專利名稱：一種介孔二氧化鈦及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及ー種具有高度生物兼容性和結構可控的介孔ニ氧化鈦、制備方法及其作為難溶性藥物載體的應用。
背景技術：
ロ服制劑由于順應性強、安全、方便等優點，易被病人接受和采用，是目前大多數藥物的首選給藥途徑。然而，在收錄藥品最多的美國藥典中有1/3以上的藥物是水難溶性的藥物；同時在創新藥物研究中，約有40%藥物為水難溶性藥物，這些藥物由于水溶性差，胃腸道溶出困難，極大的影響了其ロ服生物利用度。尤其是生物藥劑學分類中的II類藥物，即難溶解易吸收的藥物，ロ服應用時溶解速度就成為影響其ロ服生物利用度的主要因素。因此要使難溶性藥物最大限度地發揮藥效，如何采用新技術來提高該類藥物的溶解度和生物利用度，是新藥創制和現有藥物功效改善亟需解決的重大科學問題。 ニ氧化鈦由于其具有高度的生物兼容性、化學穩定性、無毒和較寬的價帶能級等特點，被廣泛的應用于醫藥、環境、以及光化學等各個領域。在藥劑學中二氧化鈦主要作為遮光劑和埋置劑而被使用。然而作為難溶性藥物載體，用于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度的研究未見相關報道，介孔ニ氧化鈦作為藥物載體的研究對于開發新型的藥物輔料具有深遠的意義。
發明內容
本發明的目的是
1、提供ー種具有高度生物兼容性和結構可控的介孔ニ氧化鈦；
2、提供一種制備介孔ニ氧化鈦的新方法；
3、提供介孔ニ氧化鈦作為難溶性藥物載體方面的應用；
4、提供了一種適用于難溶性藥物的介孔ニ氧化鈦給藥體系。本發明所提供的介孔ニ氧化鈦粒徑均一，尺寸在納米級別，孔徑在2_30nm，顆粒半徑在50-150nm，比表面積在100-500m2/g之間。合成步驟如下
取一定量質量濃度為95%的鈦酸異丙酯和雙蒸水，滴加到適量的無水こ醇中，攪拌1-2小時使溶液充分反應。靜置24-48h，離心收集沉淀物，干燥，即得介孔ニ氧化鈦。制備介孔ニ氧化鈦另ー種方法是取適量的表面活性劑加入無水こ醇中，攪拌至表面活性劑完全溶解。取一定量質量濃度為95%的的鈦酸異丙酯和雙蒸水，滴加到表面活性劑和無水こ醇溶液中。攪拌l_2h使溶液充分反應。靜置24-48h，離心收集沉淀物，干燥，400-500°C高溫煅燒4-6h除去表面活性劑得到介孔ニ氧化鈦，或者采取離心萃取的方法除去表面活性劑得到介孔ニ氧化鈦。所述的表面活性劑優選普朗尼克F127或十六烷基胺HAD，F127的用量為12 20克之間，優選16g，十六烷基胺HAD用量2 6克之間，優選4g ;所述離心萃取的方法優選采用無水こ醇60°C反復清洗6 9次。
以上兩種制備方法中鈦酸異丙酯和雙蒸水的體積比為2. 5:1 3. 5:1，優選鈦酸異丙酯和雙蒸水體積比為2. 9: I。為了控制ニ氧化鈦納米顆粒的直徑，還可加入少量的O. lmol/L氯化鉀溶液，鈦酸異丙酯和氯化鉀的體積比5:1 6:1 ;優選鈦酸異丙酯和氯化鉀的體積比為5. 8: I。本發明制備出的介孔ニ氧化鈦具有較低的密度、較高的比表面積和均一的孔徑結構，而且通過控制處方和エ藝條件可以得到具有不同比表面積和孔徑的介孔ニ氧化鈦。具體形貌見
