一種柱狀磁性羥基磷灰石納米材料及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種柱狀磁性羥基磷灰石納米材料及其制備方法，所述柱狀磁性羥基磷灰石納米材料摻雜有順磁性金屬離子，且通過在強磁場的氛圍下水熱反應制得或在強磁場氛圍下經化學沉淀法處理制得，所述順磁性金屬離子的摻雜摩爾百分比為0.5～10mol%，所述柱狀磁性羥基磷灰石納米材料的長度為50～150 nm，寬度為10～40 nm，且長徑比為2～10。本發明的制備方法利用強磁場誘導摻雜的順磁性金屬產生磁性，制備方法簡單可控，在骨科疾病的治療中具有良好的應用前景。
【專利說明】
一種柱狀磁性羥基磷灰石納米材料及其制備方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種柱狀磁性離子摻雜羥基磷灰石納米材料的制備方法，屬于生物陶 瓷粒子的制備領域。
【背景技術】
[0002] 羥基磷灰石(分子式:Ca1Q(PO)6(OH)2,簡稱HAP)是骨骼和牙齒的主要組成成分，具 有優良的生物相容性和生物降解性，以及天然無毒性和不易被免疫細胞吞噬等優點，因此， 羥基磷灰石材料是理想的無機生物材料，還可以作為食品添加劑、催化劑以及工業填充劑 等，具有廣闊的用途。
[0003] 納米結構的羥基磷灰石材料具有高比表面積，因此具有高的藥物裝載量，因此羥 基磷灰石材料被廣泛應用于多種生物醫藥領域，包括骨缺損修復、組織工程、藥物輸運、基 因轉染和血液凈化等領域。
[0004] 納米尺度的HAP磁性粒子可以作為靶向釋藥的載體和定向靶，在腫瘤治療中有較 好的作用。目前HAP材料磁性通常是將羥基磷灰石與氧化鐵或四氧化三鐵復合得到，例如 CN103801407A公開一種γ -Fe2O3-HAP復合物，其中在形成γ -Fe2O3磁性粒子后。將γ -Fe2O3 貫穿或鑲嵌于HAP內，形成類似核殼結構的復合物。
[0005] 目前HAP或者磁性HAP的研究主要集中在作為藥物緩釋體，因此羥基磷灰石納米材 料的形貌研究目前大都集中在如何提高其比表面積以提高裝載量。
【發明內容】
[0006] 基于此，本發明認識到，柱狀磁性羥基磷灰石具有磁治療和增強增韌骨支架材料 的作用，可以作為羥基磷灰石骨支架以及生物材料增強增韌的添加相，在骨腫瘤等骨科疾 病治療領域具有很大的潛在應用價值。因此，本發明的目的在于提供一種新型的柱狀磁性 羥基磷灰石納米材料。
[0007] -方面，本發明提供了柱狀磁性羥基磷灰石納米材料，所述柱狀磁性羥基磷灰石 納米材料摻雜有順磁性金屬離子，且通過在強磁場的氛圍下水熱反應或者化學沉淀法處理 制得，所述順磁性金屬離子的摻雜摩爾百分比為0.5~IOmol %，所述柱狀磁性羥基磷灰石 納米材料的長度為50~150nm，寬度為10~40nm，且長徑比為2~10〇
[0008] 本發明中利用強磁場對HAP粒子c軸的定向生長和優先生長作用從而使得所得材 料具有長棒狀。通過控制順磁性金屬離子的摻雜量以及外加磁場的強度，可以獲得不同長 徑比和磁性能的柱狀磁性HAP納米材料。這種柱狀磁性HAP納米材料可以同時作為生物增強 增韌材料和藥物釋放的載體和定向靶，能更有效的獲得想達到的治療效果，在骨科疾病的 治療中具有良好的應用前景。
[0009] 較佳地，所述順磁性金屬離子為?63+、6(13+、附3+、〇 12+中的至少一種，所述順磁性金 屬離子的摻雜摩爾百分比為1~3mol%。
