專利名稱：一種大孔-介孔二氧化硅空心微球制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于無機材料制備以及農藥應用領域，具體涉及一種大孔-介孔二 氧化硅空心微球及其制備方法和其作為藥物緩釋載體方面的應用。
技術背景空心微球材料由于其特殊的結構和形貌引起了人們的廣泛關注。空心二 氧化硅微球材料是一種新型的無機多孔材料，由于其具有獨特的空心結構， 使得材料的密度降低，比表面積增大，且具有高純度、低密度、表面硅醇基 和活性硅烷鍵能形成強弱不等的氫鍵等特殊性能，造價較低，制備工藝較為 簡便，因而廣泛應用于橡膠、農藥、醫藥、造紙、塑料加工、涂料、絕緣、 絕熱、催化等領域。近年來，由于噴霧反應技術、超聲技術及自組裝技術等的成功引入，二 氧化硅空心球的制備方法呈現出多樣性。目前，國際上合成二氧化硅空心球 的路線主要包括噴嘴反應器法(噴霧干燥或高溫分解)、乳液/相分離技術(通 常結合溶膠-凝膠過程)、乳液/界面聚合技術、自組裝過程以及無模板技術等。 然而，最有效、最常用、也是最本質的方法是模板法。模板法是通過控制二氧化硅前驅體的水解，在球狀核模板的表面發生沉 積；或利用層層自組裝技術和靜電作用力等形成表面包覆的核殼結構，最后 用加熱或溶劑浸蝕的方法去除核模板，從而得到空心結構。空心結構的大小， 形貌和殼層的厚度分別可以由模板顆粒的尺寸、形狀和前驅體溶液的濃度等 調控。因此，模板的選擇是模板法合成空心二氧化硅一個非常重要的條件。 它必將大大影響空心的形貌和大小、合成條件和過程以及制備成本等。當空心模板采用各種乳液/微乳液體系時，即為乳液法， 一般多采用 水/油型(W/0)。水/油型的乳液由于少量水存在于內核，這種結構非常有 利于控制二氧化硅前軀體的水解，從而在乳液液滴的表面形成較好的包 覆，獲得乳液/凝膠的核殼結構；然后通過離心或加有機溶劑分離以得到 包覆后產品，最后焙燒除去表面活性劑和有機溶劑，得到空心球結構。 用該模板可制備出從納米到微米尺度的各種二氧化硅空心球。雙重乳液是一種油/水型和水/油型乳液共存的復合體系，可分為油/水/油型與水/油/水型兩種形式。自1965年人們開始有目的的制備和研究雙重乳液以來，其在化妝品、食品、醫藥等方面得到了廣泛的應用。近些年來，利 用雙重乳液制備無機空心材料成為無機空心微球制備技術的一個新的研究方 向。已有一些通過雙重乳液制備無機空心微球材料的報道。中國專利申請號為200610117755.5的名稱為一種多孔二氧化硅空心微球的合成方法的專利 中，提出了采用一步乳化法制得油/水/油雙重乳液作為模板制備二氧化硅空心 微球的方法，但該方法所制備微球的直徑及空心孔徑的可控性不好；H.J.Liu 等(H丄Liu, et al, Colloids and Surfaces A， 2004， 235:79-82)將反應物加入到油 /水/油雙重乳液的中間水相中，在微波的作用下反應制得氧化亞銅空心微球； M.H. Lee等(M.H. Lee, et al, J. Colloid Interface Sci, 2001, 240:83-89)在制備 好的油/水/油雙重乳液中加入正硅酸乙酯，反應生成二氧化硅空心微球。但目 前所制備的無機空心微球材料，微球球壁均不存在規則的孔道，從而限制了 其在催化、藥物緩釋等方面的應用。藥物緩釋技術由于具有能夠延長藥物的釋放時間、提高藥效、降低用藥 次數和藥物副作用、防止藥物降解等優點，引起了廣泛的關注。 一般來說， 藥物在載體粒子上的負載可以分為兩類。第一類是藥物在載體粒子制備的過 程中負載，另一類是通過吸附負載在己制備的載體粒子上。兩種負載都能夠 減少藥物使用量，降低副作用并有利于藥物的控制釋放。但是，第一種方法 因使用了相分離、噴霧干燥、乳液等技術，常會伴有許多問題，如使用有毒 溶劑、高溫、強酸堿等從而引起藥物的分解與變質。第二種負載，即將載體 粒子制備與藥物負載分兩步進行，將藥物活性分子通過物理或化學作用負載 到載體物質上，避免了上述問題的發生，且方法簡單，便于操作，適合較大 規模的生產應用。二氧化硅材料由于其具有良好的穩定性以及生物相容性， 近年來也逐漸被應用于這一領域。目前，人們已經合成出多種形貌的二氧化 硅材料，并將其應用到藥物緩釋領域中。