中的圖I和圖2。此種結構的優勢在于(1)納米孔道能夠控制藥物粒子在納米尺寸，提高藥物的比表面積及分散性，載藥后可使藥物從結晶態轉變為非結晶態或無定形，從而提高其溶解度和溶出速率；(2)制備的ニ氧化鈦納米粒具有彼此相連的孔道結構，這ー結構可以有效的降低藥物從孔道釋放時的孔道阻カ從而提高藥物的溶出速率；(3)本發明的介孔ニ氧化鈦不僅含有較大的比表面積同時又有良好的球狀形貌，這大大增加了該材料的載藥量； (4)ニ氧化鈦具有良好的化學穩定和生理相容性，在體內不會被胃腸道的酶降解，在體內消化過程中可以保持原有的形貌和孔道結構；(5) ニ氧化鈦內部孔道結構的可控性和表面可修飾性可以有效的控制藥物在載體內的存在形態以及釋放行為。本發明制備的介孔ニ氧化鈦適于作為難溶性藥物載體。本發明還提供了ー種適用于難溶性藥物的介孔ニ氧化鈦給藥體系，在給藥體系中藥物全部以無定形或主要以無定形的形式存在。所述難溶性藥物是指具有較低水溶性和較高的脂溶性的生物活性物質，屬生物藥劑學分類系統(biopharmaceutics classification system, BCS) /I 類藥物，其特征是，水溶性差，溶出速率低，跨膜轉運好，ロ服生物利用度低。制備所述給藥體系采用的載藥方法有溶劑法和熔融法，具體實施方案如下
(I)溶劑法載藥藥物溶解于易揮發的溶劑中制成一定濃度溶液，加入一定量介孔ニ氧化鈦，超聲使其均勻分散，室溫密閉條件下攪拌平衡8h以上，離心，收集沉淀物，干燥即得載藥體系。(2)熔融法載藥將藥物和載體按比例量物理混合均勻，置于溫度在藥物熔點5-150C以上的油浴中，使藥物熔融之后置于冰浴或液氮中驟冷。本發明所構建的給藥體系，在藥物規定的溶出介質中，具有快速釋放的特征，體外溶出試驗結果表明，20min或者更短時間內累積溶出率不低于75%。該給藥體系實現藥物以非結晶態或無定形的形式存在，減少藥物的粒徑，增加其親水性，從而提高難溶性藥物的溶出速率和ロ服生物利用度。在用于ロ服給藥時，所得固體粉末或者顆粒可以直接使用，或者在保證藥物快速釋放特征不變的前提下進行膠囊的填充、壓片或者包衣，如果需要可以包腸溶衣。本發明的有益效果是本發明針對水難溶性藥物，生物利用度低的特點，有針對性地開發了ー種新型的介孔ニ氧化鈦作為難溶性藥物的新載體，通過溶劑法和熔融法制備出適合口服給藥的制劑。制備出的載體具有結構高度可控、顆粒大小均勻、比表面積大、流動性好、無毒副作用、生理相容性好和不可降解等優點，這使得介孔ニ氧化鈦成為ロ服難溶性藥物的理想載體。同時エ藝操作簡單，易于實施。本發明將多孔無機載體作為ー種通用性較強的載體用于解決難溶性藥物水溶性差，ロ服生物利用度低的難題，拓展新型無機材料在藥劑學領域的應用，為藥劑學的發展提供了一個全新的思路。
下面結合附圖和實施例對本發明進一步說明。圖I A是實施例I制備的介孔二氧化鈦的掃描電子顯微鏡照片，圖I B是實施例I制備的介孔二氧化鈦的透射電子顯微鏡照片，可以看出實施例I制備的介孔二氧化鈦含有蠕蟲狀彼此相連的孔道。圖I C是實施例5制備的介孔二氧化鈦的掃描電子顯微鏡照片，圖I D是實施例5制備的介孔二氧化鈦的透射電子顯微鏡照片，可以看出實施例5制備的介孔二氧化鈦表面含有裂縫樣的孔道。圖2 A和B是實施例2制備的介孔二氧化鈦的掃描電子顯微鏡照片，圖2 C和D是實施例2制備的介孔二氧化鈦的透射電子顯微鏡照片，可見介孔二氧化鈦為疏松棉花狀的球形結構。
圖3 A和B是實施例3制備的介孔二氧化鈦的掃描電子顯微鏡照片，圖3 C和D是實施例3制備的介孔二氧化鈦的透射電子顯微鏡照片，可見介孔二氧化鈦為大小均勻的球形結構且孔道分布均一。通過圖I、圖2和圖3可以看出，通過控制反應條件，可以很好的控制介孔二氧化鈦的孔道結構。圖4是實施例I、實施例2和實施例3制備的介孔二氧化鈦氮吸附的吸附等溫線。其中載體I是實施例I中制備出的介孔二氧化鈦，載體2是實施例2中制備出的介孔二氧化鈦，載體3是實施例3制備的介孔二氧化鈦，可以看出控制工藝條件可以制備得到不同孔徑大小及不同比表面積的介二氧化鈦。