[0010] 較佳地，所述離子摻雜羥基磷灰石復合材料的飽和磁場強度Ms為0.02~1.23emu/ g、剩磁Mr為O · 2~4 X 10-3emu/g、以及矯頑力He為40~9000e ο
[0011] 另一方面，本發明提供了一種上述柱狀磁性羥基磷灰石納米材料的制備方法，包 括:按照Ca/P原子比1.62~1.72稱取鈣源和磷源配制羥基磷灰石反應溶液，加入順磁性金 屬鹽鹽并調節pH至9~11，得到混合溶液； 將所得混合溶液置于水熱反應釜中于不高于12T的強磁場中在100~300 °C下水熱反應 1~3小時，或者將所得混合溶液置于坩堝中于不高于12T的強磁場中在50~100°C下陳化處 理3~10小時后再在不高于12T的強磁場中在100~300°C下化學反應1~3小時； 將所得產物經清洗、離心、烘干后在300 °C~600°C下燒結1~4小時，得到所述柱狀磁性 羥基磷灰石納米材料。
[0012] 較佳地，所述水熱反應為將攪拌后混合溶液放入內襯為聚四氟乙烯的不銹鋼水熱 釜中在100~300°C下保溫1~3小時。
[0013]較佳地，所述水熱反應釜為內襯為聚四氟乙烯的不銹鋼水熱釜。
[0014] 較佳地，所述謝堝可為氧化鋁謝堝、氧化錯謝堝或氮化硼i甘堝。
[0015] 較佳地，所述鈣源為硝酸鈣、碳酸鈣中的一種，所述磷源為磷酸氫氨、磷酸中的至 少一種。
[0016] 較佳地，所述順磁性金屬鹽為順磁性金屬的硝酸鹽和磷酸鹽中的至少一種。
[0017] 較佳地，使用氨水或者氫氧化鈉調節混合溶液的pH至9~11，優選為pH=10。
[0018] 本發明的制備方法利用強磁場誘導摻雜的順磁性金屬產生磁性，制備方法簡單可 控(通過控制摻雜濃度和磁場可以控制材料的形貌和磁性），制備的柱狀磁性HAP納米材料， 在作為骨支架材料的增強增韌相的同時，還是藥物釋放的載體和定向靶，能更有效的獲得 想達到的治療效果，在骨科疾病的治療中具有良好的應用前景。
【附圖說明】
[0019] 圖1為不同磁場強度下水熱法制備Imol^Fe3+離子摻雜HAP粉體的物相圖，（a)磁場 強度OT，（b)磁場強度4T，（ C)磁場強度8T，（ d)磁場強度12T; 圖2為不同磁場強度下水熱法制備Imo 1 % Fe3+離子摻雜HAP粒子的SEM圖片，（a)磁場強 度OT，（b)磁場強度4T，（ c)磁場強度8T; 圖3為不同磁場強度下水熱法制備3m〇l%Fe3+離子摻雜HAP粒子的TEM圖，（a)磁場強度 OT，（b)磁場強度4T，（ c)磁場強度12T; 圖4為實施例4化學沉淀法在4T下制備的Imol %Fe3+離子摻雜HAP粒子的SEM圖； 圖5為不同磁場強度下化學沉淀法制備對Imol %Fe3+離子摻雜HAP磁性能的影響； 圖6為實施例5制備的Gd3+離子摻雜HAP的物相圖； 圖7為實施例5制備的Gd3+離子摻雜HAP的SEM圖片； 圖8為實施例5制備的Gd3+離子摻雜HAP的磁性能圖。
【具體實施方式】
[0020] 以下實施方式進一步說明本發明，應理解，下述實施方式僅用于說明本發明，而非 限制本發明。
[0021 ]本發明在傳統水熱法或化學沉淀法制備HAP納米材料的基礎上，在制備過程中施 加磁場并摻雜順磁性金屬離子，通過控制順磁性金屬離子摻雜濃度以及外加磁場強度，可 制備出可控長徑比和磁性能的柱狀磁性HAP納米材料。順磁性金屬離子可為在外加磁場的 作用下定向排列產生磁性的金屬離子，例如Fe 3+、Gd3+、Ni3+、Cu2，。
