芳基和雜芳基環丙基肟醚及其作為殺菌劑和殺蟲劑的應用的制作方法

專利名稱：芳基和雜芳基環丙基肟醚及其作為殺菌劑和殺蟲劑的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及確定的芳基環丙基肟醚結構化合物，含有這些化合物的組合物，以及通過使用毒害真菌劑量或殺蟲劑量的這些化合物來控制真菌和昆蟲的方法。
具有確定肟醚結構的化合物已經在USP5,194,662和USP5,292,759中公開。我們已經發現了帶有取代的芳基和雜環部分的確定的新的環丙基肟醚。這些新的衍生物具有寬范圍的殺菌和殺蟲性質。
本發明的新的環丙基肟醚具有通式(I)的結構，
其中X為N或CH；Y為O，S，或NR8；A選自由氫，鹵素，氰基，(C1-C12)烷基，和(C1-C12)烷氧基所組成的組中；R1和R8各自獨立地選自由氫和(C1-C4)烷基所組成的組中；R2選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環基，雜環(C1-C4)烷基和C(R10)＝N-OR9所組成的組中；R3選自由芳基，芳烷基，雜環基和雜環(C1-C4)烷基所組成的組中；R4和R5各自獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，鹵素，氰基，和(C1-C4)烷氧基羰基所組成的組中；R6和R7各自獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷氧基(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C4)烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C4)烷氧基(C2-C8)烯基，和鹵代(C1-C4)烷氧基(C2-C8)烯基所組成的組中；R9選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基和芳烷基所組成的組中；R10選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環基和雜環(C1-C4)烷基所組成的組中。
前面所述的(C1-C4)烷基，(C1-C12)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基和(C3-C7)環烷基可以非必須地被最多三個選自由硝基，鹵代甲基，(C1-C4)烷氧基羰基和氰基所組成的組中的取代基所取代。
下面的定義用于解釋此處所用的術語，如果這些術語沒有另外的定義的話。
所述烷基包括1-12個碳原子的，既可以是支鏈的也可以是直鏈的烷基。典型的烷基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，正庚基，異辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。所述鹵代烷基是指用1-3個鹵原子取代的烷基。
所述烯基是指具有2-8個碳原子鏈長和1或2個烯鍵的直鏈或支鏈的烯鍵不飽和烴基。所述鹵代烯基是指用1-3個鹵原子取代的烯基。所述炔基是指具有2-12個碳原子鏈長和1或2個炔鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴基。
所述芳基包括可最多被三個取代基取代的苯基或萘基，這些取代基獨立地選自由鹵素，氰基，三鹵代甲基，苯基，苯氧基，(C1-C3)烷基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞砜，和鹵代(C1-C4)烷基所組成的組中。
典型的芳基取代基包括，但不限于，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，2，4，6-三氯苯基，2-氯萘基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基和2-碘-4-甲基苯基。
所述雜環基是指含有1，2或3個雜原子，優選含有選自氧，氮和硫原子的1，2或3個雜原子的取代或未取代的6元不飽和環，或者所述雜環基是指含有最多10個原子其中包括一個選自氧，氮和硫的雜原子的雙環不飽和環體系。所述雜環基還指含有1，2或3個雜原子，優選含有獨立地選自氧，氮和硫原子的2個雜原子的5元不飽和環。雜環基的例子包括，但不限于，2-，3-，或4-吡啶基，吡嗪基，2-，4-，或5-嘧啶基，噠嗪基，三唑基，咪唑基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹啉基和異喹啉基。該雜環可以非必須地被最多二個獨立地選自(C1-C2)烷基，鹵素，氰基，硝基和三鹵代甲基中的取代基所取代。
所述芳烷基用于描述一種基團，其中的烷基鏈為1-10個碳原子并且為支鏈或直鏈，優選為直鏈，該烷基鏈與上面所定義的芳基部分形成芳烷基部分的末端部分。典型的芳烷基部分可任意地被苯甲基，苯乙基，苯丙基和苯丁基部分所取代。典型的苯甲基部分為2-氯苯甲基，3-氯苯甲基，4-氯苯甲基，2-氟苯甲基，3-氟苯甲基，4-氟苯甲基，4-三氟甲基苯甲基，2，4-二氯苯甲基，2，4-二溴苯甲基，2-甲基苯甲基，3-甲基苯甲基和4-甲基苯甲基。典型的苯乙基部分為2-(2-氯苯基)乙基，2-(3-氯苯基)乙基，2-(4-氯苯基)乙基，2-(2-氟苯基)乙基，2-(3-氟苯基)乙基，2-(4-氟苯基)乙基，2-(2-甲基苯基)乙基，2-(3-甲基苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，2-(4-三氟甲基苯基)乙基，2-(2，4-二氯苯基)乙基，2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基。典型的苯丙基部分為3-苯基丙基，3-(2-氯苯基)丙基，3-(3-氯苯基)丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-(2，4-二氯苯基)丙基，3-(2-氟苯基)丙基，3-(3-氟苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(2-甲基苯基)丙基，3-(3-甲基苯基)丙基，3-(4-甲基苯基)丙基，3-(4-三氟甲基苯基)丙基，3-(2，4-二氯苯基)丙基和3-(3，5-二甲基苯基)丙基。典型的苯丁基部分包括4-苯基丁基，4-(2-氯苯基)丁基，4-(3-氯苯基)丁基，4-(4-氯苯基)丁基，4-(2-氟苯基)丁基，4-(3-氟苯基)丁基，4-(4-氟苯基)丁基，4-(2-甲基苯基)丁基，4-(3-甲基苯基)丁基，4-(4-甲基苯基)丁基和4-(2，4-二氯苯基)丁基。
鹵素是指包括碘，溴，氟和氯部分。
由于C＝C或C＝N雙鍵，通式(I)的新化合物可能得到的是E/Z異構體的混合物。這些異構體可以用常規方法分離為單獨的組分。通式(I)的環丙烷可能在制備中得到的是順和反異構體的混合物，該混合物可以用常規方法分離為單獨的組分。不管是單獨的異構體化合物還是它們的混合物都符合本發明的主題并可以用作殺菌劑和殺蟲劑。
本發明也包括通式(I)的對映體，鹽和配合物。
本發明的一種優選的具體實施方式
是通式(I′)的化合物，對映體，鹽和配合物，其中A為氫，R1為(C1-C4)烷基，R2和R7為氫或(C1-C4)烷基，R4，R5和R6為氫，R3為芳基，芳烷基或雜環基。
本發明的一種更優選的具體實施方式
是通式(I″)的化合物，對映體，鹽和配合物，其中X為N，Y為NH，R7為氫，R2為甲基，R3為芳基。
被本發明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表1中的通式IV(X＝CH，Y為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表1所定義。
通式IV表1
<p>表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續)