Vallet-Regi M等(Vallet-Regi M, et al. Chem. Mater., 2001， 13:308-311)提出了一種應用具有納米結構的新型介孔分 子篩作為載體來制備緩釋藥物，其中藥物與載體之間以物理吸附為主；A丄. Doadrio等(A丄.Doadrio， et al. J. Controlled Release, 2004, 97:125-132)的文章 中提出了一種用SBA-15型介孔二氧化硅作為藥物載體的方法，利用載體良好的介孔結構，實現對藥物的有效負載。但目前的藥物負載方法中，所釆用的 二氧化硅載體多為純介孔材料，載體內外部孔道均為介孔結構，這就使得在 藥物負載過程中，藥物進入載體表面孔道后，沒有足夠大的傳質推動力來實 現藥物的進一步負載，使得藥物最終的負載量不高，緩釋期較短，藥物的有 效作用時間較短，不能滿足需要。 發明內容本發明的目的在于提供一種球壁具有介孔結構的二氧化硅空心微球，該 微球材料具有大孔和介孔兩種孔結構。本發明的另一 目的在于提供一種大孔-介孔二氧化硅空心微球的制備方 法。本發明采用一種雙重模板技術，以油/水/油雙重乳液作為微球及大孔結構 模板，在雙重乳液中間水相中加入聚合物作為介孔結構模板，形成雙重乳液 后，直接加入硅源正硅酸乙酯進行反應，將所得到的固體再經過煅燒，最終 得到具有大孔介孔兩種孔結構的二氧化硅空心微球。本發明還涉及采用上述制備的二氧化硅材料作為阿維菌素藥物緩釋載體 方面的應用。本材料特殊的空心結構可以作為藥物儲藏的倉庫，可顯著增加 載藥量，且兼具負載型和微膠囊型緩釋劑的優點，從而達到良好的緩釋效果。一種大孔-介孔二氧化硅空心微球的制備方法，其特征在于，該方法包括 如下步驟1) 雙重乳液的配制a. 將油溶性表面活性劑加入不溶于水的非極性溶劑中，混合均勻形成內 油相01;將油溶性表面活性劑加入正癸醇中混合均勻形成外油相02;將水溶性表面活性劑加入到含有沉淀劑的水溶液中，并加入三嵌段共聚 物P123， P123在水相中的濃度為0.02 0.04g/ml，混合均勻形成水相W;b. 在攪拌的條件下，按內油相Ch與水相W的體積比1:2.5 1:10，將內 油相加入到水相中，持續攪拌形成穩定的油/水(0"W)單乳液；c. 在攪拌的條件下，按油冰單乳液與外油相的體積比1:5 1:10，將油/ 水單乳液加入到外油相中，持續攪拌制得油/水/油((VW/02)雙重乳液；2) 制備空心二氧化硅微球將硅源正硅酸乙酯加入到油/水/油雙重乳液中并持續攪拌2 12小時后靜 置12小時，得到二氧化硅固體懸浮液；將所得懸浮液離心、洗滌及干燥后，得到干燥粉末； 3)煅燒將所得干燥粉末在55(TC下煅燒6h，得到大孔-介孔二氧化硅空心微球。本發明中，內油相采用的非極性溶劑為正己垸、環己垸或正庚垸，外油 相采用的非極性溶劑為正癸醇。本發明中，所述的沉淀劑為硫酸、鹽酸或硝酸，沉淀劑在水相中的質量 分數為5% 10%。本發明中，溶于水相的水溶性表面活性劑為聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯類或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類表面活性劑中的一種或它們的混合物；溶于油相的油溶性表面活性劑為山梨醇脂肪酸酯或失水山梨醇脂肪酸酯類表面 活性劑中的一種或它們的混合物。本發明中，所述的三嵌段共聚物物采用PluronicP123，其在水相中的濃 度為0.02 0.04g/ml。本發明中，油溶性表面活性劑在內油相中的濃度為0 0.1g/ml;水溶性表 面活性劑在水相中的濃度為0.01~0.05g/ml;油溶性表面活性劑在外油相中的 濃度為0.1~0.3g/ml。本發明中，硅源物質TEOS，其用量以二氧化硅質量計為水相的17~25%。 本反應要求水解生成的二氧化硅能夠占據雙重乳液中間水相的位置，如果加 入的硅源量太少就無法起到作用，而加入量過多則不利于其生成二氧化硅溶 膠后雙重乳液的穩定。本發明中，反應溫度控制在室溫為宜。過高的反應溫度會使雙重乳液體 系不穩定，而溫度過低也會使正硅酸乙酯水解速度太慢，最終生成的顆粒形本發明中，所得到的空心二氧化硅微球的粒徑，可以通過改變cyw單乳 液的加入量來控制；微球內部大孔孔徑，可以通過改變內油相與水相的比例 加以控制。本發明中，表面活性劑的作用主要是增強乳液的穩定性，使乳液液滴不 會在制備過程中發生聚并、分相等變化而影響二氧化硅微球的生成。