新型稠環羧酸化合物或其鹽及其醫藥用途的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3171771閱讀：373來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：新型稠環羧酸化合物或其鹽及其醫藥用途的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及新型稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽、其醫藥組合物、及其醫藥用途。更詳細地說，涉及可用于預防/治療血栓性疾病等或預防/治療手術時或體外循環時的血栓形成的新型稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽、其醫藥組合物、及其醫藥用途。
            
背景技術：
             血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa(以下簡稱GPIIb/IIIa)屬于整合素族(インテゲリンファミリ-)，即與細胞間和細胞基質間的連接有關的受體群中的一種，在血小板表面上的Ca++存在下形成雜二聚體，稱為αIIbβ3。由于血小板粘著在血管損傷部位，當進一步受到腺苷-5′-二磷酸(ADP)或凝血酶等的刺激時，這種GPIIb/IIIa會發生立體結構上的變化，從而與含有血纖維蛋白原或フォンビルプランド因子等的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)配列的配體結合(非刺激狀態的GPIIb/IIIa不與這些配體結合)，通過這些，在刺激傳遞的最終階段引起血小板凝集。因此，能抑制這些配體結合到這種GPIIb/IIIa上的藥劑(GPIIb/IIIa拮抗劑)就成為優異的抗血小板劑。
            
從這種觀點出發，已經知道[[4-[(對脒基-N-甲基苯甲酰胺)乙酰]鄰亞苯基]二氧]二乙酸(Ro43-8857)、[[1-[N-(對脒基苯甲酰)-L-酪氨酰]-4-哌啶基]氧乙酸(Ro44-9883)(參閱Leo Alig et al.，Journal of Medicinal Chemistry1992，Vol.35(No.23)，4393-4407)，N-(正丁烷磺酰)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-(S)-酪氨酸(L-700，462；MK-383)(參閱G.D.Hartmans et al.，Journal of MedicinalChemistry 1992，Vol.35(No.24)，4640-4642)，(3S，5S)-5-(4′-脒基-4-聯苯)氧甲基-3-[(甲氧羰基)甲基]-2-吡咯烷酮(BIBU-52)(參閱特開平4-264068)，4-脒基-4′-[(4-羧基環己基)氨基羰基]聯苯鹽酸鹽(特開平4-334351號公報)等。
            
但這些化合物從藥效、藥效持續性、副作用、難以經口給藥等方面來看，終究是還有許多不盡如人意的狀況。
            
因此，本發明的目的是提供具有更優異的GPIIb/IIIa拮抗作用的新型化合物、其醫藥組合物、以及GPIIb/IIIa拮抗劑。
            
發明公開本發明者等人為達到上述目的，在反復進行各種研究的時候，發現具有特定結構的稠環羧酸化合物有優異的GPIIb/IIIa拮抗作用而且毒性也低，從而完成了本發明。
            
這就是說，本發明涉及通式(I)表示的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽 式中A表示化學式(1)代表的基團 (式中E表示氫、烷基或者對脒基、胍基或氨基的保護基)，或化學式(2)代表的基團 (式中E的定義同上)，B表示化學式(3)代表的基團 {式中D是化學式(i)所示的基團 [式中R5是氫、烷基、環烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氫、烷基、環烷基、芳烷基、烷基磺酸、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氫、烷基、環烷基或芳烷基，d是1、2或3))，G是氫、羥基、烷基、環烷基、苯基、聯苯基、芳烷基或E1-NR8-(E1是氫、烷基或對氨基的保護基，R8是氫、烷基、環烷基或芳烷基)，p和r各自獨立地是0或1，q是0、1、2或3，但p≠0時q和r中至少有一個不是0]，W是＝CH-或＝N-，R3和R4相同或不同，各自是氫、烷基、鹵素、酰基或烷氧基，e是1或2}，或化學式(4)代表是基團 (式中T是-CH＜或-N＜；D是以上化學式(i)所示的基團，但T是-N＜時p＝0；R3的定義同上；f是1、2或3)，L表示-O-、-NR9-(R9是氫、烷基、環烷基、芳烷基或酰基)或-S-，M表示-NR10-(R10是氫、烷基、環烷基或芳烷基)、-O-或-S-，U表示＝CH-或＝N-，R1和R2可以相同也可以不同，各自是氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、酰基或烷氧基。
            