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>被本發明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表2中的通式V(X＝N，Y為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表2所定義。
通式V表2<
<p>表2(續)
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表2(續
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表2(續)
被本發明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表3中的通式VII(X＝N，Y為NH)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表3所定義。
通式VII表3
表3(續)
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表3(續)
表3(續)<
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>被本發明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表4中的通式IV(X＝CH，Y為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表4所定義。
通式IV
表4
表4(續)
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表4(續)<
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<p>表4(續)
表5化合物5.1-5.328是通式V(X＝N，Y＝O)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表4所定義。
表6化合物6.1-6.328是通式VII(X＝N，Y＝NH)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表4所定義。
表1-6中所用的Ph是大家都能理解的苯基。
反應路徑A描述了通式(I)的化合物的制備，其中X為CH或N，并且Y為O(通式IV和V的化合物)。環丙基肟(III)與合適取代的芐基衍生物(II)反應，其中Z為一種鹵素如溴、氯或碘，優選的為溴化芐。通式(III)表示的環丙基取代的肟在室溫下用一種合適的堿處理形成一種陰離子，然后加入溴化芐類(II)。所使用的典型的堿為金屬氫化物類如氫化鈉，金屬烷氧化物類如甲醇鈉，氫氧化物堿類如氫氧化鈉或鉀，以及堿性堿類如碳酸鈉或鉀。所使用的典型的溶劑對于氫化物堿類為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)；對于氫氧化物堿類為DMF，THF，甲乙酮(MEK)和丙酮；對于堿性堿類為例如DMF，丙酮和MEK。如反應路徑A所示，C(R2)＝N-O-中的N-O鍵出現在E位(假設
為較大的取代基)。應該承認Z異構體也可以以混合物的形式產生。當產生異構體時它們分別記為異構體A(在薄層色譜中具有較高的Rf)和異構體B(在薄層色譜中具有較低的Rf)。具有E或Z幾何學的異構體A或B的確定可以通過常規技術如X射線晶體學或者通過光譜手段如核磁共振光譜進行。
反應路徑A
通式IV(X為CH)的化合物通過與E-α-(2-溴甲基苯基)-β-甲氧基丙烯酸甲酯的烷基化來制備，該烷基化在一種堿，優選NaOH或KOH存在下并在一種溶劑，優選丙酮或甲乙酮中進行。作為單獨的E異構體的E-α-(2-溴甲基苯基)-β-甲氧基丙烯酸甲酯可以按照USP4,914,128中的第3-4列中描述的方法從2-甲基苯基乙酸酯分二步制備。通式V(X＝N)的化合物通過與E-2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的反應來制備，該反應在一種堿，優選NaOH或KOH存在下并在一種溶劑，優選丙酮或甲乙酮中進行。2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟可以按照USP4,999,042中的第17-18列和USP5,157,144中的第17-18列中描述的方法來制備。2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟是從2-甲基苯基乙酸甲酯通過用一種亞硝酸烷基酯在堿性條件下處理，在甲基化后得到制備。2-甲苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟也可以從2-甲基苯基乙醛酸甲酯通過用鹽酸2-羥胺處理并甲基化或者通過用鹽酸甲氧基胺處理而制備。
反應路徑B
如反應路徑B所示，通式VII(X為N)的化合物可以通過肟基乙酸酯(V)的氨解來制備。肟基乙酸酯的氨解生成肟基乙酰胺是本領域技術人員所熟知的，并且在USP5,185,342中的第22、48、57列，USP5,221,691中的第26-27列以及USP5,407,902中的第8列中已有描述。例如，表2的通式V的化合物，其中X為N且Y為O，用溶解在甲醇中的40％甲胺水溶液處理，得到表3的Y為NH的通式VII的化合物。或者也可以是，如反應路徑B所示，中間體不飽和肟(III)在一種堿如氫氧化物堿存在并優選在一種溶劑如丙酮或甲乙酮中與N-甲基(E)-2-甲氧基業氨基-2-[2-(溴甲基)苯基]乙酰胺反應，生成表3的通式(VII)的化合物。N-甲基(E)-2-甲氧基亞氨基-2-[2-(溴甲基)苯基]乙酰胺是人們熟知的并在USP5,387,714的第13列中已有描述。
如反應路徑C所示，通式(III)的肟可以通過將相應的環丙基醛或酮(VIII)與鹽酸羥胺反應而獲得，該反應在室溫至回流溫度，優選室溫下，在一種合適的溶劑如甲醇或乙醇中，在一種合適的堿如氫氧化鈉、碳酸鉀或吡啶存在下進行。用羥胺合成肟的一般說明在March編著的《高等有機化學》，第4版，第906-907頁中已有描述，該文獻在此作為本發明的參考。當所得到的通式(III)的肟是順反肟異構體的混合物時，可以分離成單異構體并如反應路徑A和B所述烷基化。當通式(III)的肟的混合物用于反應路徑A和B時，通式IV、V和VII的化合物可以通過常規的色譜技術分離成它們的單異構體。
反應路徑C
環丙基醛或酮(VIII)可以通過常規技術制備。將不飽和中間體IX(反應路徑D)與一種硫葉立德反應得到取代的酰基環丙烷VIII，其中硫葉立德是在一種堿存在下從一種二甲基氧化锍鹽制備。硫葉立德的化學在Trost和Melvin編著的《硫葉立德》，學術出版社，紐約，NY 1975，和Block編著的《有機硫化合物的反應》，第91-123頁，學術出版社，紐約，NY 1978中已有描述。從二甲基氧化锍鹽合成硫葉立德的典型的反應條件是使用堿例如氫氧化物，金屬氫化物和烷氧化物，并根據所使用的堿而在合適的溶劑如二甲氧基乙烷、二甲亞砜和水中進行。該反應是在0-20℃，優選10-15℃下，并且優選的是與堿金屬氫氧化物在二甲亞砜中進行。典型的甲基化二甲基氧化锍鹽是從碘化三甲基氧化锍在二甲業砜中在粉末狀氫氧化鈉存在下在室溫下制備。在室溫和攪拌下將環丙基醛或酮滴加到該葉立德中。
反應路徑D
通式(III′)的肟，其中R2為C(R10)＝N-OR9；可以如反應路徑E所示而獲得。R10不為H的酮X，或R10為H的醛X，與一種烷基亞硝酸酯如叔丁基亞硝酸酯或異戊基亞硝酸酯在堿性條件下反應，生成相應的α-肟基環丙基酮XI。典型的是將在一種溶劑如叔丁醇中的環丙基酮或醛，和烷基亞硝酸酯，典型的是叔丁基亞硝酸酯，滴加到含有一種堿如叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中，并在室溫下攪拌。將α-肟基環丙基酮XI烷基化生成α-(取代的)肟基環丙基酮XII。酮基環丙基肟XII按照反應路徑C處理生成雙肟III′。