[0022]本發明提供的羥基磷灰石的形貌為長柱狀，其長度可為50~150nm，寬度可為10~ 40nm，長徑比可為2-10。參見圖2-圖4,可知隨著磁場強度的提高，六面體形狀的小顆粒明顯 減少，柱狀晶明顯增多，這表明隨著磁場強度的提高，粒子直徑變化不大，但是長度方向生 長迅速，磁場有利于促進c軸的定向生長。本發明提供的柱狀磁性羥基磷灰石具有納米尺寸 以及長柱狀可以作為羥基磷灰石骨支架以及生物材料增強增韌的添加相。
[0023]本發明制備的羥基磷灰石具有室溫弱鐵磁性，其飽和磁場強度Ms為0.02~ 1.23emu/g、剩磁Mr為0.2~4X 10-3emu/g、以及矯頑力Hc為40~9000e。參見圖5,可知磁場下 制備的離子摻雜HAP粒子具有弱鐵磁性。圖5為不同磁場下水熱法制備的l%Fe 3+離子摻雜 HAP的磁滯回線和磁性能，和純HAP粒子抗磁性不同，摻雜了金屬離子的柱狀HAPl^Fe3+摻雜 的納米HAP磁滯曲線近似為直線，但是在原點附近放大后，可以觀測到弱小的剩磁。此外，隨 著Fe 3+摻雜濃度的增加，納米HAP的矯頑力、飽和磁場強度及剩余磁場強度均變大，因此可以 作為靶向釋藥的載體和定向靶，在腫瘤治療中有較好的作用。部分粉體具有較大的矯頑力， 表明材料的較難消磁，可用于人體骨疾病的治療。
[0024] 以下示例性地說明本發明提供的離子摻雜羥基磷灰石復合材料的制備方法。
[0025] 按照Ca/P原子比1.62~1.72稱取鈣源(例如，硝酸鈣、碳酸鈣)和磷源(例如，磷酸 氫氨、磷酸)配制羥基磷灰石反應溶液，同時加入順磁性金屬離子鹽(例如硝酸鹽），調節PH 至9~11，得到混合溶液。在本發明可使用氨水或者氫氧化鈉調節混合溶液的pH至9~11，優 選 pH= 10。
[0026] 將上述混合溶液放入內襯為聚四氟乙烯的不銹鋼水熱釜中，然后置于不高于12T 的強磁場中在100~300°C下水熱反應1~3小時。其中，強磁場強度優選為4T-8T，磁場中溫 度優選為150°C-200°C。
[0027] 將上述水熱反應的產物經清洗、離心、烘干后在300°C~600°C下燒結1~4小時，得 到柱狀磁性羥基磷灰石納米材料。具體而言，將磁場下制備得到的粒子冷卻到室溫后經過 水洗和醇洗，除去離子表面堿溶液，使粒子的pH=7。然后在3000轉/分的速度下離心10min， 最后將離心分離得到的粒子放入60°C-100°C烘箱中干燥4-12h，以除去水和乙醇。優選的烘 箱環境是60°C干燥8h。將干燥后的粒子經過300°C _600°C燒結l_4h，最后得到長柱狀磁性羥 基磷灰石顆粒。優選的燒結環境是500°C _600°C燒結2h。
[0028] 或者，將上述混合溶液放入容器(例如，氧化鋁坩堝）中，先置于不高于12T的強磁 場中在50~100 °C下陳化3~IO小時。優化的條件為60-80 °C下陳化3-5小時，陳化有助于提 高羥基磷灰石的純度。
[0029]再將裝有陳化后的混合溶液的容器(例如，氧化鋁坩堝）置于不高于12T的強磁場 中在100~300°C下化學沉淀1~3小時。其中，強磁場強度優選為4T-8T，磁場中溫度優選為 150 cC-200 cC 〇