而且，本發明涉及上述稠環羧酸化合物或其藥理上容許的鹽，其中，通式(I)中B是化學式(3)或化學式(4)代表的基團，且化學式(i)代表的D中p＋q＋r≤3；涉及上述稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中B是化學式(3)代表的基團，且化學式(i)代表的D中p＋q＋r＝2；涉及上述稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中B是化學式(4)代表的基團，f＝2，且化學式(i)代表的D中p＋q＋r＝2；涉及上述稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中L是-O-。
            
此外，本發明涉及由通式(I′)所示的化合物(以下統稱化合物(I′))或其鹽與環糊精或其衍生物形成的包接體， 式中R5是氫、烷基、環烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氫、烷基、環烷基、芳烷基、烷基磺酰、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氫、烷基、環烷基或芳烷基，d是1、2或3))，L是-O-、-NR9-(R9是氫、烷基、環烷基、芳烷基或酰基)或-S-，M是-NR10-(R10是氫、烷基、環烷基或芳烷基)、-O-或-S-，R1和R2可以相同也可以不同，各自是氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、酰基或烷氧基。
            
而且，本發明還涉及含有上述通式(I)所示的化合物(以下統稱化合物(I))或其藥理學上容許的鹽的醫藥組合物，含有上述包接體的醫藥組合物，及其醫藥用途，特別是GPIIb/IIIa拮抗劑、導致形成血小板血栓的疾病的預防/治療劑。
            
本說明書中使用的各符號說明如下。
            
R1～R10、E、E1、G中的烷基是1～6個碳的直鏈或支鏈低級烷基。具體地說，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。較好是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等。而且這種烷基也可以有羥基等的取代基。
            
R1～R4中的鹵素系指氟、氯、溴、碘。
            
R1～R4、R6、R9中的酰基可以列舉鏈烷酰、芳烷酰、芳酰、雜芳基羰基。具體地說，鏈烷酰可以是1～6碳的直鏈或支鏈低級鏈烷酰，可以列舉諸如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、新戊酰、己酰等。芳烷酰，其鏈烷酰部分與上述相同，可以列舉諸如苯乙酰、3-苯丙酰、4-苯丁酰等。芳酰可以列舉諸如苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、水楊酰、肉桂酰、萘酰等。雜芳基羰基可以列舉，例如，糠酰、煙酰、異煙酰、噻吩甲酰等。較好的是乙酰、丙酰、丁酰、苯乙酰、3-苯基丙酰、苯甲酰、對甲苯酰等。
            
R1～R4中的烷氧基可以是1～6個碳的直鏈或支鏈低級烷氧基。具體地說，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。較好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
            
R5～R10、G中的環烷基較好有3～8個碳，具體地說，可以列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。此外，這種環烷基也可以有烷基(同上述)、羥基等取代。
            
R5～R10、G中的芳烷基，其烷基部分同上述，具體地說，可以列舉芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、二苯甲基、三苯甲基等。這種芳烷基也可以有烷基(同上述)、鹵素(同上述)、硝基、氰基、烷氧基(同上述)等取代。
            
R6中的烷基磺酰，其烷基部分同上述，具體說，可以列舉甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、丁磺酰、戊磺酰、己磺酰等。
            
R6中的芳烷基磺酰，其芳烷基部分同上述，具體地說，可以列舉芐磺酰、苯乙磺酰、3-苯基丙磺酰、4-苯基丁磺酰、二苯甲磺酰、三苯甲磺酰等。
            
R6中的芳基磺酰，其芳基部分可以列舉苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，具體地說，可以列舉苯磺酰、萘磺酰等。此外，這種芳基磺酰也可以有烷基(同上述)、鹵素(同上述)、硝基、氰基、烷氧基(同上述)等取代。
            