反應路徑E
α，β-不飽和醛或酮IX可以通過常規的縮合技術制備。合成α，β-不飽和醛或酮(烯酮)的廣泛的說明在March編著的《高等有機化學》，第4版，第937-955頁中已有描述，該文獻在此作為本發明的參考。例如，《有機反應》第16卷描述了酮和醛的一般的羥醛縮合。對于本發明的通式IX的中間體，一般來說該酮或醛可以是R7COR6，其中的R7和R6如前面所定義。該酮可以是R2COCH2R3，其中R2和R3如前面所描述。典型的是將該酮，R2COCH2R3，溶解在一種羥基溶劑如甲醇或乙醇中，向其中滴加入醛R7COR6，然后加入堿，或者也可以加入溶解在堿的水溶液中的該醛的溶液。所用的典型的堿可以是堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋇、鉀或鈉，該滴加是在0-35℃下進行，優選的是在室溫下進行。
反應路徑F
可選擇的是，α，β-不飽和環丙基酮VIII可以從環丙基氰XIV制備，環丙基氰XIV通過丙烯腈XIII的環丙烷化如反應路徑F所述進行制備。反應路徑F中的丙烯腈XIII原料可以通過常規的合成方法，如March編著的《高等有機化學》，第4版，第937-955頁中描述的方法進行制備，該文獻在此作為本發明的參考。例如腈衍生物R3CH2CN與酮或醛R7COR6在一種堿存在下縮合得到丙烯腈XIII。優選的是R3CH2CN中的R3為一種芳基或雜芳基，如前面對R3的定義所述。典型的是將腈溶解在一種溶劑如乙醇和水中，向其中加入該醛或酮，然后加入堿。所用的典型的堿可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鋇、鉀或鈉，典型的是將該混合物在室溫下攪拌。將丙烯腈XIII如反應路徑D所述用一種硫葉立德進行處理，生成環丙基氰XIV。
環丙基氰XIV也可以通過R3CH2CN與1，2-二鹵代烷烴反應而制備，其中的鹵素優選為溴，R3如前面所定義并且優選芳基或雜芳基部分。1，2-二溴取代烷烴，BrC(R4R5)C(R6R7)Br，當R4，R5，R6，R7為氫時為1，2-二溴乙烷。典型的是將腈在一種溶劑如DMF中用一種堿如氫化鈉處理，然后在室溫和攪拌下加入二溴代烷烴。
反應路徑G
當R4，R5，R6，R7＝H時，
通過對該腈用有機金屬化合物進行加成反應然后水解，而將環丙基氰XIV和XIV′轉化為環丙基酮VIII。例如，將標準格氏試劑R2MgX或有機鋰試劑R2Li加成入腈官能度，得到酮VIII′。該對腈的加成反應在March編著的《高等有機化學》，第4版，第935-936頁中進行了描述，該文獻在此作為本發明的參考。
通過標準的還原方法如用氫化二異丁基鋁(DiBAL)可以將環丙基氰XIV轉化為環丙基醛VIII′(其中R2為H)。從腈還原形成醛的方法在March編著的《高等有機化學》，第4版，第919-920頁中進行了描述，該文獻在此作為本發明的參考。
通式V或VII的化合物的直接合成如反應路徑H所示。通式V或VII的化合物可以直接從官能化的環丙基酮或醛VIII通過與氨氧基中間體XV的縮合而直接制備。氨氧基中間體XV的制備在USP5,194,662中已有描述。氨氧基中間體XV按二步順序制備，將II(其中X為N)用已經經過肼處理的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進行烷基化得到XV。將氨氧基中間體XV用酮或醛VIII縮合得到V，特別是用環丙烷酮XII縮合得到V′。將通式V的化合物如反應路徑B所示進行處理得到VII。
反應路徑H
本發明的化合物可以按照下列步驟進行制備實施例1(E)-2-[2-((((1-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯的制備 表2中的化合物2.1073-環丙基-2-苯基丙烯腈的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入3.0克(0.0256摩爾，1.0當量)苯乙腈，150毫升乙醇，和50毫升水。向其中加入一份環丙烷甲醛(1.8克，0.0256摩爾，1.0當量)，然后加入0.2克85％的氫氧化鉀。將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物倒入200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用100毫升酸式亞硫酸鈉的飽和水溶液洗滌，然后用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到4.4克淺黃色液體(產率100％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物3-環丙基-2-苯基丙烯腈一致。
1H NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.75(m，2H)，1.1(m，2H)，2.2(m，1H)，6.1(d，1H)，7.2-7.5(m，5H)。
2-環丙基-1-苯基環丙烷氰的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的500毫升圓底燒瓶中裝入5.6克(0.0254摩爾，1.0當量)碘化三甲基氧化锍，1.0克(0.0254摩爾，1.0當量)粉末氫氧化鈉，和150毫升二甲亞砜。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后滴加入該3-環丙基-2-苯基丙烯腈在100毫升二甲亞砜中的溶液。然后將反應物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物倒入200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到4.1克粘稠的黃色液體(產率88％)，300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物2-環丙基-1-苯基環丙烷氰一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.4(m，2H)，0.7(m，2H)，1.1(m，1H)，1.6(m，3H)，7.3(m，5H)。
2-環丙基-1-苯基-環丙基甲基酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管，回流冷凝器和側壁加料漏斗的500毫升干燥的圓底燒瓶中裝入1.5克(0.0082摩爾，1.0當量)該2-環丙基-1-苯基環丙烷氰和150毫升無水甲苯。然后滴加入溴化甲基鎂(0.0165摩爾，2.0當量，5.5毫升3.0M的乙醚溶液)并將反應物回流2小時。將反應物冷卻并用100毫升飽和氯化銨水溶液小心停止該反應，然后用3×100毫升乙醚萃取。將該乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到1.3克粘稠的清亮黃色液體(產率79％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物2-環丙基-1-苯基-環丙基甲基酮一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.3(m，2H)，0.6(m，3H)，1.0(m，1H)，1.3(m，1H)，1.4(m，1H)，2.0(s，3H)，7.3(m，5H)。
