利用ald技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法

專利名稱：利用ald技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法
技術領域：
本發明涉及 醫療器械，尤其涉及金屬材質植入型醫療器械的氧化物表面的制造方法。
背景技術：
醫療器械是指單獨或者組合使用于人體的儀器、設備、器具、材料或者其他物品， 包括所需要的軟件；其用于人體體表及體內的作用不是用藥理學、免疫學或者代謝的手段 獲得，但是可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；其使用旨在達到下列預期目的對 疾病的預防、診斷、治療、監護、緩解；對損傷或者殘疾的診斷、治療、監護、緩解、補償；對解 剖或者生理過程的研究、替代、調節；妊娠控制。從材料上看，醫療器械可以用金屬材料、無 機非金屬材料、高分子材料以及它們的組合等方式制造。在各種醫療器械中，以植入人體，用于支持、維持生命；對人體具有潛在危險，對其 安全性、有效性必須嚴格控制的第三類醫療器械受到最為嚴格的監管，其安全性、有效性和 性能的改善也受到行業內的普遍重視。其中，以植入器材，如骨板、骨釘、骨針、骨棒、脊柱內 固定器材、骨修復材料、腦動脈瘤夾、銀夾、血管吻合夾(器)、節育環；介入器材，如硬導絲、 腎動脈導絲、微導絲、推送導絲、超滑導絲、濾器、彈簧栓子、栓塞微球、鉬金微栓子、封堵器； 支架，如血管支架、前列腺支架、膽道支架、食道支架；齒科植入材料，如齒科金屬及合金植 入材料等為代表的主要以金屬為制造材料的植入型三類醫療器械的性能改進尤其受到重 視。在以金屬為基礎材料的植入型醫療器械中，一方面由于器械本身使用場合的需 要，如需要足夠的強度、韌性、彈性等力學性能的需要，要求其必須使用金屬為基礎材料，另 一方面又希望這些材料在植入人體后具有足夠的組織相容性、血液相容性等生物性能。常 用的金屬材料包括各種不銹鋼、合金、貴金屬如金、銀、鉬、鈦等。但植入型醫療器械的力學 性能和生物性能之間由于具體材料和使用場合的不同往往在僅僅使用金屬材料的情況下 難以兼顧，因而往往需要使用復合材料以獲得更好的性能，尤其是以金屬材料為基礎，通過 表面改性獲得類似陶瓷的氧化物表面的金屬_氧化物復合材料往往同時具有金屬材料的 延展性、彈性、剛性等性能，同時又具有陶瓷材料更好的細胞粘附性、組織相容性、血液相容 性等生物性能，同時，由于氧化物材料的性能往往介于金屬材料和高分子材料以及軟組織 之間的特點，也可以在金屬材料上形成更加有利于高分子材料和軟組織附著的表面，因而 受到更加普遍的關注。以近年來發展迅速的微創傷介入醫療器械中受到高度重視的血管支架，如冠狀動 脈支架為例，早期的冠脈支架僅僅使用金屬材料，包括316L不銹鋼、鈷鉻合金、Ni-Ti合金 等材料制造，被稱作裸金屬支架(BMS)，在初期提供血運重建功能之后，往往也因為再狹窄 率較高(15-30% )而限制了其晚期治療性能的發揮。因而，藥物洗脫支架(DES)應運而生。 DES的基本原理是利用高分子為藥物載體，在BMS表面形成藥物層，通過具有抑制再狹窄功 能的藥物的緩慢釋放，達到控制再狹窄率(降低到約3%)的目的。但由于普通高分子材料與金屬之間的粘附能力不佳，尤其是在體內環境以及支架的擴張過程中容易出現高分子載 藥層剝落、開裂等現象，因而造成新的如遠端血栓等問題；同時，由于使用一些不可降解的 高分子材料，又帶來了晚期血栓等潛在風險。因此，改善DES中金屬與高分子材料之間的粘 附作用，用可降解高分子材料取代不可降解材料成為DES中的一個重要課題。解決這些問 題的一個有潛在價值的方法就是在金屬支架表面制備一個氧化物陶瓷表面，一方面使用氧 化物表面改善金屬與聚合物之間的粘附能力，另一方面在使用可降解聚合物時當聚合物降 解后提供比純粹金屬表面更好的細胞相容性從而改善支架的爬皮性能，因而增加血管支架 類醫療器械的安全性和有效性。