G中的苯基、聯苯基、吡啶基也可以有烷基(同上述)、鹵素(同上述)、硝基、氰基、烷氧基(同上述)等取代。
            
E、E1中對脒基、胍基或氨基的保護基，可以列舉可以有取代基的芳烷基(例如芐基、對氯芐基、對氟芐基、間(三氟甲基)芐基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基等)、鏈烷酰(例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、新戊酰、己酰等)、鹵代鏈烷酰(例如氯乙酰、三氟乙酰等)、哌啶基氧鏈烷酰(例如4-哌啶基氧乙酰等)、鏈烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、己氧基羰基等)、酰氧基烷氧基羰基(例如乙酰氧基甲氧基羰基、(1-乙酰氧基乙基)氧羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、新戊酰氧基甲氧基羰基，丁酰氧基甲氧基羰基、異丁酰氧基甲氧基羰基等)、鹵代烷氧基羰基(例如氯甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基等)，可以有取代基的芳酰(例如苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、萘酰、鄰苯二甲酰等)，可以有取代基的苯基鏈烷酰(例如苯乙酰、3-苯基丙酰、3-(對甲氧基苯基)丙酰、3-(對氯苯基)丙酰等)，可以有取代基的雜芳基羰基(例如煙酰、異煙酰、6-氯煙酰、糠酰、噻吩甲酰等)、雜芳基鏈烷酰(例如噻吩基乙酰、咪唑基乙酰、呋喃基乙酰、三唑基乙酰、噻二唑基丙酰等)，可以有取代基的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)，可以有取代基的苯氧基鏈烷酰(例如苯氧乙酰、苯氧丙酰等)，可以有取代基的芳基乙醛酰(例如苯基乙醛酰、芐基乙醛酰等)，可以有取代基的苯基烷氧羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、對硝基芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基等)、烷基磺酰(例如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、丁磺酰、戊磺酰等)、鹵代烷基磺酰(例如三氟甲基磺酰等)，可以有取代基的芳烷基磺酰(例如芐基磺酰、對氯芐基磺酰、苯乙基磺酰、二苯甲基磺酰等)，可以有取代基的芳基磺酰(例如苯磺酰、對氯苯磺酰、甲苯磺酰、二甲苯磺酰、萘磺酰等)等。
            
此外，各該基團中的烷基部分、鏈烷酰部分、烷氧基部分、酰基部分均可列舉1～6個碳的低級基團，而鏈烯基部分可以列舉2～6個碳的低級基團。
            
較好的是苯基烷氧羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷氧羰基、鏈烷酰、苯基鏈烷酰、鹵代鏈烷酰、芳烷基、烷基磺酰、芳烷基磺酰、芳基磺酰等，更好的是芐氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基、正戊酰、正己酰、3-苯基丙酰、三氟乙酰、芐基、苯乙基、三苯甲基、正丁基磺酰、正己基磺酰、芐基磺酰、苯基磺酰、對甲苯磺酰等。
            
而且，可以有取代基的芳烷基、芳酰、苯基鏈烷酰、雜芳基羰基、芳氧基羰基、苯氧基鏈烷酰、芳基乙醛酰、苯基烷氧羰基、芳烷基磺酰、芳基磺酰中的取代基，可以列舉硝基、三氟甲基、烷基(同上述)、苯基、烷氧基(同上述)、鹵素(同上述)、鏈烷酰(同上述)等。
            
化合物(I)的藥理學上容許的鹽，可以列舉無機酸加成鹽(例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等生成的鹽)、與氨基酸生成的鹽(例如與谷氨酸、天冬氨酸等生成的鹽)、有機酸加成鹽(例如與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、枸櫞酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、蘋果酸等生成的鹽)等。
            
而且，在化合物(I)有游離羧基的情況下藥理學上容許的鹽，可以列舉堿金屬鹽(例如與鈉、鉀等生成的鹽)，堿土金屬鹽(例如與鈣、鎂等生成的鹽)，與有機堿生成的鹽(例如與甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二環己胺、吡啶、甲基吡啶、乙二胺等生成的鹽)、銨鹽等。
            