(E)-2-[2-((((1-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯的制備向裝有磁攪拌和回流冷凝器的50毫升圓底燒瓶中裝入0.8克(0.004摩爾，1.0當量)該2-環丙基-1-苯基-環丙基甲基酮，50毫升無水甲苯，大約20個4A分子篩，和1.1克(0.0044摩爾，1.1當量)的(E)-2-(氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟。將該反應物總共回流2.5小時，然后冷卻，并用濾紙過濾以除去不溶物。將濾液倒入到100毫升水中，并用3×50毫升乙醚萃取。然后將該乙醚萃取物用2×10毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到1.3克粘稠的微紅的液體，將該液體用20％乙酸乙酯/80％己烷在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉蒸發器上濃縮，得到160毫克粘稠的清亮的無色油(產率9.5％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物(E)-2-[2-((((1-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基-乙酸甲酯一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.2(m，2H)，0.4(m，1H)，0.5(m，2H)，0.9(m，1H)，1.3(m，1H)，1.4(m，1H)，1.8(s，3H)，3.8(s，3H)，4.0(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(d，1H)。
(E)-2-(氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的制備(E)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的制備向裝有磁攪拌和氮氣入口管的500毫升干燥的圓底燒瓶中裝入5.1克(0.0315摩爾)的N-羥基鄰苯二甲酰業胺，1.3克(0.0315摩爾)氫氧化鈉，和300毫升無水二甲基甲酰胺。將所得深紅色溶液在室溫下攪拌20分鐘，接著加入一份溴化芐(15克，60％純，0.0315摩爾)。將該反應物在室溫下攪拌一個周末，然后倒入800毫升水中，并攪拌1小時，得到白色固體。將該白色固體通過真空過濾，用水和己烷洗滌，并在真空40℃下干燥過夜。分離得到11.5克白色固體(產率98％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物(E)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)3.8(s，3H)，3.95(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5(m，2H)，7.7-7.9(m，5H)。
(E)-2-(氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入11.4克(0.031摩爾)(E)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟，100毫升無水甲醇，和1.9克(0.034摩爾)一水合肼。將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌2小時。將得到的固體通過過濾除去，用旋轉蒸發器濃縮濾液，然后將殘余物溶解在100毫升的乙醚中。過濾并汽提，得到7.4克粘稠的黃色油(產率100％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物(E)-2-(氨基氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)3.87(s，3H)，4.05(s，3H)，4.6(s，2H)，4.9-5.4(brs，2H)，7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)。實施例2N-甲基(E)-2-[2-((((1-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺 表3中的化合物3.107向帶有磁攪拌的干燥的100毫升圓底燒瓶中裝入80毫克(0.19毫摩爾，1.0當量)肟酯即(E)-2-[2-((((1-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，10毫升甲醇，和1.0毫升(12.9毫摩爾)的40％的甲胺水溶液。將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。然后將所得溶液倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×50毫升水和50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到70毫克粘稠的清亮無色的油(產率88％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產物與目標產物N-甲基(E)-2-[2-((((1-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.2(m，2H)，0.4(m，1H)，0.5(m，2H)，0.9(m，1H)，1.3(m，1H)，1.4(m，1H)，1.75(s，3H)，2.75(d，3H)，3.9(s，3H)，5.0(m，2H)，6.6(bs，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)。實施例3(E)-2-[2-((((2-環丙基-1-苯基-環丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備 表2的化合物2.092-環丙基-1-苯基-環丙基甲醛的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管，回流冷凝器和側臂壓力補償加料漏斗的250毫升圓底燒瓶中裝入1.5克(0.0082摩爾，1.0當量)2-環丙基-1-苯基-環丙烷氰和100毫升無水甲苯。然后向該溶液中滴加二異丁基氫化鋁(0.0163摩爾，2.0當量，16.3毫升1.0M的甲苯溶液)，并將該反應物回流2小時，然后在室溫下過夜。將該反應物冷卻，并小心地用100毫升飽和的氯化氨水溶液停止該反應，然后用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到黃色的油。將該粗產物用10％乙酸乙酯/90％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，將純組份合并，并用選轉蒸發器濃縮得到0.8克粘稠清亮的淺黃色油(產率53％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物2-環丙基-1-苯基-環丙基甲醛一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.1-0.4(m，2H)，0.6(m，2H)，1.0(m，1H)，1.5(m，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，9.6(s，1H)。