表面活 性劑可以僅在水相和外油相中添加，也可以三相中都添加。沉淀劑的主要作用是加快硅源TEOS的水解速度。當有沉淀劑存在時， 硅源物質的水解速度會明顯加快，反應時間也大幅度縮短，而且可以通過控 制沉淀劑的加入量來控制硅源的水解速度。水相中三嵌段共聚物的加入主要是作為介孔結構模板，在反應過程中通 過對二氧化硅溶膠的組裝作用，使生成的二氧化硅微球球壁具有有序的介孔 結構，從而有利于材料的進一步應用。本發明中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球作為阿維菌素藥物緩釋載 體，其藥物負載方法主要采用浸泡包埋法和蒸發溶劑法。采用浸泡包埋法法包埋阿維菌素主要包含以下步驟a. 將阿維菌素溶于丙酮溶劑中，配成溶液，待用；b. 將大孔-介孔二氧化硅空心微球在真空干燥箱中在溫度90~200°C、真 空度0.01 0.1MPa的條件下活化3 6小時；c. 將步驟b中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球與步驟a的溶液混合 后，浸泡1 3天，干燥后得到阿維菌素-二氧化硅控釋劑。采用蒸發溶劑法包埋阿維菌素主要包含以下步驟a.將阿維菌素溶于丙酮溶劑中，配成溶液，待用；b. 將大孔-介孔二氧化硅空心微球在真空干燥箱中在溫度卯 20(TC、真空 度O.Ol-aiMPa的條件下活化3 6小時；c. 將步驟b中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球與步驟a的溶液混合后， 在攪拌的條件下分別蒸發掉50 80%丙酮溶劑。過濾取出載有阿維菌素的二氧 化硅控釋載體，在35"C下烘干，干燥后得到阿維菌素-二氧化硅控釋劑。本發明采用一種雙重模板技術制備二氧化硅空心微球，采用油/水/油 ((VW/02)雙重乳液作為微球及大孔結構模板，水相中聚合物作為介孔結構模 板，所得到二氧化硅微球具有大孔和介孔兩種孔結構，通過球壁的介孔結構， 實現了微球內部空心與外界的連通，為其能夠進一步應用于催化，分離以及 藥物負載等方面提供了基礎。本發明還提供了本材料作為阿維菌素藥物緩釋 載體的應用方法，所制得的藥物控釋劑具有較為優良的緩釋效果。
圖1本發明實施例1的大孔-介孔二氧化硅空心微球的掃描電鏡照片。圖2本發明實施例1的大孔-介孔二氧化硅空心微球的氮氣吸附脫附等溫 線圖。圖3本發明實施例3的大孔-介孔二氧化硅空心微球的掃描電鏡照片。 圖4本發明實施例4的大孔-介孔二氧化硅空心微球的掃描電鏡照片。 圖5本發明實施例5的大孔-介孔二氧化硅空心微球的掃描電鏡照片。 圖6本發明實施例1的阿維菌素-二氧化硅控釋劑的溶出曲線。
具體實施方式
實施例1(1) 將0.3g油溶性表面活性劑失水山梨醇單油酸酯溶于4 ml環己垸中 配成內油相On其中油溶性表面活性劑的濃度約為0.075g/ml;將0.5g水溶 性表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯與0.267gP123溶于10ml質量 分數為8%的鹽酸中配成水相W，其中水溶性表面活性劑的濃度約為0.05g/ml， 聚合物P123的濃度約為0.0267g/ml;另取3g失水山梨醇單油酸酯溶于10 ml 正癸醇中配成外油相02，其中油溶性表面活性劑的濃度約為0.3g/ml;(2) 在強力攪拌下，將內油相加入到水相中，配成O"W單乳液，其中 內油相于水相的體積比為1:2.5;(3) 將lml步驟(2)中所配(VW單乳液逐滴加入到外油相中，油/水 單乳液與外油相的體積比為1:10，攪拌2分鐘，緩慢加入0.7ml正硅酸乙酯(約 按水相質量的25%計)，繼續攪拌6小時靜置12小時，將所得產物離心分離， 用去離子水和乙醇各洗滌3次，50。C干燥12小時，550。C煅燒6小時，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球。微球平均直徑4.1pim，介孔孔徑4.4nm，比表 面積385mVg,產物的掃描電鏡照片如圖l所示，產品的氮氣吸附脫附等溫線 如圖2所示。