[0030] 將化學沉淀后的產物經清洗、離心、烘干后在300 °C~600 °C下燒結1~4小時，得到 柱狀磁性羥基磷灰石納米材料。具體而言，將磁場下制備得到的粒子冷卻到室溫后經過水 洗和醇洗，除去離子表面堿溶液，使粒子的pH=7。然后在3000轉/分的速度下離心10min，最 后將離心分離得到的粒子放入60°C-100°C烘箱中干燥4-12h，以除去水和乙醇。優選的烘箱 環境是60°C干燥8h。將干燥后的粒子經過300°C-600°C燒結l_4h，最后得到長柱狀磁性羥基 磷灰石顆粒。優選的燒結環境是500°C _600°C燒結2h。
[0031] 下面進一步例舉實施例以詳細說明本發明。同樣應理解，以下實施例只用于對本 發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據本發 明的上述內容作出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。下述示例具體的 工藝參數等也僅是合適范圍中的一個示例，即本領域技術人員可以通過本文的說明做合適 的范圍內選擇，而并非要限定于下文示例的具體數值。
[0032] 實施例1 首先稱取2.5mmol的硝酸鈣0.59038g，0.0006g的Fe(NO3)3，將其一起加入20ml去離子 水中室溫攪拌一小時形成溶液，此溶液記為A。同時，稱取1.5mmol(NH4)2HP〇4 0.19809g并也 將其加入另外一份IOml去離子水中室溫攪拌一小時形成無色透明溶液，記為8，稱取0_ lmmol Na0H(0-0.04g)并也將其加入另外一份IOml去離子水中室溫攪拌一小時形成無色透 明溶液，記為C，將B溶液加入A溶液繼續室溫攪拌15分鐘后形成混濁混合液，利用C溶液調節 混合溶液的pH值為10。上述得到的混合液加入50ml的聚四氟乙烯反應釜內后，將反應釜密 封分別放入OT、4T、12T的磁場，于200 °C保溫2小時。待反應釜冷卻到室溫后，取出釜內反應 產物并分別對反應產物進行水洗和乙醇洗。最后將離心分離得到的納米粉體放入60°C烘箱 中干燥12h，以除去水和乙醇。得到不同磁場強度下的摻雜了 Imo 1 % Fe離子的柱狀磁性HAP 粒子，其形貌圖見圖2,隨著磁場強度的提高，六面體形狀的小顆粒明顯減少，柱狀晶明顯增 多，這表明磁場有利于促進c軸的定向生長。
[0033] 實施例2 首先稱取2.5mmol的硝酸鈣0.59038g，0.0006g的Fe(NO3)3，將其一起加入20ml去離子 水中室溫攪拌一小時形成溶液，此溶液記為A。同時，稱取1.5mmol(NH4)2HP〇4 0.19809g并也 將其加入另外一份IOml去離子水中室溫攪拌一小時形成無色透明溶液，記為B，將B溶液加 入A溶液繼續室溫攪拌15分鐘后形成混濁混合液，利用氨水溶液調節混合溶液的pH值為10。 上述得到的混合液加入50ml的聚四氟乙烯反應釜內后，將反應釜密封放入8T的磁場，于300 °C保溫1小時。待反應釜冷卻到室溫后，取出釜內反應產物并對反應產物進行水洗和乙醇 洗。最后將離心分離得到的納米粉體放入l〇〇°C烘箱中干燥4h，以除去水和乙醇。得到摻雜 了 Imol %Fe離子的柱狀磁性HAP粒子。
[0034] 實施例3 首先稱取2.5mmol的碳酸鈣0.5700g，0.0018g的Fe (NO3 )3，將其一起加入20ml去離子水 中室溫攪拌一小時形成溶液，此溶液記為A。同時，稱取1.5mmolH3P〇4 0.26800g并也將其加 入另外一份IOml去離子水中室溫攪拌一小時形成無色透明溶液，記為B，將B溶液加入A溶液 繼續室溫攪拌10分鐘后形成混濁混合液，利用氨水溶液調節混合溶液的PH值為9。上述得到 的混合液加入50ml的聚四氟乙烯反應釜內后，將反應釜密封分別放入0Τ、4Τ、8Τ、12?^9· 場，于100 °C保溫3小時。待反應釜冷卻到室溫后，取出釜內反應產物并分別對反應產物進行 水洗和乙醇洗。最后將離心分離得到的納米粉體放入60°C烘箱中干燥8h，以除去水和乙醇。 得到不同磁場強度下的摻雜了3%mol Fe離子的柱狀磁性HAP粒子。