與冠脈支架類似，其他使用金屬材料為基礎材質的植入型醫療器械也有類似問 題，而制造具有生物相容性的氧化物陶瓷表面的金屬材質的醫療器械是一種新穎、有效、有 益的方法。金屬氧化物生物陶瓷具有性能穩定、生物相容性好、易于滅菌等優點，同時與金屬 材料相比，與高分子材料之間往往具有更好的粘附能力，同時也往往具有較好的細胞附著 能力。但金屬氧化物也具有韌性相對較差、常規手段制備中需要較高的溫度的缺點。如果 與金屬材料結合，在金屬材料表面形成致密的氧化物薄層，可以使獲得的復合材料器械同 時具有金屬材料和氧化物陶瓷材料的優點，但技術難題在于如何獲得最薄的、致密的氧化 物表面層，可以在相對較低的溫度下完成制備工作，并可以在各種異形曲面上的均勻、牢固 附著。原子層沉積(Atomic Layer D印osition，ALD)，通過將氣相前驅體脈沖交替地通 入反應器并在沉積基體表面上發生化學吸附反應形成薄膜的一種方法，最初稱為原子層外 延(Atomic Layer Epitaxy，ALE)，也稱為原子層化學氣相沉積(Atomic Layer Chemical Vapor Deposition, ALCVD) 由于其表面反應具有自限制(Self-limiting)的特點，因此 ALD具有優異的三維貼合性(Conformality)和大面積的均勻性；精確、簡單的膜厚控制 (僅與反應循環次數有關)；低的沉積溫度(室溫 400°C)；適合界面修飾和制備納米尺 度的多組元的層狀結構(Nanolaminates)；低沉積速率(1 2nm/min)；存在穩定的工藝窗 口，在此窗口區間，沉積對溫度、流量變化不敏感。一個基本的ALD沉積循環包括四個步驟 1)前驅體脈沖；2)吹掃清洗；3)氧源脈沖；4)吹掃清洗。ALD沉積循環不斷重復直至獲得 所需的表面薄膜厚度，是制作納米結構從而形成納米器件的極佳工具。ALD的優點包括1、可以通過控制反應周期數簡單、精確地控制表面薄膜的厚度，形成達到原子層 厚度精度的薄膜；2、不需要控制反應物流量的均一性；3、前驅體是飽和化學吸附，保證生成大面積均勻性的薄膜；4、可生成極好的保持襯底三維形狀的薄膜，可廣泛適用于各種形狀的襯底；5、可以沉積多組份納米薄層和混合氧化物；6、薄膜生長可在低溫(室溫到400°C )下進行。目前可以用ALD技術進行沉積的材料包括氧化物、金屬、氮化物、硫化物、硅、鍺等
半導體以及一些有機聚合物。其在微電子、光電子、催化、平板顯示器等領域具有廣闊的應 用前景，但ALD技術應用于生物醫用材料、植入型醫療器械領域尚未有報道。

發明內容
發明目的為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種利用ALD技術在金屬材質植入型醫療器械上制備金屬氧化物材質的生物陶瓷表面的方法，以改善該類醫療器 械的性能。技術方案為實現上述目的，本發明采用的技術方案為一種利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，包括如下步驟(1)清洗金屬醫療器械，去除附著的塵埃、油脂等污染物，并進行干燥備用；(2)根據金屬醫療器械外形的不同，選用相應的夾具將步驟(1)中的金屬醫療器 械放置在ALD工作室內；(3)根據沉積的氧化物種類，設定ALD沉積的工藝參數，如ALD沉積工作溫度、載氣 流量、載氣壓力、前驅體的工作溫度等；(4)以脈沖形式向ALD工作室內通入包含氧化物中心元素的ALD前驅體化合物蒸 汽；(5)向ALD工作室內通入惰性沖洗氣體脈沖去除多余的ALD前驅體化合物蒸汽；(6)以脈沖形式向ALD工作室內通入氧源蒸汽；(7)向ALD工作室內通入惰性沖洗氣體脈沖去除多余的氧源蒸汽；(8)重復步驟(4)到步驟(7)，直至金屬醫療器械達到表面所需的沉積厚度；(9)根據沉積的氧化物種類，調整ALD工作室溫度降低至適當范圍內，從ALD工作 室內取出金屬醫療器械；(10)根據沉積的氧化物種類和金屬醫療器械種類，對所述金屬醫療器械進行后處 理后，得到具有氧化物陶瓷表面的金屬醫療器械。