圖5是卡維地洛原料藥、介孔二氧化鈦和卡維地洛原料藥按照實施例8載藥后體系的差示量熱掃描圖譜。結果表明當載體2 (實施例2制備)和載體3 (實施例3制備)與卡維地洛原料藥的比例為2:1時，樣品中仍含有少量的藥物結晶，當載體2和載體3與卡維地洛原料藥的比例為3:1時，原料藥則完全以無定形的形式存在于載體中，從而可以看出，實施例2和實施例3制備的介孔二氧化鈦的最大有效載藥比例為3:1 (25%載體/藥物，質量百分比)。而載體I (實施例I制備)和卡維地洛原料藥的比例為1:2 (質量百分比)時樣品中仍含有少量的藥物結晶，當載體I和原料藥的比例為1:1 (質量百分比)時，原料藥則完全以無定形的形式存在于載體中，從而可以看出，實施例I制備的介孔二氧化鈦的最大有效的載藥比例為1:1 (50%載體/藥物，質量百分比)。結果表明較大的比表面積可以提高載體的載藥量。圖6是介孔二氧化鈦空白載體、卡維地洛原料藥與載體的物理混合物以及介孔二氧化鈦和卡維地洛原料藥按照實施例8載藥后體系的X射線衍射圖譜。其中載體I是實施例I制備出的介孔二氧化鈦，載體2是實施例2制備出的介孔二氧化鈦，載體3是實施例3制備出的介孔二氧化鈦，可以看出與原料藥相比，載藥后體系藥物主要以無定形的形式存在。表明載體可以有效的改變藥物的晶型，使其以無定形的狀態存在于載體中。圖7是卡維地洛原料藥、按照實施例8方法制備的卡維地洛/介孔二氧化鈦載藥體系，在pH I. 2鹽酸溶液(模擬胃液)中的體外溶出曲線。結果表明，與原料藥相比，載藥后體系藥物的釋放速率明顯加快。圖8是卡維地洛原料藥、按照實施例8方法制備的卡維地洛/介孔二氧化鈦載藥體系在pH 6. 8鹽酸溶液(模擬腸液)中的體外溶出曲線。結果表明，與原料藥相比，載藥后體系藥物的釋放速率明顯加快。圖9是beagle犬口服卡維地洛商品片劑和按照實施例15制備的制劑的血藥濃度-時間曲線圖。相對于商品片劑，制備制劑(實施例15)生物利用度明顯提高。(給藥劑量3. 2 mg/kg)，制劑組 的口服給藥達峰時間明顯提前(由Ih提前至O. 45h)，而且口服生物利用度顯著提高(由1.875 mg/L h提高至2. 394 mg/L h)。
具體實施例方式實施例I
精確取15. 8g F127加入到400ml無水乙醇中，使其完全溶解，加入9. 25ml鈦酸異丙酯和3. 2ml雙蒸水，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，反復3次，將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，干燥后的樣品至于錐形瓶中，加入200ml無水乙醇，在70°C水浴的條件下攪拌2h，離心搜集沉淀物，沉淀物加入錐形瓶中，重復上述操作共計3次后，將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，得到的干燥樣品加入錐形瓶中繼續清洗2次，清洗后將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，如此反復清洗三次去掉表面活性劑F127即得到介孔球狀二氧化鈦。實施例2
精確取9. 25ml鈦酸異丙酯和I. 6ml氯化鉀溶液加入到400ml無水乙醇中，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，反復3次，將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，干燥后即得到介孔疏松球狀二氧化鈦。實施例3
