的吡啶中攪拌一小時后，加入0.04mol的化合物II20g，于26℃下攪拌四天后，減壓蒸去吡啶后，用柱子分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(Rf＝0.72)13.7g(收率38％)。
(3)化合物III水解脫去保護基，得到目標物IV0.015mol化合物化合物III13.5g，加入100ml 80％的冰醋酸水溶液，室溫攪拌四小時，加熱回流一小時，減壓蒸去溶劑，用柱子分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到目標物IV(Rf＝0.32)8.4g(收率85％)。
(2)化合物(L-FMAU-Tr)II與α-聯苯異丙酯酰氯的連接0.056mol α-聯苯異丙酯酰氯26g，0.016mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.7g，于150ml干燥的吡啶中攪拌一小時后，加入0.02mol的化合物II 10g，于33℃下攪拌四天后，減壓蒸去吡啶后，用柱子分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(Rf＝0.68)6.3g(收率34％)。
(3)化合物III水解脫去保護基，得到目標物IV
0.006mol化合物化合物III 5.6g，加入50ml 80％的冰醋酸水溶液，室溫攪拌四小時，加熱回流一小時，減壓蒸去溶劑，用柱子分離，展開劑為CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到目標物IV(Rf＝0.29)3.4g(收率82％)。
文件C\HPCHEM\1\DATA\0005705.D#100(2.671min)日期30 May 2000樣品wy001 MW＝646 王以 . 課題編號99903條件IIP5989A 質譜儀EI 50-400中國科學院上海有機化學研究所 m/z ％RAm/z ％RAm/z％RAm/z％RAm/z ％RAm/z％RAm/z％RAm/z％RAm/z ％RAm/z ％RAm/z ％RA4113.14 79 2.981072.701356.17177 1.992292.462803.583412.54400 1.94550 4.23646 44.694325.34 80 3.281082.261362.02178 3.222363.222839.66343 23.15400 2.67551 5.20659 8.074416.63 81 5.371094.291372.45179 5.022372.462857.453455.45401 2.10552 2.08660 14.4645 9.22 82 4.481103.251392.13180 2.372393.242972.243532.62404 100.00552 2.07688 2.8453 2.37 83 7.931113.171404.69185 2.292402.812983.68355 10.31421 2.23563 4.335513.86 84 5.451122.911412.26193 4.362413.472995.733562.97422 2.31564 2.4856 6.40 85 4.971152.271492.13199 2.192422.843004.123574.06423 1.93565 2.215715.76 86 2.461162.541503.55204 2.982435.973004.283584.89489 1.96576 2.1859 3.65 87 7.451172.451512.40205 3.662555.353013.923595.68520 47.43577 3.1460 4.06 91 2.571212.731522.15206 10.722563.36313 20.543596.13521 54.52578 2.1067 4.14 93 2.241232.681552.53207 8.482575.423157.153611.97522 16.41597 3.0069 9.66 94 2.321241.941571.97208 3.392581.913212.243673.02523 6.57615 2.4270 4.26 95 5.101253.551622.02211 2.322682.293252.483682.57524 2.08615 2.4271 8.37 96 4.531269.871653.46213 3.142693.11329 53.133711.91536 2.43628 2.4972 2.49 97 5.721274.441662.19215 2.732693.093313.053736.81537 2.92629 2.8473 6.08 98 5.181282.751672.16225 2.322703.553392.183747.37538 3.51629 2.8474 3.32 99 3.741293.931703.71227 3.852714.203392.313752.61549 3.17645 26.0477 2.98 105 2.561342.151713.35228 2.272722.643412.18387 27.24549 4.39646 44.78八峰值 404 100.00521 54.52329 53.13520 47.43646 44.78387 27.24645 26.0443 25.34
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-1.6 3.5 C11.H18.N.O141.9 25.5 C29.H10.N.O404.0742 1047257 58.35 # 0.2 12.0 C19.H16.O100.8 26.0 C29.H9.F.N21.3 8.0 C16.H17.F.O11-1.9 21.5 C26.H11.F.N.O3-2.7 4.0 C11.H17.F.N2.O13405.0777 20767111.57# -0.3 16.5 C23.H14.F.O60.4 7.5 C14.H17.N2.O121.2 25.0 C29.H11.N.O2-1.4 20.5 C26.H13.O51.6 3.5 C11.H18.F.N2.O13520.1038 99832 5.56 # 0.5 18.5 C27.H19.F.N.O9-0.6 22.5 C30.H18.N.O82.1 27.0 C33.H16.N2.O5-2.1 14.0 C24.H21.F.O12-2.7 32.0 C37.H13.F.N2.O521.1093 41131022.92F# 0.2 13.5 C24.H22.F.O12-0.3 31.5 C37.H14.F.N2.O-0.9 17.5 C27.H21.O11-1.5 35.5 C40.H13.N21.7 22.0 C30.H19.N.O8522.1106 1036875.78 # -0.2 26.0 C34.H18.O60.9 22.0 C31.H19.F.O71.6 13.0 C22.H22.N2.O132.4 30.5 C37.H16.N.O32.8 9.0 C19.H23.F.N2.O14646.1430 1419477.91 # -0.2 30.0 C41.H23F.O70.5 21.0 C32.H26.N2.O131.3 38.5 C47.H20.N.O3-1.4 34.0 C44.H22.O61.6 17.0 C29.H27.F.N2.O1權利要求
1.一種新化合物，其特征在于它有如下結構 R＝-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH3R1和R2代表烷基
2.如權利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于它通過如下步驟實現(1)對2’-脫氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)的5’位的羥基進行保護；(2)通過酯化反應把帶有保護基的2’-脫氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)和4，4’-二烷基氧基-5，6，5’6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-聯苯酰氯(α-DDB)結合起來；(3)脫去保護基團得到目標物。
3.如權利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于在進行步驟(1)反應時反應物投料摩爾比為2’-脫氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)∶三苯甲基氯＝1∶1.5～2.5。
4.如權利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于在進行步驟(2)酯化反應時反應物投料摩爾比為2’-脫氧-2’-氟-5’-三苯甲氧基-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU-Tr)∶4，4’-二烷基氧基-5，6，5’6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-聯苯酰氯(α-DDB)∶N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)＝1∶1.4～3∶0.3～0.8。
5.如權利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于酯化反應的溫度控制在10～40℃。
全文摘要
本發明公開了一種阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法,尤其涉及一種新化合物2’－脫氧－2’－氟－3’(4,4’－二烷基氧基－5,6,5’,6’－二次甲二氧基－2’－烷基氧羰基－2－酯基聯苯)－5－甲基－阿糖呋喃尿苷(α－DDB－L－FMAU)及其合成方法。該方法以2’－脫氧－2’－氟－5－甲基－阿糖呋喃尿苷(L－FMAU)和4,4’－二烷基氧基－5,6,5’6’－二次甲二氧基－2’－烷基氧羰基－2－聯苯酰氯(α－DDB)為原料,依次經過羥基保護、酯化聯接、去保護反應制得α－DDB－L－FMAU。該化合物有可能成為同時具有通過抗乙肝病毒和降轉氨酶達到治療乙肝的新型藥物,具有較高的應用價值;該化合物有如下結構:R=－CH
文檔編號C07H19/00GK1338461SQ0011894
公開日2002年3月6日 申請日期2000年8月11日 優先權日2000年8月11日
發明者陳榮峰, 常俊標, 何娟, 王強, 郭瑞云, 劉澎 申請人:河南省科學院化學研究所