所述金屬醫療器械的金屬材質為各種適用的金屬以及基于這些金屬的合金，優 選的金屬材質包括各種不銹鋼、合金或者貴金屬，更為優選的金屬材質為304，304L，316， 316L，317，317L，420J等不銹鋼材料，鈷鉻合金，鉬銥合金，鎳鈦合金等合金材料以及金，銀， 鉬等貴金屬材料。所述氧化物表面為氧化鋁、氧化鈦、氧化鉭、氧化鈮、氧化鋯、氧化鉿、氧化錫、氧化
鋅、氧化鑭、氧化釔、氧化鈰、氧化鈧、氧化鉺、氧化釩、氧化硅、氧化銦等中的一種或兩種以 上的復合物，優選的氧化物表面為氧化鋁、氧化鈦、氧化鋯、氧化硅中的一種或兩種以上的 復合物。所述步驟(4)中包含氧化物中心元素的ALD前驅體化合物為易揮發的鹵化物、金 屬有機化合物、金屬β 二酮鹽、醇鹽、金屬烷氨基鹽、有機金屬環戊二烯化合物、金屬硝酸 鹽等中的一種或兩種以上的混合物。所述步驟(5)和步驟(7)中通入的惰性沖洗氣體為高純氮氣或氬氣。所述步驟(6)中氧源為水、臭氧、醇、氮氧化合物、原子氧等中的一種，優選的氧源 為水或者臭氧，更為優選的氧源是水。所述氧化物表面的厚度為1 lOOnm，優選的厚度為1 50nm，更為優選的厚度為 1 20nm。所述金屬醫療器械為植入型醫療器械，所述植入型醫療器材包括植入器材，如骨板、骨釘、骨針、骨棒、脊柱內固定器材、骨修復材料、腦動脈瘤夾、銀夾、血管吻合夾(器)、 節育環；介入器材，如硬導絲、腎動脈導絲、微導絲、推送導絲、超滑導絲、濾器、彈簧栓子、 栓塞微球、鉬金微栓子、封堵器；支架，如血管支架、前列腺支架、膽道支架、食道支架；齒科 植入材料，如齒科金屬及合金植入材料等植入型第三類醫療器械。優選的植入型醫療器材 為植入器材中的骨板、骨釘、骨針、骨棒、腦動脈瘤夾；介入器材中的硬導絲，微導絲，推送導 絲，濾器，彈簧栓子，封堵器，支架中的血管支架，前列腺支架，膽道支架，食道支架等。更為 優選的植入型醫療器材為骨板、骨釘、骨針、骨棒、腦動脈瘤夾、濾器、彈簧栓子、血管支架、 前列腺支架、膽道支架、食管支架等。 有益效果本發明提供的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方 法，可以在金屬材質的植入型醫療器械表面制備具有1 IOOnm厚度的、致密、穩定的氧化 物生物陶瓷表面，改善原有金屬表面對其他材料如聚合物的粘附性，改善原有表面的生物 相容性和血液相容性。


圖1為316L不銹鋼冠脈支架覆蓋氧化鋁層前后的XPS譜圖；圖2為316L不銹鋼冠脈支架覆蓋氧化鋁層前后對PLGA涂層進行實驗情況的SEM 照片。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作更進一步的說明。實施例1 在316L不銹鋼冠狀動脈血管支架表面制備氧化鋁層316L不銹鋼材質的金屬管，經激光切割、電化學拋光獲得適用于冠狀動脈粥樣 硬化性心臟病的微創傷介入醫療器械冠脈支架，經超聲清洗、干燥后，使用夾具取一只 置于ALD工作室中，經抽真空、氮氣吹掃至少三次后保持充氮氣的低真空狀態，升溫至 150士5°C，根據ALD的操作要求，交替通入三甲基鋁為氧化鋁前驅體蒸汽脈沖、氮氣清洗脈 沖、水蒸汽為氧源脈沖、氮氣清洗脈沖，此為一個ALD沉積循環。三甲基鋁源和水源工作溫 度均為室溫，鋁源和水源的脈沖長度均為0. 1秒，吹掃清洗脈沖長度為6秒。ALD沉積循環 次數為100次，獲得氧化鋁層厚度約為lOnm，降溫后取出支架進行后處理、檢驗。