精確取15. 8g F127加入到400ml無水乙醇中，使其完全溶解，加入9. 25ml鈦酸異丙酯和3. 2ml雙蒸水，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，反復3次，最終將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，將干燥后的樣品于400°C高溫煅燒4h除去表面活性劑F127得到球形介孔二氧化鈦。實施例4
精確取15. 8g F127加入到400ml無水乙醇中，使其完全溶解，加入9. 25ml鈦酸異丙酯和I. 6ml雙蒸水，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，反復3次，最終將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，將干燥后的樣品于400°C高溫煅燒4h除去表面活性劑F127得到球型介孔球形二氧化鈦。實施例5
精確取4g HDA加入到400ml無水乙醇中，使其完全溶解，加入9. 25ml鈦酸異丙酯和
2.2ml氯化鉀溶液，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，反復3次，最終將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h,將干燥后的樣品取I. 6g至于高壓反應爸中，加入20ml無水乙醇和IOml氨水(O. 45M), 160°C加熱反應16h，將樣品過濾，無水乙醇清洗3次，最終將樣品至于50°C烘箱干燥24h，干燥后的樣品于400°C高溫煅燒4h除去表面活性劑F127得到介孔球形二氧化鈦。實施例6
精確取2. 4g HDA加入到240ml無水乙醇中，使其完全溶解，加入5. 55ml鈦酸異丙酯和
O.96ml氯化鉀溶液，同時加入雙蒸水I. 92ml，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，反復3次，最終將沉淀物至于50°C烘箱干燥24h，將干燥后的樣品取I. 6g至于高壓反應釜中，力口入20ml無水乙醇和IOml氨水(O. 45M)，160°C加熱反應16h，將樣品過濾，無水乙醇清洗3次，最終將樣品至于50°C烘箱干燥24h，干燥后的樣品于500°C高溫煅燒4h除去表面活性劑F127得到介孔絮狀二氧化鈦。實施例7 精確取2. 4g HDA加入到240ml無水乙醇中，使其完全溶解，加入5. 55ml鈦酸異丙酯和
O.96ml氯化鉀溶液，同時加入雙蒸水I. 92ml，在室溫下持續攪拌40min后靜止24h，離心收集沉淀物，將沉淀物至于離心管中加入適量的無水乙醇后輕輕攪拌，離心收集沉淀物，干燥后的樣品于400°C高溫煅燒4h除去表面活性劑F127得到介孔絮狀二氧化鈦。實施例7
將實施例1，實施例2和實施例4制備得到的介孔二氧化鈦載體做比表面積分析測定，見附圖4。實施例8
采用溶劑揮發法載藥。精密稱取約30mg卡維地洛、溶解于3ml氯仿中，得到藥物的氯仿溶液。分別稱取30mg，60mg, 90mg介孔二氧化鈦，加入到3ml含有藥物的氯仿溶液，使藥物載體比例分別為O. 5:1，1:1，1:2，1:3，攪拌混合平衡8h，加熱至50°C揮發除去有機溶劑，真空干燥，得到載藥的二氧化鈦給藥系統。實施例9
采用熔融法載藥。精密稱取約50mg模型藥物(卡維地洛)和150mg的介孔二氧化鈦載體用研缽均勻混合后，置入鋁制器皿中，放在130°C油浴中，加熱約lOmin，等藥物全部熔融后放入到冰水混合物中驟冷，得到載藥的多孔二氧化鈦給藥系統。實施例10
