專利名稱：西地那非的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療性功能障礙的原料藥-西地那非的制備方法，更具體地說，本發明涉及帶有磺酰氯的化合物與哌嗪的銨鹽反應制備西地那非的方法，屬于藥物領域。
西地那非(Sildenafil)的化學名為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，化學結構見結構式(Ⅰ)，該化合物能選擇性抑制cGMP PDE，而不抑制cAMP PDE，早期是一種治療心血管疾病的原料藥物，曾在EP-A-0463756中公開。近年來研究發現，西地那非臨床上有治療男性勃起功能障礙的作用，見WO-A-94／28902和CN1124926A；其作用機理是通過對5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度選擇性抑制，提高環鳥苷酸(cGMP)水平，增強陰莖釋放的NO的作用，使海綿體平滑肌松弛，增加陰莖血流量而勃起，其藥物制劑被稱為喜勃酮或Viagra。 CN1057464A和CN1168376A中公開了西地那非及其衍生物的制備方法。其中，CN1057464A中公開了由具有通式(Ⅱ)的化合物同過量的(Ⅲ)下反應制備西地那非衍生物(Ⅳ)的方法；制備化合物(Ⅳ)的具體工藝為室溫下向吡唑并嘧啶酮類化合物(Ⅱ)在乙醇中的攪拌懸浮液中，加入過量的結構為(Ⅲ)的哌啶類化合物，攪拌反應四天，然后減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物中，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌該溶液；水相進一步用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取，合并所有有機溶劑，干燥、減壓蒸發得到固體物，用甲醇-二甲基甲酰胺的混合物結晶，得到灰白色的化合物(Ⅳ)，采用該方法，可以得到一系列的化合物(Ⅵ)的衍生物，產率為21-88％，見反應式1，當化合物(Ⅲ)具體為化合物(Ⅰ)時，產率為88％。 CN1168376A中采用下述反應式2制備化合物(Ⅰ)。
反應2
上述反應的關鍵步驟是化合物(Ⅴ)的關環反應。環化反應的收率可以達到95％，總收率可以達到51．7％或47．8％，在適當的條件下，關環反應所得到的產物不需要進一步的純化處理。
發明的目的在于公開一種新的合成西地那非的方法，該方法較現有的方法更為簡單，且反應后無需后處理可以直接得到符合藥用的產品。
現有技術中含有酰氯的化合物可以與胺反應，生成含有磺酰胺的化合物，但通常認為銨鹽與含有酰氯的化合物反應生成磺酰胺類化合物非常困難，因此銨鹽與酰氯反應生成磺酰胺的反應至今尚未見報道。
本專利的發明人則意外地發現，酰氯可以與銨鹽反應，得到磺酰胺類化合物，在適當的條件下，該反應更容易進行；所得產物經過中和、水洗等處理，可以得到純凈的磺酰胺，在某些情況下，需要重結晶而不需要其它的后處理，反應的產率高。 下面是西地那非制備工藝的詳細說明，具體地說，在本發明的一個技術方案中，結構式(Ⅳ)的化合物可以與結構式(Ⅶ)的1-甲基哌嗪銨鹽類化合物反應，生成西地那非鹽化合物(Ⅷ)；且該反應在室溫下容易進行，反應只需要1-8小時，反應產物只需要經過中和和水洗，純度可以達到甚至超過98％，不再需要色譜分離等其它后處理，即可以得到符合臨床質量標準的純凈產物。反應如反應3所示其中反應3中的Y和φ為反離子，Y可以為F-、Cl-、Br-；反離子φ可以為M2-或M-、Y-，即單鹽或復鹽。
本發明所述的制備西地那非的方法可以這樣實現即，使結構式(Ⅵ)的化合物與具有結構式(Ⅶ)1-甲基哌嗪鹽類化合物反應，反應后用堿溶液中和預稀釋反應混合物，再水洗至中性，得到化合物(Ⅰ)的西地那非。
更具體地講，結構式(Ⅵ)的化合物與1-甲基哌嗪鹽類化合物在溶劑中室溫下反應1-8小時，生成結構為Ⅷ的西地那非化合物的鹽，用水稀釋混合物，并用堿溶液調節PH值，使結構式(Ⅰ)的西地那非化合物以游離形式存在，過濾水洗得到產物(Ⅰ)的西地那非，收率約在78-95％之間。
其中1-甲基哌嗪鹽類比合物可以選自1-甲基哌嗪鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機鹽、C1-8酸有機鹽和復鹽，優選的1-甲基哌嗪鹽類化合物選自鹽酸鹽。
反應3中適宜的溶劑可以選自C1-C6醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，優選的溶劑為乙醇、2-丙醇和二甲基甲酰胺。