(E)-2-[2-((((2-環丙基-1-苯基-環丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備向裝有磁攪拌棒和回流冷凝器的250毫升圓底燒瓶中裝入0.4克(0.0021摩爾，1.0當量)2-環丙基-1-苯基-環丙基甲醛，50毫升無水甲醇，和0.5克(0.0021摩爾，1.0當量)(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟。將反應物室溫下攪拌過夜，然后將該反應物倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和NaCl溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉蒸發器上濃縮，得到0.8克粘稠黃色的油。將該粗產物用25％乙酸乙酯/75％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，將純組份合并，并用選轉蒸發器濃縮得到610毫克粘稠清亮的黃色油(產率72％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物(E)-2-[2-((((2-環丙基-1-苯基-環丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.2(m，2H)，0.5(m，2H)，0.7(m，1H)，1.2(m，2H)，1.3(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(s，3H)，4.0(s，2H)，7.1-7.6(m，9H)，7.7(s，1H)。實施例4N-甲基(E)-2-[2-((((2-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺 表3中的化合物3.09向裝有磁攪拌的干燥的100毫升圓底燒瓶中裝入300毫克(0.74毫摩爾，1.0當量)的(E)-2-[2-((((2-環丙基-1-苯基環丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，10毫升甲醇，和1.0毫升(12.9毫摩爾)的40％的甲胺水溶液。然后將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。然后將該反應物倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×50毫升水，50毫升飽和NaCl溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉蒸發器上濃縮得到280毫克粘稠清亮的無色油(產率93％)，300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標化合物N-甲基(E)-2-[2-((((2-(2-環丙基-1-苯基環丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.2(m，2H)，0.5(m，2H)，0.7(m，1H)，1.2(m，2H)，1.3(m，1H)，2.8(d，3H)，3.9(s，3H)，4.9(s，2H)，6.6(bs，1H)，7.1(d，2H)，7.1-7.5(m，9H)，7.6(s，1H)。實施例5(E)-2-[2-((((1-(1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備 表2中的化合物2.991-苯基環丙烷氰的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和側臂壓力補償加料漏斗的250毫升圓底燒瓶中裝入2.7克(0.068摩爾，2.0當量)在礦物油中的60％氫化鈉和100毫升干燥的二甲基甲酰胺。向該溶液中滴加苯乙腈(4.0克，0.034摩爾，1.0當量)，并在室溫下攪拌30分鐘。再向該溶液中滴加二溴乙烷(8.0克，0.034摩爾，1.0當量)，并在室溫下攪拌3小時。將該反應小心用200毫升水停止，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到4.9克清亮略帶紅色的液體(產率100％)，300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物1-苯基環丙烷氰一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.45(m，2H)，1.8(m，2H)，7.2-7.5(m，5H)。
1-苯基環丙基甲基酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管，回流冷凝器和側臂壓力補償加料漏斗的250毫升圓底燒瓶中裝入2.8克(0.0195摩爾，1.0當量)氰化物1-苯基環丙烷氰和100毫升無水甲苯。然后向其中滴加甲基溴化鎂溶液(0.0391摩爾，2.0當量，13毫升3.0M的乙醚溶液)，并將該反應物回流2小時。將該反應物冷卻，并小心用100飽和的氯化氨水溶液停止該反應，然后用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到微帶紅色的油，該油用85％己烷/15％乙酸乙酯在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉蒸發器上濃縮，得到1.7克粘稠清亮的無色的油(產率55％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物1-苯基環丙基甲基酮一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，2H)，1.4(m，2H)，1.9)所3H)，7.2-7.4(m，5H)。
2-[2-((((1-(1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備向裝有磁攪拌和回流冷凝器的250毫升圓底燒瓶中裝入1-苯基環丙基甲基酮1.0克(0.00625摩爾)，70毫升無水甲苯，約20個4埃分子篩和1.5克(0.00625摩爾)(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟。將該反應物回流共3小時，然后冷卻，并通過濾紙過濾除去不溶物。將濾液倒入到100毫升水中，并用3×50毫升乙醚萃取。將該乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到1.8克粘稠黃色的液體。將該粗產物用10％乙酸乙酯/90％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，將純組份合并，并在旋轉蒸發器上濃縮，得到450毫克粘稠無色的油(產率19％)，300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物(E)-2-[2-((((1-(1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(m，2H)，1.2(m，2H)，1.75(s，3H)，3.62(s，3H)，4.0(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.5(m，3H)。實施例6N-甲基(E)-2-[2-((((-1-(1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺 表3中的化合物3.99向帶有磁攪拌的100毫升圓底燒瓶中裝入300毫克(0.79毫摩爾，1.0當量)肟酯即(E)-2-[2-((((1-(1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，10毫升無水甲醇，和1.0毫升(12.9毫摩爾)的40％的甲胺水溶液。將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。然后將所得溶液倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×50毫升水和50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器濃縮，得到240毫克粘稠清亮的無色油(產率80％)。300Mz的1H NMR譜分析表明該產物與目標產物N-甲基(E)-2-[2-((((-1-(1-苯基環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(m，2H)，1.3(m，2H)，1.75(s，3H)，2.85(d，3H)，4.0(s，3H)，5.0(s，2H)，6.65(bs，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.5(m，3H)。