此外，在化合物(I)或其鹽中存在各種異構體(例如順反異構體等；基于不齊碳原子的光學異構體等)時，這些異構體也屬于本發明的范圍。
            
本發明化合物(I)中較好的是通式(I)中B是化學式(3)或化學式(4)代表的基團而且在化學式(i)代表的D中p＋q＋r≤3的化合物。
            
而更好的是，通式(I)中B是化學式(3)代表的基團而且在化學式(i)代表的D中p＋q＋r＝2的化合物；通式(I)中B是化學式(4)代表的基團、f＝2而且在化學式(i)代表的D中p＋q＋r＝2的化合物。
            
此外，本發明化合物(I)中較好的是通式(I)中L是-O-的化合物。
            
而且，較好的是通式(I)中M中-NR10-(R10的定義同上)或-O-的化合物。
            
通式(I)中各取代基的結合位置沒有特別限定，但較好的是以-CO-M-B代表的基團處在相對于L的2位，以A代表的基團處在相對于L的5位或6位。
            
化合物(I)可以用以下所示方法等合成。 式中A′或者表示與上述A相同的基團，或者表示鹵素、氰基、也可以有保護的氨基，其它符號的定義同上。
            
這就是說，化合物(I)可以通過化學式(II)表示的羧酸(以下稱羧酸(II))或這種羧酸(II)的反應性衍生物與化學式(III)表示的化合物(以下稱化合物(III))的縮合反應，直接或經由其前驅體合成。
            
羧酸(II)或其反應性衍生物和化合物(III)的添加量通常可以是等摩爾，但如有必要，任何一方也可以是另一方的1.1～3倍。
            
羧酸(II)以其原樣使用時，要在如下的縮合劑存在下進行反應2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲，PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷代)鏻)，BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二乙胺基)鏻)，PyBroP(六氟磷酸溴三(吡咯烷代)鏻)，N，N-二環己基碳化二亞胺，N，N-二異丙基碳化二亞胺，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，N-環己基-N′-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺·甲對甲苯磺酸鹽等。
            
羧酸(II)也可以用普通方法轉化成酸酐、活潑酯、酰鹵等反應性衍生物后再使用。
            
作為酸酐，可以使用諸如與新戊酸生成的酐，與碳酸異丁酯生成的酐等。作為活潑酯，可以使用諸如對硝基苯酯，2，4，5-三氯苯酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺酯等。作為酰鹵，可以使用諸如羧酰氯、羧酰溴等。
            
化合物(III)，其中B所表示的基團包括游離羧基或其酯基，但當用縮合劑與羧酸(II)反應時，較好是酯基。
            
作為反應溶劑，無論在何種情況下，都可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰三胺，吡啶，二噁烷，四氫呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二甲氧基乙烷，苯，乙酸乙酯，環丁砜等，或這些的混合溶劑。作為較好的溶劑，可以列舉N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈。
            
通常，反應溫度是約0～100℃，反應時間是數小時～3天。
            
此外，在上述反應中，在使用縮合劑或羧酸(II)的活性酯時，可以使用N-甲基嗎啉、1-羥基苯并三唑、4-二甲胺基吡啶等反應助劑。
            
在使用羧酸(II)的酐時，可以使用4-二甲胺基吡啶、1-羥基苯并三唑等反應助劑。
            
在使用羧酸(II)的酰鹵時，較好是在三乙胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸氫鈉等鹵化氫捕捉劑的存在下進行。
            
羧酸(II)或其反應性衍生物中作為A′的鹵素、氰基或者也可以有保護的氨基，可以在合成的適當階段轉化成通式(I)中A的脒基、胍基、有保護的脒基或有保護的胍基。
            
上述脒基、胍基、氨基的保護基同以上所述。而且，脒基、胍基、氨基的保護基如有必要可以脫保護。作為脫保護方法，可以列舉加氫、酸解、堿解或水解等，這些可以用普通方法進行。
            
以下說明在羧酸(II)或其反應性衍生物與化合物(III)反應后的生成物階段或反應前的羧酸(II)階段，上述A′轉化成A的轉化方法。而且在后者的情況下，除了羧酸(II)可以保持原樣進行轉化外，為了保護各該羧基，還可以制成其烷酯之后再轉化。被轉化的脒基或胍基可以在必要時加以保護之后，而且在為了保護羧基而制成其烷酯的情況下轉化成羧酸(II)之后，使之與化合物(III)反應。此外，羧酸(II)必要時在轉化成其反應性衍生物之后，也可以如以上所述那樣使之與化合物(III)反應。
            