確定最大有效載藥量。取實施例1，實施例2和實施例4制備的介孔二氧化鈦為載體，采用實施例8的載藥方法，其中實施例I和實施例4載體和原料藥卡維地洛的比例為2:1和3:1的比例樣品，另取載體和原料藥比例為3:1的比例物理混合、原料藥做差示掃描量熱用以確定原料藥在載體中的存在狀態。實施例2載體和原料藥的比例為I: I和O. 5:1。詳細數據見附圖5。實施例11
載藥量的確定，分別取實施例1，實施例2和實施例4制得的介孔二氧化鈦為載體，按實施例8方法載藥，取藥物和載體的比例為實施例10確定的最佳比例制劑、原料藥、空白載體做熱失重分析，由于二氧化鈦具有熱穩定性，高溫不發生變化，而藥物在60(TC下完全失重。詳細數據見附圖6。實施例12藥物在載體中存在狀態的表征，分別取實施例1，實施例2和實施例4制得的二氧化鈦為載體，按實施例8方法載藥，取實施例確定的最是比例的載藥樣品、物理混合物和空白載體做粉末X射線衍射，考察載體裝載藥物后，藥物結晶度的變化，詳細數據見附圖7。實施例13
介孔二氧化鈦給藥體系模擬胃液體外溶出度的測定，分別取實施例1，實施例2和實施例4制得的二氧化鈦為載體，按實施例8方法載藥，取實施例10確定的最佳載藥比例的樣品，按照2010年版二部附錄第二法進行體外溶出試驗pH I. 2鹽酸溶液900ml為溶出介質，溫度37. 5±0· 5°C，攪拌槳轉速為lOOrpm，在波長241 nm處測定吸光度值，計算卡維地洛藥物的體外溶出度，與原料藥相比，以介孔二氧化鈦為載體制備的制劑，藥物的體外溶出速率明顯加快，詳細數據見附圖8。
實施例14
介孔二氧化鈦給藥體系模擬腸液體外溶出度的測定，分別取實施例1，實施例2和實施例4制得的二氧化鈦為載體，按實施例8方法載藥，取實施例10確定的最佳載藥比例的樣品，按照2010年版二部附錄第二法進行體外溶出試驗pH 6. 8緩沖鹽900ml為溶出介質，溫度37. 5±0· 5°C，攪拌槳轉速為lOOrpm，在波長241 nm處測定吸光度值，計算卡維地洛藥物的體外溶出度，與原料藥相比，以介孔二氧化鈦為載體制備的制劑，藥物的體外溶出速率明顯加快。實施例15
乳糖(填充劑)，交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑)，硬脂酸鎂(潤滑劑)，和介孔二氧化鈦載藥樣品按40:49:10:1的比例充分混合后壓片，片重為IOOmg,其中每片含卡維地洛10mg。實施例16
比格犬6只，隨機分為2組，采用雙周期雙交叉法口服給藥市售片和介孔二氧化鈦片(其中介孔二氧化鈦為實施例2制備的載體1，給藥劑量為每條beagle犬50mg卡維地洛)。規定時間點 0.25，O. 5, O. 75, I, I. 5, 2，2. 5,3, 4，6,8, 12 h, 24h 靜脈取血 4ml，置肝素化離心管中，高速離心，分離得到血漿，按血漿樣品處理方法處理樣品，測定各時間點卡維地洛血藥濃度，繪制濃度-時間曲線圖，用DAS 2. I計算藥動學參數。詳細數據見附圖9。
權利要求
1.一種介孔ニ氧化鈦,其特征為粒徑大小均一,尺寸在納米級別,孔徑在2-30nm,顆粒半徑在50-150nm，比表面積在100_500m2/g之間，具有良好的結構可控性和生理兼容性。
2.如權利要求I所述的介孔ニ氧化鈦的制備方法，其特征在于 取一定量質量濃度為95%的鈦酸異丙酯和雙蒸水，滴加到適量的無水こ醇中，攪拌1-2小時使溶液充分反應，靜置24-48小時，離心收集沉淀物，干燥，即得。