表1-6的典型實施例的質子的核磁數據(300MHz)列于表7中并是本發明的例證。
表7
實施例7對本發明的多數化合物進行抗下述疾病的活體內殺真菌活性試驗。將化合物溶解在1∶1的丙酮和甲醇的混合溶劑或N，N-二甲基聚酰胺中，并且用2∶1∶1(體積比)的水、丙酮和甲醇的混合物稀釋至適當的濃度。將該溶液噴灑于植物上并令其干燥2小時。然后將該植物用真菌孢子接種。每個試驗都采用參比植物，該參比植物噴灑合適的溶劑并接種。對于這些保護試驗，在用本發明化合物處理一天后，將該植物接種。每個試驗的技術的余項以及由化合物編號所描述的各種化合物在每公頃100或150克的劑量下對各種真菌的效果列于下面。該效果以與未處理樣品相比的疾病控制的百分數表示，完全的疾病控制被認為是100，沒有疾病控制被認為是0。試驗真菌孢子對試驗植物的施用如下小麥葉銹病(WLR)將小麥葉銹病菌(Puccinia recondita(f.sp.tritici))在溫室中在7天大的小麥(Fielder法栽培種)上培養12天。通過沉降在鋁箔上而從葉上收集孢子。該孢子通過用250微米開口的篩子過篩而清理并儲存干燥。該干燥的孢子在一個月內使用。通過每毫升Soltrol油中加入20毫克(9.5百萬孢子)而從干燥的夏孢子堆制備一種孢子的分散體。將該分散體分配入附屬于油霧化器的明膠膠囊(0.7毫升容量)中。對20盆2平方英寸的7天大的Fielder法栽培的植物種每盆使用一個膠囊。等待至少15分鐘使油從小麥葉上揮發后，將該植物在暗霧箱(18-20℃，相對濕度100％)中放置24小時。然后將該植物放在溫室中，并在12天后評價其疾病情況。
小麥葉斑枯病(SNW)將小麥葉斑枯病菌(Septoria nodorum)的培養物在20℃的恒溫箱中的Czapek-Dox V-8汁的瓊脂盤中按照12小時光照和12小時黑暗的交替周期放置2個星期。通過將該盤具有真菌物質的部分在去離子水中搖動并用干酪包布過濾而得到一種孢子的水懸浮體。將該含孢子的水懸浮體稀釋至孢子濃度為每毫升3.0×106個孢子。將該接種物用DeVilbiss噴霧器分散于已先用殺菌劑化合物噴淋的一星期大的Fielder小麥植物上。將該接種的植物在溫度為20℃的潮濕的室內12小時光照和12小時黑暗地交替放置7天。然后將該接種的幼苗轉移至控制環境溫度為20℃孵育2天。疾病控制值以百分控制量記錄。
小麥白粉病(WPM)在Fielder法栽培品種的小麥幼苗上，控制室溫溫度為18℃下培養小麥白粉病菌(Erysiphe graminis(f.sp.tritici))。將白粉病孢子從培養植物上震落到已先用殺菌劑化合物噴淋的7天大的小麥幼苗上。將該接種的幼苗放置在控制溫度為18℃的室內并通過地下多孔管道灌溉。在接種后評價7天疾病控制的百分數。疾病控制值以百分控制量記錄。
黃瓜白粉病(CPM)將在Bush Champion法栽培品種的黃瓜植物上，在溫室中培養黃瓜白粉病菌(Sphaerotheca Fulginea)。接種物的制備是通過將5～10片嚴重發霉的葉子放置在具有每100毫升含有1滴吐溫80的500毫升水溶液的玻璃罐中。在振蕩該液體和葉片后，通過干酪包布過濾該接種物，并用一噴霧器將該接種物噴灑于植物上。孢子數目為100000孢子/毫升。然后將該植物放置在溫室中進行感染和孵育。在接種7天后評價植物。疾病控制值以百分控制量記錄。
番茄晚疫病(TLB)在改良的綠豌豆的瓊脂上培養番茄晚疫病菌(phytophthorainfestans)2～3個星期。將孢子用水從瓊脂中洗出并用DeVilbiss噴霧器分散于已先用本發明的化合物噴淋的3星期大的Pixie番茄植物上。將該接種的植物放置在潮濕的溫度為20℃室內感染24小時。然后將該植物轉移至控制環境室溫為20℃和90％的濕度的室內。5天后評價植物的疾病控制。
葡萄霜霉病(GDM)在具有適度光照的潮濕的溫度控制在20℃的室內在Delaware法栽培品種的葡萄葉片上培養葡萄霜霉病菌(Plasmopara viticola)7～8天。從感染的葉片上獲得該孢子的水的懸浮液，調節該懸浮液的孢子濃度至約每毫升水3×105。通過用De Vilbiss噴霧器將所述懸浮液噴灑于葡萄葉片的下側直到觀察到葉片上有小水滴為止對Delaware法葡萄栽培品種進行接種。將該接種的植物在一個溫度為20℃的噴霧室內孵育24小時。然后將該植物移至控制環境溫度為20℃的室內。接種后7天以百分控制記錄疾病控制值。
稻瘟病(RB)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)中保存稻瘟病菌(Pyricularia oyrzae)培養物2-3星期。通過兩層干酪包布過濾該孢子懸浮液后，用每100毫升含有1滴吐溫80的水將孢子從瓊脂中洗出，并調節孢子數目為5×105。用一DeVilbiss噴霧器將該孢子懸浮液噴灑于12天大的M-1栽培種的稻谷植物上。將該接種的植物放置在溫度為20℃的噴霧室內36小時使其感染。在這段感染時間后，將該植物放置在溫室中。6天后，評價植物的疾病控制情況。疾病控制值以百分控制量記錄。
黃瓜霜霉病將黃瓜植物在溫室中種植。采摘大而充分展開的葉片。將莖部用棉花包裹，將該葉片放置在皮式培養皿中(直徑15厘米)并用草桿將葉片固定。將培養皿的上蓋移開，并用本發明的化合物噴灑該采摘下來的黃瓜葉片的上表面。將該葉片在空氣中干燥約2小時。將黃瓜霜霉病菌(pseudoperonospora cubensis)的培養物保持在黃瓜植物上。通過震蕩水中的葉片提取該孢子后，在處理后的黃瓜葉片的下表面噴灑上濃度為每毫升100000個孢子的孢子溶液。將該培養皿再從新放置到控制環境溫度為20℃，濕度為90％的室內5天。在這段時間后，檢查葉片的病情發展狀況。以百分控制記錄疾病控制值。
黃瓜炭疽病將真菌病原體黃瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)中在黑暗中22℃培養8-14天的時間。通過用蒸餾水浸泡該培養皿的表面而將黃瓜炭疽病的孢子從該PDA培養皿上轉移下來，用0.5％(體積/重量)酵母浸膏改良。用一個鈍工具刮該真菌菌落的上表面直到絕大多數的孢子釋放到水環境中。將該孢子懸浮液通過干酪布過濾，在含有酵母浸膏的孢子溶液中加入更多的水調節孢子的數量直到每毫升中含有3.0×106個孢子為止。
化學處理的黃瓜植物15天大為采用Bush Champion法栽培種。用手動泵噴霧瓶將所述孢子的懸浮液噴灑于該植物的上葉表面直到用完為止。將該植物放置于熒光燈光照的噴霧室內(12小時光照，12小時黑暗交替進行)48小時。在這段感染時期后，將該植物放置于溫度為20℃，濕度為90％的生長室內3天。然后評價該處理的植物控制疾病的情況。以百分控制記錄疾病控制值。
甜椒的花椰菜病(Botrytis)(BOT)將真菌病原體花椰菜病菌(Botrytis cinerea)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)中在熒光燈下(12小時光照，12小時黑暗交替進行)培養2-3星期。通過用蒸餾水浸泡該培養皿的表面而將花椰菜病的孢子從該PDA培養皿上轉移下來，用0.5％(體積/重量)酵母浸膏改良。用一個橡膠工具刮該真菌菌落的上表面直到絕大多數的孢子釋放到水環境中。將該孢子懸浮液通過干酪布過濾，在含有酵母浸膏的孢子溶液中加入更多的水調節孢子的數量直到每毫升中含有3.0×106個孢子為止。
化學處理的甜椒植物19天大為采用California Wonder法栽培種。用De Vilbiss噴霧瓶將所述孢子的懸浮液噴灑于該植物的所有葉表面直到用完為止。將該植物放置于弱光線溫度為22℃的噴霧室內(12小時光照，12小時黑暗交替進行)4或5天。然后評價該處理的植物控制疾病的情況。以百分控制記錄疾病控制值。