(4) 將0.375g阿維菌素溶于6ml丙酮溶劑中，配成溶液，待用；(5) 將步驟(3)中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球在真空干燥箱中 在溫度11(TC、真空度0.1MPa的條件下活化5小時；(6) 將驟(5)中得到的二氧化硅微球與步驟(4)的溶液混合后，在 攪拌的條件下蒸發掉60%丙酮溶劑。將得到的載有阿維菌素的二氧化硅控釋載體在35。C下烘干，得到阿維菌素-二氧化硅控釋劑。其緩釋溶出曲線如圖6 所示。由溶出曲線可知，該緩釋微膠囊的緩釋過程為先快后慢型，初期藥物 釋放速度較快，有利于迅速達到其起效濃度；之后藥物釋放逐漸平緩，有利 于長時間維持起效濃度。40分鐘內藥物釋放量可達總包埋量的47%， 200分 鐘內藥物釋放量可達總包埋量的53%， 500分鐘內藥物釋放量可達總包埋量 的60%以上。 實施例2操作參數與實施例1相似，所不同的是加入外油相中的(VW單乳液體積 為2ml，油/水單乳液與外油相的體積比為1:5，正硅酸乙酯加入量為1.4ml(約 按水相質量的25%計)，所得大孔-介孔二氧化硅微球平均直徑11.41 ^m，介 孔孔徑4.3nm，比表面積352m2/g。實施例3(1) 將0.2g油溶性表面活性劑失水山梨醇單油酸酯溶于3ml正己烷中配 成內油相Op其中油溶性表面活性劑的濃度約為0.067g/ml;將0.5g水溶性表 面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯與0.4gP123溶于10ml質量分數為 5。/。的鹽酸中配成水相W，其中水溶性表面活性劑的濃度約為0.05g/ml，聚合 物P123的濃度約為0.04g/ml;另取lg失水山梨醇單油酸酯溶于10 ml正癸醇 中配成外油相02，其中油溶性表面活性劑的濃度約為O.lg/ml;(2) 在強力攪拌下，將內油相加入到水相中，配成CVW單乳液，其中 內油相于水相的體積比約為1:3.3;(3) 將lml步驟(2)中所配(VW單乳液逐滴加入外油相中，油/水單 乳液與外油相的體積比為1:10，攪拌2分鐘，緩慢加入0.7ml正硅酸乙酯(約 按水相質量的25%計)，繼續攪拌6小時靜置12小時，將所得產物離心分離， 用去離子水和乙醇各洗滌3次，5(TC干燥12小時，550'C煅燒6小時，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球，微球平均直徑3.2pm，介孔孔徑4.3nm，比表 面積232m2/g，產物的掃描電鏡照片如圖3所示。實施例4(1)將O.lg油溶性表面活性劑失水山梨醇單油酸酯溶于1 ml正庚烷中 配成內油相On其中油溶性表面活性劑的濃度約為O.lg/ml;將0.3g水溶性表 面活性劑聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯與0.2g P123溶于10 ml質量分數為5%的硝酸中配成水相W，其中水溶性表面活性劑的濃度約為0.03g/ml，聚合物 P123的濃度約為0.02g/ml;另取2g失水山梨醇單油酸酯溶于10 ml正癸醇中 配成外油相02，其中油溶性表面活性劑的濃度約為0.2g/ml;(2) 在強力攪拌下，將內油相加入到水相中，配成Oi/W單乳液，其中 內油相于水相的體積比約為1:10;(3) 將lml步驟(2)中所配Ch/W單乳液逐滴加入外油相中，油/水單 乳液與外油相的體積比為1:10，攪拌2分鐘，緩慢加入0.7ml正硅酸乙酯(約 按水相質量的25%計)，繼續攪拌2小時靜置12小時，將所得產物離心分離， 用去離子水和乙醇各洗漆3次，4(TC干燥12小時，55(TC煅燒6小時，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球，微球平均直徑6.6|im，介孔孔徑4.1nm，比表 面積372mVg，產物的掃描電鏡照片如圖4所示。