[0035] 實施例4 首先稱取2.5mmol的硝酸鈣0.59038g，0.0006g的Fe(NO3)3，將其一起加入20ml去離子 水中室溫攪拌一小時形成溶液，此溶液記為A。同時，稱取1.5mmol(NH4)2HP〇4 0.19809g并也 將其加入另外一份IOml去離子水中室溫攪拌一小時形成無色透明溶液，記為B，將B溶液加 入A溶液繼續室溫攪拌15分鐘后形成混濁混合液，利用氨水溶液調節混合溶液的pH值為9。 上述得到的混合液加入50ml的氧化鋁坩堝中，放入4T的強磁場中于60°C下陳化3h，然后分 別在OT、4T、8T，200 °C的磁場下保溫2小時。待磁場冷卻到室溫后，取出坩堝內反應產物并分 別對反應產物進行水洗和乙醇洗。最后將離心分離得到的納米粉體放入60 °C烘箱中干燥 12h，以除去水和乙醇。得到化學沉淀法在不同磁場下制備的的摻雜了 lmol%Fe離子的柱狀 磁性HAP粒子。
[0036] 實施例5 首先稱取2.5mmol的硝酸鈣0.59038g，0.085g的Gd(NO3)3，將其一起加入20ml去離子水 中室溫攪拌一小時形成溶液，此溶液記為A。同時，稱取1.5mmol(NH4)2HP〇4 0.19809g并也將 其加入另外一份IOml去離子水中室溫攪拌一小時形成無色透明溶液，記為B，將B溶液加入A 溶液繼續室溫攪拌15分鐘后形成混濁混合液，利用氨水溶液調節混合溶液的pH值為10。上 述得到的混合液加入50ml的聚四氟乙烯反應釜內后，將反應釜密封放入8T的磁場，于200 °C 保溫2小時。待反應釜冷卻到室溫后，取出釜內反應產物并對反應產物進行水洗和乙醇洗。 最后將離心分離得到的納米粉體放入l〇〇°C烘箱中干燥4h，以除去水和乙醇。得到摻雜了 Imol % Gd離子的柱狀磁性HAP粒子。
[0037]上述實施例中制備的部分HAP粒子的磁性能如下表所示：
[0038]本發明制備的柱狀磁性HAP粒子的相圖和微觀結構如圖1 -圖4所示。
[0039]圖1為不同磁場強度下水熱法制備l%Fe3+離子摻雜HAP粉體的物相圖。其中（a)為 磁場強度0T，（b)為磁場強度4T，（C)為磁場強度8T，（d)為磁場強度12T，對比F1DF標準卡片9-432，可以看出得到的是HAP粒子，磁場強度變化對HAP的相結構無明顯影響。
[0040]圖2為不同磁場強度下水熱法制備Imol^Fe3+離子摻雜HAP粒子的SEM圖片。其中， (a)磁場強度0T，（b)磁場強度4T，（c)磁場強度8T。隨著磁場強度的提高，六面體形狀的小顆 粒明顯減少，柱狀晶明顯增多，這表明磁場有利于促進c軸的定向生長。
[0041 ]圖3為不同磁場強度下水熱法制備3m〇l%Fe3+離子摻雜HAP粒子的TEM圖。其中，（a) 磁場強度〇T，（b)3磁場強度4T，（c)磁場強度12T，插入圖是其HRTEM高分辨圖像。隨著磁場強 度的提高，粒子直徑變化不大，但是長度方向生長迅速，說明磁場更有利于粒子在c軸方向 的長大。