中和反應中的堿溶液選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿或甲胺、氨水、吡啶等有機堿，優選的堿溶液為氫氧化鈉、碳酸鈉、氨水和吡啶，最優選氫氧化鈉和碳酸鈉。
特別優選的是1-甲基哌嗪鹽類化合物為1-甲基哌嗪單鹽酸鹽，溶劑為乙醇，堿溶液為氫氧化鈉溶液。
反應3中，西地那非化合物以鹽的形式，結構Ⅷ生成，通過中和預稀釋的反應混合物，隨后過濾、洗滌收集產物西地那非，西地那非也可以通過常規的技術如重結晶分離和純化。
采用本發明的方法制備的西地那非，可以用現有技術的任何方法，得到枸櫞酸西地那非，這對于本領域的技術人員是顯而易見的。
顯然，與現有技術中公開的西地那非的制備方法相比較，本發明用酰氯與銨鹽直接反應，在較短的時間內進行，反應容易、產物不需要純化，產率高；并能夠得到可以直接藥用的西地那非，本發明的方法較現有技術方便、有效。
下面是本發明所述的西地那非的具體實施例，所述的實施例只是用來說明本發明，而不是用來限定本發明。
在西地那非制備方法的實施例中，用Merck硅膠60F254層析板進行純度檢查，用高效液相色譜(HPLCΦ4．6*250mmC18柱，磷酸緩沖液PH7．O-甲醇為流動相)測定含量。1H核磁(NMR)波譜用Varian INOVA-400進行測定；元素分析采用Heraeus Rapid-CHNO元素分析儀。
實施例1本實施例涉及的是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮的準備方法，具體如下將化合物(Ⅵ)選用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮7．5g(0．018mol)加入125ml乙醇中，攪拌，室溫下加入1-甲基哌嗪單鹽酸鹽2．95 g(0．022m01)，反應3小時，加水75 ml，然后用4N氫氧化鈉溶液中和反應物至PH7．0，使標題化合物呈游離狀態，5-10℃攪拌2小時，抽濾，濾餅水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得標題化合物7．85g，收率92％，mpl89-190℃。δ(DMSO-d6)0．926(3H，三重峰)，1．323(3H，三重峰)，1．721(2H，六重峰)，2．142(3H，單峰)，2．367(4H，單峰、寬)，2．768(2H，三重峰)。2．898(4H，單峰、寬)，4．156(3H，單峰)，4．205(2H，四重峰)，7．372(1H，雙重峰)，7．815(2H，多重峰)，12．229(1H，單峰、寬)，1H-NMR譜圖見
圖1。
上述西地那非化合物與檸檬酸反應得到枸櫞酸西地那非的元素分析值C49．70％，H5．68％，N12．40％，S5．00；理論值C50．37％，H5．85％，N12．59％，S4．80％。13C-MNR譜圖見圖2，質譜譜圖見圖3。
用99．8％的枸櫞酸西地那非作為參照物，高效液相色譜(HPLC)分析表明，上述反應不需要重結晶、色譜分離等純化步驟，直接得到的化合物純度為98．4％，見圖4，符合藥用標準。薄層層析(TLC)分析也證明上述結果。
實施例2-7按照實施例1的方法用1-甲基哌嗪合適的單鹽制備標題化合物，具體見表1表1
通過薄層層析(TLC)及高效液相色譜(HPLC)對產物分析表明，均直接得到了符合質量標準的物質。
實施例8-12按照實施例1的方法用1-甲基哌嗪合適的雙鹽制各標題化合物，具體見表2表2
通過薄層層析(TLC)及高效液相色譜(HPLC)對產物分析表明，均直接得到了符合質量標準的物質。
實施例13-19實施例13-19涉及的是采用其他復鹽所得的收率，具體見表3表3
通過薄層層析(TLC)及高效液相色譜(HPLC)對產物分析表明，均直接得到了符合質量標準的物質。
實施例20采用實施例1的方法制備西地那非，改變反應時間或在實施例1的條件下改變所用溶劑。結果見表12
表4
實施例31采用實施例l的方法制備西地那非，但化合物(Ⅵ)選用5-(5-溴磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮，得到西地那非收率78％。
實施例32采用實施例l的方法制備西地那非，但化合物(Ⅵ)選用5-(5-氟磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-P比唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮，得到西地那非收率95％。