方法1這是使A′的鹵素、氨基、氰基轉化成A的脒基的方法   式中X表示鹵素(同上述)或氨基，Y表示化學式(ii)代表的基團-CO-M-B  (ii)式中B和M的定義同上，或化學式(iii)代表的基團-COOR11(iii)式中R11是氫或烷基(同上述)，其它各符號的定義同上。
            
首先說明氰基化。
            
在上述式中X表示鹵素的情況下，利用金屬氰化物進行置換反應，得到腈。
            
作為金屬氰化物，使用氰化亞銅、氰化鉀、氰化鈉等。反應溶劑使用1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反應溫度是室溫至約250℃，反應時間是數小時至3天，較好是約80～230℃、數小時至1天。
            
在X表示氨基的情況下，轉化成氰基是用Sandmeyer反應進行的。原料氨基化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽等用亞硝酸鈉進行重氮化制成重氮化鹽，再向其中添加金屬氰化物，得到腈化合物。
            
作為金屬氰化合物，較好使用氰化亞銅、氰化鉀、氰化鈉等，但也可以使用氰化鉀與氰化鎳、硫酸鎳、氯化鎳等的配合物。反應溶劑較好是水，但必要時也可以使四氫呋喃、二噁烷、乙醇等與水一起使用。為了防止氰化氫發生，在添加金屬氰化合物之前，要用碳酸鈉中和，或使用金屬氰化物的碳酸鈉緩沖液。反應溫度在室溫以下，較好在冰冷卻下進行，反應時間約0.5～5小時。最后在約40～60℃加熱0.5～1小時，使反應結束。
            
其次說明脒基化。這可以遵照經由亞胺酸酯化物或硫代氨基甲酰化物的已知方法進行(參閱Organic Functional Group Preparations，III，Academic，Chapter 6，或Leo Alig et al.，Journal ofMedicinal Chemistry 1992，Vol.35(No.23)，4393-4407)。
            
經由亞胺酸酯化物的方法是在腈化合物中，在氯化氫、溴化氫等鹵化氫的存在下，與當量至大大過量的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇反應，得到亞胺酸酯化物。必要時也可以使用二乙醚等脂族醚、氯仿、二氯甲烷等鹵代烴，苯等非質子性溶劑。反應溫度是約-10～+30℃，反應時間是數小時～2天。較好是在冰冷卻下至室溫，進行約8～15小時。
            
然后，使所得到的亞胺酸酯化物與氨反應，得到脒基化物。作為溶劑，使用甲醇、乙醇、丙醇等醇，二乙醚等脂族醚、氯仿、二氯甲烷等鹵代烴，苯等非質子性溶劑，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等。這種與氨的反應較好在氯化銨共存下進行。反應溫度是約-10～+100℃，反應時間是數小時～20小時。較好是在甲醇、乙醇或丙醇溶劑中，在約50～80℃進行數小時反應。
            
經由硫代氨基甲酰化物的方法是在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑或這些的混合溶劑中，使腈化合物與硫化氫反應，得到硫代氨基甲酰化物。反應溫度是冰冷卻下至室溫，反應時間是約5小時至1天，較好是在室溫反應約10～20小時。
            
然后，所得到硫代氨基甲酰化物在丙酮、二噁烷、四氫呋喃等溶劑中與甲基碘、乙基溴等烷基鹵化物反應。反應溫度是約50～100℃、反應時間是約0.5～10小時。這里得到的中間體分離或者不分離，與氨或乙酸銨、氯化銨等氨衍生物反應，得到脒基化物。作為溶劑，使用甲醇、乙醇、丙醇等醇，N，N-二甲基甲酰胺等。較好是在甲醇或乙醇溶劑中與乙酸銨進行反應。反應溫度是約50～100℃，反應時間是數小時～10小時。
            