[0042]圖4為實施例4化學沉淀法在4T下制備的Imol %Fe3+離子摻雜HAP粒子的SEM圖，可 以看出磁場有利于促進c軸的定向生長。
[0043]圖6~圖8為實施例5水熱法制備的lmol%Gd3+離子摻雜HAP的物相圖、SEM圖以及磁 性能圖，其中圖6中"Γ、"2"分別為Imol %Gd3+離子摻雜HAP的物相圖和純HAP的物相圖。參見 圖7,表明制得的HAP為長柱狀，長徑比約為2-5。參見圖8,表明摻雜Gd 3+離子的HAP粒子也具 有弱鐵磁性。
【主權項】
1. 一種柱狀磁性羥基磷灰石納米材料，其特征在于，所述柱狀磁性羥基磷灰石納米材 料摻雜有順磁性金屬離子，且通過在強磁場的氛圍下水熱反應制得或在強磁場氛圍下經化 學沉淀法處理制得，所述順磁性金屬離子的摻雜摩爾百分比為0.5~lOmol%，所述柱狀磁性 羥基磷灰石納米材料的長度為50~150 nm，寬度為10~40 nm，且長徑比為2~10。2. 根據權利要求1所述的柱狀磁性羥基磷灰石納米材料，其特征在于，所述順磁性金屬 離子為？63+、6(1 3+、附3+、〇12+中的至少一種，所述順磁性金屬離子的摻雜摩爾百分比為1~ 3mol%〇3. 根據權利要求1或2所述的柱狀磁性羥基磷灰石納米材料，其特征在于，所述柱狀磁 性羥基磷灰石的飽和磁場強度Ms為0.02~1.23emu/g、剩磁Mr為0.2~4 X l(T3emu/g、以及矯 頑力Hc為40~9〇0 Oe。4. 一種如權利要求1-3中任一項所述柱狀磁性羥基磷灰石納米材料的制備方法，其特 征在于，包括： 按照Ca/P原子比1.62~1.72稱取鈣源和磷源配制羥基磷灰石反應溶液，加入順磁性金 屬鹽鹽并調節pH至9~11，得到混合溶液； 將所得混合溶液置于水熱反應釜中于不高于12T的強磁場中在100~300°C下水熱反應 1~3小時，或者將所得混合溶液置于坩堝中于不高于12T的強磁場中在50~100°C下陳化處 理3~10小時后再在不高于12T的強磁場中在100~300°C下化學反應1~3小時； 將所得產物經清洗、離心、烘干后在300 °C~600°C下燒結1~4小時，得到所述柱狀磁性 羥基磷灰石納米材料。5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述水熱反應釜為內襯為聚四氟乙烯 的不銹鋼水熱釜。6. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述坩堝為氧化鋁坩堝、氧化鋯坩堝 或氮化硼坩堝。7. 根據權利要求4-6中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述鈣源為硝酸鈣、碳酸 鈣中的至少一種，所述磷源為磷酸氫氨、磷酸中的至少一種。8. 根據權利要求4-7中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述順磁性金屬鹽為順磁 性金屬的硝酸鹽、磷酸鹽的至少一種。9. 根據權利要求4-8中任一項所述的制備方法，其特征在于，使用氨水或者氫氧化鈉調 節混合溶液的pH至9~11，優選為pH=10。
【文檔編號】B82Y40/00GK105923617SQ201610309729
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月11日
【發明人】左開慧, 曾宇平, 夏詠鋒, 姚冬旭, 尹金偉, 梁漢琴
【申請人】中國科學院上海硅酸鹽研究所