對有無覆蓋氧化鋁層的支架進行X射線光電子能譜(XPS)分析，得到圖1所示的 XPS譜(圖中標有316L的曲線為沒有覆蓋氧化鋁層支架的XPS譜，標有316L-A1203的曲線 為覆蓋氧化鋁層支架的XPS譜)。圖1中，沒有覆蓋氧化鋁層的支架的XPS譜圖上出現多種 316L不銹鋼材質的組成元素特征峰，包括Fe (708eV)、Ni (856eV)、Cr (577eV)、Mo (233eV)、 Mn(641eV)、0(53IeV)等，證實了 316L材質。而覆蓋氧化鋁層的支架的XPS譜圖上只出現 7 75. leV、120. leV、531. leV、和 287. IeV 的峰，分別對應著 A12p，A12s，01s，Cls 電子，證實 原來的316L金屬材質表面完全為氧化鋁覆蓋，形成了致密的氧化鋁薄層。而且75. IeV結 合能的A12p峰是鋁以氧化物形式存在時的電子結合能特征峰，證實了 Al2O3的化學結構。在覆蓋和不覆蓋氧化鋁層的316L不銹鋼冠脈支架表面用超聲噴涂的方法制備一 層厚度約4μπι的乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)高分子涂層，經壓握、擴張后進行掃描電鏡 (SEM)觀察，得到圖2的SEM照片，其中沒有覆蓋氧化鋁的支架表面的PLGA涂層經壓握、擴張后涂層破損嚴重，如圖2 (a)，而覆蓋氧化鋁的PLGA涂層經壓握、擴張后涂層保持完好，如 圖 2(b)。實施例2 在316L不銹鋼冠狀動脈血管支架表面制備氧化鋁層與實施例1相同，但同時放入ALD工作室中的支架數量是50只，可以同時獲得50 只覆蓋了 IOnm厚氧化鋁層的316L不銹鋼冠狀動脈血管支架。實施 例3 在L605鈷鉻合金冠狀動脈血管支架表面制備氧化鋁層與實施例1類似，但采用的支架的金屬材質是L605鈷鉻合金，經三甲基鋁和水的 100次ALD沉積循環，再將覆蓋了氧化鋁層的支架在60(TC下熱處理，獲得氧化鋁層厚度約 IOnm的具有氧化物表面的L605鈷鉻合金冠狀動脈血管支架。實施例4 在鎳鈦合金的大動脈覆膜支架支撐環表面制備氧化鋁層與實施例1類似，但醫療器械是大動脈覆膜支架中的鎳鈦合金材質的支撐環，經 三甲基鋁和水的200次ALD沉積循環，獲得氧化鋁層厚度約20nm的具有氧化物表面的鎳鈦 合金大動脈覆膜支架支撐環。實施例5 在316L不銹鋼冠狀動脈血管支架表面制備氧化鈦層與實施例1相同，制備的氧化物是氧化鈦，所用氧化鈦前驅體是四氯化鈦，氧源為 水，ALD操作溫度300士5°C，經過100次ALD沉積循環獲得厚度為IOnm的氧化鈦薄層。實施例6 在鎳鈦合金材質的腔靜脈過濾器表面制備氧化鋯層與實施例1相同，但醫療器械是鎳鈦合金材質的腔靜脈過濾器，制備的目標氧化 物層是氧化鋯。所用鋯前驅體是正丁醇鋯，氧源為水，ALD系統操作溫度250°C，經過100次 ALD沉積循環獲得厚度為IOnm的氧化鋯薄層。實施例7 在鉬銥合金材質冠狀動脈血管支架表面制備氧化硅層與實施例1相同，但醫療器械是鉬銥合金材質的冠狀動脈血管支架，制備的目標 氧化物層是氧化硅。所用硅前驅體是四乙氧基硅，氧源為水，ALD系統操作溫度350°C，經過 50次ALD沉積循環獲得厚度為5nm的氧化硅薄層。實施例8 在鉬金屬材質的彈簧栓子表面制備氧化鋯層與實施例1相同，但醫療器械是鉬金屬材質的彈簧栓子，制備的目標氧化物層是 氧化鋯。所用鋯前驅體是正丁醇鋯，氧源為臭氧，ALD系統操作溫度250°C，經過200次ALD 沉積循環獲得厚度為20nm的氧化鋯薄層。以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出對于本技術領域的普通技術人 員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應 視為本發明的保護范圍。