方法2這是使A′的可以有保護的氨基轉化成A的胍基的方法。 式中E′表示氨基的保護基(同上述)，其它各符號的定義同上。
            
首先，氨基保護基的脫保護可以采用如以上所述的普通方法進行。
            
然后，向胍基轉化可以用氨基氰、甲脒亞磺酸或氨基亞氨基甲磺酸，按照已知方法進行(參照T.Nakayama et al.，Chem.Pharm.Bull.Vol.41(1)，117-125(1993)，或A.E.Miller et al.，Synthesis 1986，777-779)。
            
例如，在原料胺化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽等與氨基氰反應得到胍基化物的情況下，用甲醇、乙醇等醇作為溶劑。反應溫度是約60～80℃，反應時間是數小時～1天。
            
在上述制備方法中，氨基的保護和脫保護、羧酸的酯化和酯的水解，必要時均可用普通方法進行。
            
此外，作為原料化合物的羧酸(II)及其反應性衍生物和化合物(III)可以采用以前已知的方法制備，但可能成為特別有用的原料化合物的苯環上有氨基的苯并呋喃羧酸、吲哚羧酸、苯并[b]噻吩羧酸或吡啶環上有氨基的呋喃并[2，3-b]吡啶羧酸可以按照文獻上所述的方法合成(參閱O.Dann et al.，Liebigs Ann.Chem.1982.1836-1869、O.Dann et al.，Liebigs Ann.Chem.1986，438-455、A.J.Bridges et al.，Tetrahedron Letters，Vol.33(No.49)，7499-7502(1992)、J.Heterocyclic Chem.，Vol.3，202-205、特開平5-208946號公報)。
            
如此合成的本發明化合物(I)可以通過適當實施已知的分離精制手段，例如濃縮，萃取、色譜法、再沉淀、重結晶等手段，得到任意純度的化合物。
            
而且，各該化合物(I)的藥理學上容許的鹽也可以用已知的方法制備。此外，各該化合物(I)的各種異構體也可以用已知方法制備。
            
本發明化合物(I)的具體實例列于以下表1～14和表15～18中，但不受這些的限制。
            
此外，表中，E1乙酰氧甲氧羰基；E2烯丙氧羰基；E3(1-乙酰氧乙基)氧羰基；E4甲氧羰基；E5新戊酰氧甲氧羰基；E6正丁氧甲氧羰基；Z芐基氧羰基；Boc叔丁氧羰基；Me甲基；Et乙基；isoPr異丙基；nBu正丁基；tBu叔丁基；nPen正戊基；nHex正己基；c.Hex環己基；Ac乙酰基；Bu芐基；(S)、(R)絕對構型。而且表中B48和B49中的R7表示與R5相同的基團。
            
表1 化合物 A(結合位置)   L   CO的  R1R2M B R5號 結合位置1  Bn-HN(HN＝)C-(5)  O2H H NHB1Et2  Z-HN(HN＝)C-(5)   O2H H NHB1Et3  E1-HN(HN＝)C-(5) O2H H NHB1H4  Z-HN(HN＝)C-(5)   O2H H NHB1H5  Bn-HN(HN＝)C-(5)  O2H H NHB1H6  H2N(HN＝)C-(5)   O2H H NHB1Me7  H2N(HN＝)C-(5)   O2H H NHB1Et8  H2N(HN＝)C-(5)   O2H H NHB1tBu9  H2N(HN＝)C-(6)   O2H H NHB1tBu10 H2N(HN＝)C-(5)   O2H H NHB1H11 H2N(HN＝)C-(5)   O3H H NHB1H12 H2N(HN＝)C-(6)   O2H H NHB1H13 H2N(HN＝)C-(5)   O2H 3-Me  NHB1tBu14 H2N(HN＝)C-(5)   O2H 3-Cl  NHB1H15 H2N(HN＝)C-(5)   O2H 3-OH  NHB1H16 H2N(HN＝)C-(5)   O2H 3-Me  NHB1H17 H2N(HN＝)C-(5)   O2H 3-OMe NHB1H18 H2N(HN＝)C-(5)   O27-Cl  H NHB1H19 H2N(HN＝)C-(5)   O27-OMe H NHB1H20 H2N(HN＝)C-(5)   O2H H N-Me  B1tBu  
            