3.如權利要求I所述的介孔ニ氧化鈦的制備方法，其特征在于 取適量的表面活性劑加入無水こ醇中，攪拌至表面活性劑完全溶解，取一定量質量濃度為95%的的鈦酸異丙酯和雙蒸水，滴加到表面活性劑和無水こ醇溶液中，攪拌1-2小時使溶液充分反應；靜置24-48小時，離心收集沉淀物，干燥，400-500°C高溫煅燒4_6小時除去表面活性劑得到介孔ニ氧化鈦，或者采取離心萃取的方法除去表面活性劑即得。
4.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于鈦酸異丙酯和雙蒸水的體積比為2. 5:1 3. 5:1 ο
5.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于鈦酸異丙酯和雙蒸水的體積比為2.9:1。
6.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于還可加入少量的O.lmol/L氯化鉀溶液，鈦酸異丙酯和氯化鉀的體積比5:1 6:1。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于鈦酸異丙酯和氯化鉀的體積比為5.8: I。
8.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述表面活性劑為普朗尼克F127或十六烷基胺HAD。
9.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于F127的用量為12 20克之間，十六烷基胺HAD用量2 6克之間。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于F127的用量為16g，十六烷基胺HAD用量為4g。
11.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述離心萃取的方法優選采用無水こ醇60°C反復清洗6 9次。
12.—種適用于難溶性藥物的介孔ニ氧化鈦給藥體系，由介孔ニ氧化鈦和難溶性藥物兩種組分構成，其特征在于，藥物被介孔ニ氧化鈦包載后，藥物全部以無定形或主要以無定形的形式存在，且均勻分散在介孔ニ氧化鈦的孔道內部和表面，載藥后制劑為流動性較好的粉末或者顆粒。
13.如權利要求12所述的給藥體系的制備方法，其特征在于可通過溶劑法或熔融法載藥，將難溶性藥物包埋于介孔ニ氧化鈦孔道內部或均勻吸附在載體表面。
14.如權利要求12所述的ー種適用于難溶性藥物的介孔ニ氧化鈦給藥體系，其特征在于所述難溶性藥物屬生物藥劑學分類系統II類藥物。
15.如權利要求12所述的ー種給藥體系，其特征為可結合藥用輔料制備成適合于ロ服的各種制劑。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種具有高度生物兼容性和結構可控的介孔二氧化鈦的制備方法及其做為難溶性藥物載體的應用。該工藝采用軟模板法制備，即以表面活性劑為結構導向劑，鈦酸異丙酯為鈦源，雙蒸水為反應速率調節劑，制備不同孔道結構的介孔二氧化鈦，其比表面積大、化學性質穩定、無毒無副作用、生物相容性好，適合做為難溶性藥物的載體。二氧化鈦作為水難溶性藥物載體的應用將為多元的功能化的載體的使用奠定理論基礎。本發明采用溶劑法和熔融法進行藥物的包埋、吸附，以實現藥物在載體孔徑內部及表面的均勻分散。該載藥體系能夠顯著增強難溶性藥物的水溶性，提高體外溶出速率及口服生物利用度。
文檔編號C01G23/053GK102718254SQ201210111948
公開日2012年10月10日 申請日期2012年4月17日 優先權日2011年12月31日
發明者姜同英, 姜海濤, 王思玲 申請人:沈陽藥科大學