實施例5(1 ) 2 ml環己烷作為內油相Op 0.1 g水溶性表面活性劑聚氧乙烯山梨糖 醇酐單月桂酸酯與0.267gP123溶于10ml質量分數為10%的硫酸中配成水相 W，其中水溶性表面活性劑的濃度約為0.01g/ml，聚合物P123的濃度約為 0.0267g/ml;另取3g油溶性表面活性劑失水山梨醇三油酸酯溶于10 ml正癸醇 中配成外油相02，其中油溶性表面活性劑的濃度約為0.3g/ml;(2) 在強力攪拌下，將內油相加入到水相中，配成O"W單乳液，其中 內油相于水相的體積比約為1:5;(3) 將lmi步驟(2)中所配(VW單乳液逐滴加入到外油相中，油/水 單乳液與外油相的體積比為1:10，攪拌2分鐘，緩慢加入0.5 ml正硅酸乙酯(約 按水相質量的17%計)，繼續攪拌12小時靜置12小時，將所得產物離心分離， 用去離子水和乙醇各洗滌3次，5(TC干燥12小時，55(TC煅燒6小時，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球，微球平均直徑5.3,，介孔孔徑4.1nm，比表 面積322m"g，產物的掃描電鏡照片如圖5所示。以上實施例制備的大孔-介孔二氧化硅空心微球，具有大孔和介孔兩種孔 結構，其比表面積為232 385m2/g，介孔尺寸為4.1 4.4nrn，大孔尺寸為 100 1000rnn;所得到的二氧化硅微球粒徑在3~12fmi之間。
權利要求
1.一種大孔-介孔二氧化硅空心微球的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)雙重乳液的配制a.將油溶性表面活性劑加入不溶于水的非極性溶劑中，混合均勻形成內油相O1；將油溶性表面活性劑加入正癸醇中混合均勻形成外油相O2；將水溶性表面活性劑加入到含有沉淀劑的水溶液中，并加入三嵌段共聚物P123，P123在水相中的濃度為0.02～0.04g/ml，混合均勻形成水相W；b.在攪拌的條件下，按內油相與水相的體積比1∶2.5～1∶10，將內油相加入到水相中，持續攪拌形成穩定的油/水單乳液；c.在攪拌的條件下，按油/水單乳液與外油相的體積比1∶5～1∶10，將油/水單乳液加入到外油相中，持續攪拌制得油/水/油雙重乳液；2)制備空心二氧化硅微球將硅源正硅酸乙酯加入到油/水/油雙重乳液中并持續攪拌2～12小時后靜置12小時，得到二氧化硅固體懸浮液；將所得懸浮液離心、洗滌及干燥后，得到干燥粉末；硅源物質正硅酸乙酯的用量以二氧化硅質量計為水相的17～25％；3)煅燒將所得干燥粉末在550℃下煅燒6h，得到大孔-介孔二氧化硅空心微球。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，內油相采用的非極性 溶劑為正己烷、環己垸或正庚垸。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的沉淀劑為硫酸、 鹽酸或硝酸，沉淀劑在水相中的質量分數為5% 10%。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，溶于水相的水溶性表 面活性劑為聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯類或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類表 面活性劑中的一種或它們的混合物；溶于油相的油溶性表面活性劑為山梨醇 脂肪酸酯或失水山梨醇脂肪酸酯類表面活性劑中的一種或它們的混合物。
5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，油溶性表面活性劑在 內油相中的濃度為0~0.1g/ml;水溶性表面活性劑在水相中的濃度為 0.01 0.05g/ml;油溶性表面活性劑在外油相中的濃度為0.1~0.3g/ml。
6. 應用權利要求1所述制備方法制備的空心微球應用，其特征在于，該 空心微球在作為阿維菌素藥物緩釋載體方面的應用。
全文摘要
一種大孔-介孔二氧化硅空心微球制備方法和應用涉及無機材料制備以及農藥應用領域。材料制備過程為在水相中加入模板劑P123，生成穩定的油/水/油雙重乳液后，加入硅源正硅酸乙酯TEOS，在沉淀劑的作用下發生水解，生成空心二氧化硅微球，將其過濾干燥后，在550℃下煅燒6小時得到本發明產品。本發明制備的二氧化硅空心微球具有大孔和介孔兩種孔結構，通過球壁的介孔結構，實現了微球內部空心與外界的連通。本發明還涉及該材料作為阿維菌素藥物緩釋載體方面的應用，所制得的控釋劑具有良好的長效緩釋性能。
文檔編號C01B33/12GK101214965SQ200810056009
公開日2008年7月9日 申請日期2008年1月11日 優先權日2008年1月11日
發明者添 侯, 文利雄, 陳建峰 申請人:北京化工大學