當以每公頃150克試驗抗小麥葉銹病時，化合物2.99，2.129A，2.157，3.99和3.157表現出90％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗小麥葉斑枯病時，化合物2.99和3.99表現出85％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗小麥白粉病時，化合物2.129，2.99，2.157和3.157表現出90％或更好的控制。
當以每公頃150克劑量試驗抗黃瓜白粉病時，化合物2.129，2.157和3.157表現出85％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗番茄晚疫病時，化合物2.99和3.99表現出90％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗葡萄霜霉病時，化合物2.129和3.157表現出75％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗稻瘟病時，化合物2.99，2.107，2.157和2.129表現出85％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗黃瓜霜霉病時，化合物2.99，3.99，3.103，3.106和3.107表現出90％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗甜椒的花椰菜病時，化合物2.99表現出80％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗黃瓜炭疽病時，化合物2.99和3.99表現出75％或更好的控制。
本發明的化合物可作為農用殺菌劑使用，因此，可以用于各種亞植物如種子，土壤或植物的葉面以保護植物。
本發明的化合物可以通過普遍使用的方法以殺菌噴霧劑的形式施用，如用傳統的高容量液體噴霧器，低容量噴霧器，鼓風噴霧器，飛機噴霧機和噴粉器。施用的濃度和用量取決于所使用的噴霧器，施用的方法，所要處理的植物，以及所要控制的疾病。一般，本發明的化合物以約每公頃0.005千克-約50千克，優選約0.025-約25千克的活性成分。
當用于種子保護時，在種子上包裹的該毒物的量以每100千克種子使用劑量為約0.05-約20，優選約0.05-約4，更優選約0.1-約1克。當用作土壤殺菌劑時，該化學物質可以混入土壤中或施用于土壤表面，通常以每公頃0.02-約20，優選約0.05-約10，更優選約0.1-約5千克的用量。當作為植物葉面殺菌劑時，該毒物通常以每公頃0.01-約10，優選約0.02-約5，更優選約0.25-約1千克的用量。
由于本發明的化合物具有殺菌活性，因此這些化合物可以與其它已知的殺菌劑結合使用以提供廣譜殺菌活性。適用的殺菌劑包括但不限于美國專利5,252,594(具體參見14和15列)中所列的那些化合物。其它與本發明化合物結合使用的已知殺菌劑是雙甲氧嗎啉(dimthomorph)，傘花氧縮苯胺(cymoxanil)，噻氟酰胺(thifluzamide)，呋喃阿塞(furalaxyl)，奧佛瑞斯(ofurace)，苯阿塞(benalaxyl)，氧地西(oxadixyl)，巴比莫卡(propamocarb)，環丙呋安(cyprofuram)，吩哌可尼(fenpiclonil)，福定歐尼(fludioxonil)，吡麥尼(Pyrimethanil)，環丙定(cyprodinil)，三替康唑(triticonazole)，福喹康唑(fluquinconazole)，麥特康唑(metconazole)，螺氧胺(spiroxamine)，卡普酰胺(carpropamid)，氮氧斯卓兵(azoxystrobin)，甲基克索目(kresoxim-methyl)，麥特民斯卓兵(metominostrobin)和三福氧斯卓兵(trifloxystrobin)。
本發明的化合物可以以各種方式優先使用。由于這些化合物具有廣譜的殺菌活性，它們可以用于谷粒的保存。這些化合物也可以在包括小麥、大麥和黑麥的谷物中，在稻米、花生、豆類和葡萄中，在草坪上，在水果、堅果和蔬菜園以及高爾夫球場中用作殺菌劑。
本發明的用于抗疾病的例子包括谷物和大麥的長蠕孢病，小麥和大麥白粉病，小麥葉和莖銹病，大麥條銹病和葉銹病，番茄早疫病，番茄晚疫病，花生褐斑病，葡萄白粉病，葡萄黑腐病，蘋果黑星病，蘋果白粉病，黃瓜白粉病，水果褐腐病，花椰菜病，豆類白粉病，黃瓜炭疽病，小麥septoria nodorum，稻紋枯病和稻瘟病。實施例8對本發明的一系列化合物的活體的抗下列昆蟲的殺蟲活性進行了試驗。下列的試驗方法用于評價本發明的化合物的殺蟲活性。將需評價的化合物溶解于適當的溶劑，一般為丙酮，甲醇和水的混合溶劑中，用扇形噴霧頭將配制的本發明的化合物的溶液噴灑于三個離體的葉片盤上。噴灑后，將葉片盤干燥。將其中的兩個盤用食葉昆蟲(亞熱帶粘蟲和墨西哥豆瓢蟲)感染，第三個葉片盤在噴灑之前已經用二斑葉螨感染。試驗的昆蟲的種類為AW亞熱帶粘蟲 Spodoptera eridamiaBB墨西哥豆瓢蟲Epilachna varivestisMTA 二斑葉螨Teranycus uricate噴灑本發明的化合物溶液后，用肉眼觀察24-48小時，評價控制的百分比。
當以每公頃150克試驗抗墨西哥豆瓢蟲時，化合物2.99，2.304和3.99表現出90％或更好的控制。
當以每公頃150克試驗抗二斑葉螨時，化合物2.99，2.157，2.304，3.99和3.304表現出90％或更好的控制。
本發明的組合物和化合物可以直接施用于需要保護的部位，例如面積周圍或受昆蟲感染的經濟作物上，或防止受感染的植物上。害蟲的例子屬于鱗翅目，鞘翅目，雙翅目，纓翅目，膜翅目，異翅亞目，同翅目，直翅目和脾螨目類。所述化合物和組合物既可以用作觸殺蟲劑也可以用作系統性殺蟲劑。本發明的化合物以每公頃0.0005-10千克，優選0.05-5，最優選0.1-1千克的用量施用于昆蟲的棲息地。
在本發明的方法的實踐中，可以將所述的活性化合物施用于土壤和葉片上，植物吸收了這些化合物，并將其傳送到植物的其它部位，最后通過病蟲害或昆蟲以消化植物部分的方式消化掉。這種施用方式稱作系統性的施用方法。另外，所述的活性化合物可以施用于土壤中，并且在土壤中與需要控制的昆蟲和其它病蟲害接觸。這種施用方式稱作土壤施用方法。此外，所述的活性化合物可以施用于植物的葉片上以防止食葉的昆蟲和其它病蟲害。
本發明的組合物和配方中也包括已知的殺蟲化合物。這樣擴展了該制劑的廣譜活性，并產生了增效作用。現有技術中已知的適用的殺蟲劑包括美國專利5,075,471，具體參見14和15列中所列出的那些化合物。
本發明的化合物可以以組合物或配方的形式使用。組合物和配方的制劑的例子可以參見Wade Van Valkenbury著的美國化學會出版的“農藥配方的研究”(1969)，化學發展系列叢書第86冊，以及由Wade VanValkenbury編輯的Marcel Dekker公司出版的“農藥配方”(1973)。在這些組合物和配方中，活性物質是與傳統的惰性的農業可接受的(即適合植物的和/或殺蟲惰性的)在傳統殺蟲劑組合物或配方中可用的類型的殺蟲劑稀釋劑或填料如固態載體材料或液態載體材料混合。“農業可接受的載體”是指可以被用于溶解、分散組合物中的擴散的活性組分而不損害活性組分的效力并且其本身對于土壤、儀器、目標植物或農業環境都沒有明顯的有害作用的任何物質。如果需要，也可以加入助劑如表面活性劑，穩定劑，消泡劑和抗漂流劑。
按照本發明的組合物和配方的例子是含水溶液和分散體，油性溶液和油性分散體，膏狀物，塵化粉末，可濕潤粉末，可乳化濃縮物，可流動物，顆粒，毒餌，轉化乳狀液，氣溶膠組合物和熏煙蠟燭。可濕潤粉末，膏狀物，可流動物和可乳化濃縮物是濃縮制劑，其在使用前或使用過程中用水稀釋。在這種配方中，化合物用一種液態或固態載體稀釋，并在需要時加入合適的表面活性劑。毒餌是一般含有食物或其它引誘昆蟲的物質的制劑，該制劑中包括至少一種本發明的化合物。