權利要求
一種利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(1)清洗金屬醫療器械，并進行干燥；(2)使用夾具將步驟(1)中的金屬醫療器械放置在ALD工作室內；(3)根據沉積的氧化物種類，設定ALD沉積的工藝參數；(4)以脈沖形式向ALD工作室內通入包含氧化物中心元素的ALD前驅體化合物蒸汽；(5)向ALD工作室內通入惰性沖洗氣體脈沖去除多余的ALD前驅體化合物蒸汽；(6)以脈沖形式向ALD工作室內通入氧源蒸汽；(7)向ALD工作室內通入惰性沖洗氣體脈沖去除多余的氧源蒸汽；(8)重復步驟(4)到步驟(7)，直至金屬醫療器械達到所需的表面沉積厚度；(9)根據沉積的氧化物種類，調整ALD工作室溫度，從ALD工作室內取出金屬醫療器械；(10)根據沉積的氧化物種類和金屬醫療器械種類，對所述金屬醫療器械進行后處理后，得到具有氧化物陶瓷表面的金屬醫療器械。
2.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述金屬醫療器械的金屬材質為不銹鋼、合金或者貴金屬中的一種。
3.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述氧化物表面為氧化鋁、氧化鈦、氧化鉭、氧化鈮、氧化鋯、氧化鉿、氧化錫、氧 化鋅、氧化鑭、氧化釔、氧化鈰、氧化鈧、氧化鉺、氧化釩、氧化硅、氧化銦中的一種或兩種以 上的復合物。
4.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述步驟(4)中包含氧化物中心元素的ALD前驅體化合物為易揮發的鹵化物、金 屬有機化合物、金屬β 二酮鹽、醇鹽、金屬烷氨基鹽、有機金屬環戊二烯化合物、金屬硝酸 鹽中的一種或兩種以上的混合物。
5.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述步驟(5)和步驟(7)中通入的惰性沖洗氣體為高純氮氣或氬氣。
6.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述步驟(6)中氧源為水、臭氧、醇、氮氧化合物、原子氧中的一種。
7.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述步驟(6)中氧源為水或臭氧中的一種。
8.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述氧化物表面的厚度為1 lOOnm。
9.根據權利要求1所述的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，其 特征在于所述金屬醫療器械為植入型醫療器械，包括植入器材、介入器材、齒科植入材料。
全文摘要
本發明公開了一種利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，采用ALD技術，通過前驅體脈沖和氧源脈沖的交替通入，在金屬醫療器械表面上發生化學吸附反應使其表面形成一層氧化物薄膜。本發明提供的利用ALD技術在金屬醫療器械上制備氧化物表面的方法，可以在金屬材質的植入型醫療器械表面制備具有1～100nm厚度的、致密、穩定的氧化物生物陶瓷表面，改善原有金屬表面對其他材料如聚合物的粘附性，改善原有表面的生物相容性和血液相容性。
文檔編號C23C16/40GK101864562SQ201010221160
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者仲琦, 張弢, 李愛東 申請人:南京大學