權利要求
1.一種西地那非的制備方法，具體地講是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮的制備方法，其特征在于將5-(5-鹵磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮與1-甲基哌嗪鹽反應，經中和、水洗得純度大于98％的西地那非。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于其特征在于將5-(5-鹵磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮7．5g(0．018mol)加入125ml乙醇中，攪拌，室溫下加入1-甲基哌嗪單鹽酸鹽2．95g(0．022mol)，反應1小時，加水75ml，然后用4N氫氧化鈉溶液中和反應物至PH7．0，使標題化合物呈游離狀態，5-10℃攪拌2小時，抽濾，濾餅水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得標題化合物7．85g，收率92％，mp189-190℃，用99．8％的枸櫞酸西地那非作為參照物，高效液相色譜(HPLC)分析表明，上述反應不需要重結晶、色譜分離等純化步驟，直接得到的化合物純度為98．4％。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的5-(5-鹵磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4．3-d]嘧啶-7-酮中的鹵磺酰基的鹵為F-、CL-、Br-或I-，優選為CL-。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的1-甲基哌嗪鹽為單鹽，包括1-甲基哌嗪氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽或丙酸鹽，制備的標題化合物的收率為87-95％。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的1-甲基哌嗪鹽為雙鹽，包括1-甲基哌嗪雙鹽酸鹽、雙氫溴酸鹽、雙硝酸鹽、雙甲酸鹽、雙乙酸鹽，制備的標題化合物的收率為84-91％。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的1-甲基哌嗪鹽為復鹽，包括1-甲基哌嗪鹽酸-氫溴酸復鹽、鹽酸-硝酸復鹽、鹽酸-甲酸復鹽、鹽酸-乙酸復鹽、硝酸-氫溴酸復鹽、硝酸-乙酸復鹽、甲酸-乙酸復鹽，制備的標題化合物的收率為78-82％。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的1-甲基哌嗪鹽優選為鹽酸鹽。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑可以選自C1-C6醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，優選的溶劑為乙醇、2-丙醇和二甲基甲酰胺。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿溶液選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿或甲胺、氨水、吡啶等有機堿，優選的堿溶液為氫氧化鈉、碳酸鈉、氨水和吡啶，最優選氫氧化鈉和碳酸鈉。
10.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于所述的1-甲基哌嗪鹽類化合物優選為1-甲基哌嗪單鹽酸鹽，溶劑為乙醇，堿溶液為氫氧化鈉溶液。
全文摘要
本發明涉及西地那非的制備方法,所述的西地那非的制備方法是采用5－(5－鹵磺酰基－2－乙氧基苯基)－1－甲基－3－正丙基－1,6－二氫－7H－吡唑并[4.3－d」嘧啶－7－酮與1－甲基哌嗪單鹽或復鹽反應,所得產物經過中和、水洗等處理,直接得到符合藥用標準的純凈產物,與現有技術中公開的西地那非的制備方法相比較,該方法具有反應時間短、反應容易、產物不需要純化、產率高等特點。
文檔編號C07D487/00GK1283624SQ0010805
公開日2001年2月14日 申請日期2000年6月8日 優先權日1999年6月21日
發明者張志良 申請人:杭州神鷹醫藥化工有限公司