表2 化合物  A(結合位置) L   CO的  R1R2M B R5號結合位置21H2N(HN＝)C-(5)   O2H HN-Me  B1H22H2N(HN＝)C-(5)   O2H HN-Pr  B1H23H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB2H24H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB3H25H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB4H26Bn-HN(HN＝)C-(5)  O2H HNHB5H27H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB5Et28H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB5tBu29H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB5H30H2N(HN＝)C-(6)   O2H HNHB5H31H2N(HN＝)C-(5)   O27-Me  HNHB5H32H2N(HN＝)C-(5)   O27-OMe HNHB5H33E2-HN(HN＝)C-(5) O2H HNHB6H34Bn-HN(HN＝)C-(5)  O2H HNHB6H35H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB6Me36H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB6Bn37H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB6H38H2N(HN＝)C-(6)   O2H HNHB6H39H2N(HN＝)C-(5)   O27-OAc HNHB6H40H2N(HN＝)C-(5)   O2H HNHB7Me  
            
表3 化合物  A(結合位置)  L   CO的  R1R2M B R5號 結合位置41H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB7(S)Et42H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB22(S)   Et43H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB9(S)Et44H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB10(S)   Et45H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB11(S)   Et46H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB11(S)   H47H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB8(S)H48H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB7H49H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB7(S)H50H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB7(R)H51H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB12H52H2N(HN＝)C-(6)O2HHNHB13H53H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB14H54H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB15(S)   Et55H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB15(S)   H56H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB10(S)   H57H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB16H58H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB17(S)   H59H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB18H60H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB19H61H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB9(S)H  
            
表4 化合物  A(結合位置) L   CO的  R1R2M B R5號結合位置62H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB20H63H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB21H64H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB22H65H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB23H66H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB24H67H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB25H68H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB26Et69Z-HN(HN＝)C-(5)   O2HHNHB27Et70H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB28H71H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB29H72H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB30H73H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB31H74H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB26H75H2N(HN＝)C-(5)   O2HHNHB32H76E3-HN(HN＝)C-(5) O2HHO B1Et77H2N(HN＝)C-(5)   O2HHO B1Et78H2N(HN＝)C-(5)   O2HHO B1H79H2N(HN＝)C-(5)   O2HHO B5Et80H2N(HN＝)C-(5)   O2HHO B5H81H2N(HN＝)C-(5)   O2HHO B6H  
            
表5 化合物   A(結合位置) LCO的  R1R2M B  R5號  結合位置82H2N(HN＝)C- (5)   O 2HHO B7(S) H83H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O 2HHNHB1tBu84H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O 2HHNHB1H85H2N(HN＝)C-NH-  (6)   O 2HHNHB1H86E1-HN(HN＝)C-NH-(5)   O 2HHNHB5Et87H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O 2HHNHB5H88H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O 2HHNHB6H89H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O 2HHNHB7H90E4-HN(HN＝)C-   (5)   NH2HHNHB1Et91E5-HN(HN＝)C-   (6)   NH2HHNHB1Et92H2N(HN＝)C- (6)   NH2HHNHB1Et93H2N(HN＝)C- (6)   NH2HHNHB1tBu94H2N(HN＝)C- (6)   NH2HHNHB1c.Hex95H2N(HN＝)C- (6)   NH2HHNHB1H96H2N(HN＝)C- (6)   NH3HHNHB1H97H2N(HN＝)C- (6)   NH2H3-Me NHB1Et98H2N(HN＝)C- (6)   NH2H3-Cl NHB1H99H2N(HN＝)C- (6)   NH2H3-Me NHB1H100   H2N(HN＝)C- (6)   NH2HHNHB5Et101   H2N(HN＝)C- (6)   NH2HHNHB5H  
            