在通常情況下，特別是在噴于葉上的配方的情況下，根據農業實踐，希望包括助劑例如潤濕劑，鋪展劑，分散劑，附著劑，粘合劑等。本領域中通常使用的這種助劑的目錄和討論可以在許多參考文獻中找到，例如可在John W.McCutcheon出版公司的“洗滌劑和乳化劑年報”中找到。
本發明的活性化合物可以單獨使用，或者以彼此的混合物的形式使用，和/或以與固體和/或液體可分散的載體賦形劑的混合物的形式使用，和/或以與其它已知的相容活性試劑特別是植物保護劑例如其它的殺蟲劑，殺節肢動物劑，殺線蟲劑，殺真菌劑，殺菌劑，滅鼠劑，除草劑，肥料，生長調節劑，增效劑等的混合物的形式使用。
在本發明的組合物中，所述活性化合物的含量大體上在混合物重量的大約0.0001(1∶999999)-99(99∶1)重量％之間。為了使組合物適于儲存和運輸，活性組分的量優選的是在大約0.5(1∶199)-90(9∶1)重量％之間，更優選的是在大約1(1∶99)-75(3∶1)重量％之間。適于直接使用或者農田使用的組合物一般含有的活性化合物的量大體上在混合物重量的大約0.0001(1∶999999)-95(19∶1)重量％之間，優選的是在大約0.0005(1∶199999)-90(9∶1)重量％之間，更優選的是在大約0.001(1∶99999)-75(3∶1)重量％之間。該組成也可以以化合物與載體的比例來表示。在本發明中，這些材料的重量比例(活性化合物/載體)可以在99∶1(99％)-1∶4(20％)的范圍內變化，更優選的是在10∶1(91％)-1∶3(25％)的范圍內變化。
一般來說，本發明的化合物可以溶解在一定的溶劑如丙酮，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，吡啶或二甲亞砜中，并且這種溶液可以用水稀釋。該溶液的濃度可以在大約1-90％的范圍內變化，優選的濃度范圍是大約5-50％。
對于可乳化濃縮液的制備，可將該化合物與可促進該化合物在水中的分散的一種乳化劑一起溶解在合適的有機溶劑或者溶劑混合物中。在可乳化濃縮液中活性組分的濃度一般為大約10-90％，在可流動乳化濃縮液中該濃度可以高達大約75％。
適于噴用的可濕潤粉末可以通過將該化合物與一種細粉固體如粘土、無機硅酸鹽和碳酸鹽，和硅膠混合，并在這種混合物中加入濕潤劑、粘合劑和/或分散劑而制備。在這種配方中活性組分的濃度一般在大約20-99％的范圍內，優選的是在大約40-75％的范圍內。一種典型的可濕潤粉末是通過將50份的通式I的化合物，45份的合成的水解沉淀二氧化硅，如以商標名為Hi-Sil銷售的二氧化硅，和5份的木質素磺酸鈉混合而制備的。在另一種制劑中，是用高嶺類(Barden)粘土代替上述可濕潤粉末中的Hi-Sil，而在另外一種制劑中25％的Hi-Sil用一種以商標名為Zeolex3銷售的合成硅鋁酸鈉代替。
粉劑通過將通式I的化合物或其對映體、鹽和配合物與屬于有機或無機的惰性細粉固體混合而制備。用于該目的的材料包括植物碎粉，硅膠，硅酸鹽，碳酸鹽和粘土。制備粉劑的一種常規方法是將可濕潤粉末用細粉載體稀釋。通常制備成含有大約20-80％活性組分的粉劑濃縮物，并且大體上稀釋至大約1-10％的使用濃度。
所述活性化合物可以通過常規使用的方法作為殺蟲劑施用，例如傳統的高加侖水壓噴霧法，低加侖噴霧法，超低容量噴霧法，鼓風噴霧法，航空噴霧法，和粉末法。
本發明也預期殺死、對抗或者控制害蟲的方法，該方法包括將害蟲與至少一種對抗量或致毒量(即殺蟲有效量)的單獨的或與上述載體賦形劑(組合物或配方)結合的本發明的活性化合物接觸。在本說明書和權利要求書中所用的術語“接觸”是指將本發明的活性化合物單獨或者以組合物或配方的組分的形式施用到(a)這種害蟲和(b)其相應棲息地(即其受保護的場所例如生長的農作物或農作物生長的區域)的至少一種上。
除了前面所述組分以外，本發明的制劑也可以含有其它的在這類制劑中普遍使用的物質。例如，一種潤滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可以加入到可濕潤粉末或混合物中使成粒狀。此外也可以加入，例如，“粘合劑”如聚乙烯醇-纖維素衍生物或其它膠體物質如酪蛋白，以改善殺蟲劑在被保護表面的粘合性。
權利要求
1.一種下列通式的化合物及其對映體，立體異構體和農學上可接受的鹽
其中X為N或CH；Y為O，S，或NR8；A選自由氫，鹵素，氰基，(C1-C12)烷基，和(C1-C12)烷氧基所組成的組中；R1和R8各自獨立地選自由氫和(C1-C4)烷基所組成的組中；R2選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環基，雜環(C1-C4)烷基和C(R10)＝N-OR9所組成的組中；R3選自由芳基，芳烷基，雜環基和雜環(C1-C4)烷基所組成的組中；R4和R5各自獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，鹵素，氰基，和(C1-C4)烷氧基羰基所組成的組中；R6和R7各自獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷氧基(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C4)烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C4)烷氧基(C2-C8)烯基，和鹵代(C1-C4)烷氧基(C2-C8)烯基所組成的組中；R9選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基和芳烷基所組成的組中；R10選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環烷基，鹵代(C3-C7)環烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環基和雜環(C1-C4)烷基所組成的組中。
2.權利要求1的化合物，其中X為CH，Y為O，R2為(C1-C12)烷基，并且R6和R7各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R3選自由苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基和2，4-二氯苯基所組成的組中。
4.權利要求1的化合物，其中X為N，Y為O或NH，R2為(C1-C12)烷基，并且R6和R7各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R3選自由苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基和2，4-二氯苯基所組成的組中。
6.權利要求1的化合物，其中該化合物為N-甲基2-[2-((((1-(1-(3′-三氟甲基苯基)環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺。
7.權利要求1的化合物，其中該化合物為N-甲基2-[2-((((1-(1-(4′-氯苯基)環丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺。
8.一種用于控制可致植物疾病的真菌的殺真菌組合物，該組合物含有一種農學上可接受的載體和權利要求1的化合物，其中該載體與該化合物之比的比例為在99∶1和1∶4之間。
9.一種用于控制可致植物疾病的真菌的方法，該方法包括將權利要求1的化合物以每公頃0.005-50千克的比例施用到希望控制的場所。
10.一種用于控制昆蟲的方法，該方法包括將權利要求1的化合物以每公頃0.005-10千克的比例施用到昆蟲的棲息地。
全文摘要
由下列通式表示的,具有殺菌和殺蟲性能的化合物。
文檔編號C07C251/60GK1262270SQ0010065
公開日2000年8月9日 申請日期2000年1月25日 優先權日1999年1月27日
發明者羅納德·羅斯, 德安·武奧恩·恩古葉恩, 史蒂文·霍華德·沙伯 申請人:羅姆和哈斯公司