表6 化合物   A(結合位置)  L CO的  R1R2M B   R5號結合位置102H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB6Bn103H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB6H104H2N(HN＝)C-   (6)NH  2H3-Cl  NHB6H105Bn-HN(HN＝)C-  (6)NH  2HH NHB7H106H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB7Me107H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB7(S)  H108H2N(HN＝)C-   (6)NH  2H3-Me  NHB7H109H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB12(S) H110H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB17H111H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH NHB33H112H2N(HN＝)C-   (6)NH  2HH O B1H113H2N(HN＝)C-NH-(5)NH  2HH NHB1H114H2N(HN＝)C-NH-(6)NH  2HH NHB5H115H2N(HN＝)C-NH-(5)NH  2HH NHB6H116Boc-HN(HN＝)C- (5)N-Me2HH NHB1Et117H2N(HN＝)C-   (6)N-Me2HH NHB1tBu118H2N(HN＝)C-   (6)N-Me2HH NHB1H119H2N(HN＝)C-   (6)N-Me2H3-Cl  NHB1H120H2N(HN＝)C-   (6)N-Me2H3-Me  NHB1H121H2N(HN＝)C-   (6)N-Me2H3-OAc NHB1H  
            
表7 化合物  A(結合位置)LCO的  R1R2M B  R5號結合位置122H2N(HN＝)C-(5)N-Me   2HH   NHB5H123H2N(HN＝)C-(6)N-Me   2HH   NHB5H124H2N(HN＝)C-(6)N-Me   2HH   NHB6H125H2N(HN＝)C-(6)N-Me   2HH   NHB7Me126H2N(HN＝)C-NH- (6)N-Me   2HH   NHB1H127H2N(HN＝)C-NH- (5)N-Me   2HH   NHB5H128H2N(HN＝)C-NH- (6)N-Me   2HH   NHB6H129H2N(HN＝)C-NH- (6)N-Me   2HH   NHB7H130E6-HN(HN＝)C-  (5)S  2HH   NHB1H131H2N(HN＝)C-(5)S  2HH   NHB1tBu132H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB1tBu133H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB1c.Hex134H2N(HN＝)C-(5)S  2HH   NHB1H135H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB1H136E1-HN(HN＝)C-  (6)S  2HH   NHB5Et137H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB5Et138H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB5H139H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB6H140H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB7(S) H141H2N(HN＝)C-(6)S  2HH   NHB13H  
            
表8 化合物   A(結合位置)  L   CO的  R1R2M B  R5號  結合位置142H2N(HN＝)C-(6)S2HHNHB17(S) H143H2N(HN＝)C-(6)S2HHNHB24H144H2N(HN＝)C-(6)S2HHNHB32H145H2N(HN＝)C-NH- (5)S2HHNHB1Et146H2N(HN＝)C-NH- (5)S2HHNHB1H147H2N(HN＝)C-NH- (5)S2HHNHB5H148H2N(HN＝)C-NH- (6)S2HHNHB5H149H2N(HN＝)C-NH- (6)S2HHNHB6H150H2N(HN＝)C-NH- (6)S2HHO B6H151H2N(HN＝)C-(5)O2HHO B35tBu152H2N(HN＝)C-(5)O2HHO B35H153H2N(HN＝)C-(5)O2HHO B41H154Z-HN(HN＝)C-(5)O2HHNHB39Et155E1-HN(HN＝)C-  (5)O2HHNHB38Et156E4-HN(HN＝)C-  (5)O2HHNHB38Et157Bn-HN(HN＝)C-   (5)O2HHNHB38Et158H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB38Me159H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39Et160H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39isoPr161H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39tBu  
            
表9 化合物   A(結合位置)  L   CO的  R1R2M B  R5號  結合位置162H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39c.Hex163H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39-CH2CH2OH164H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB36-CH2CH2OH165H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB38H166H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB40H167H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39H168H2N(HN＝)C-(6)O3HHNHB38H169H2N(HN＝)C-(5)O2H3-Me NHB38H170Z-HN(HN＝)C-(5)O2HHNHB36tBu171Bn-HN(HN＝)C-   (5)O2HHNHB36tBu172Z-HN(HN＝)C-(5)O2HHNHB36H173Bn-HN(HN＝)C-   (5)O2HHNHB36H174H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB36Et175H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB36nBu176H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB36tBu177H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB36Bn178H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB37H179H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB36H180H2N(HN＝)C-(6)O2HHNHB35H181H2N(HN＝)C-(5)O2H3-Me NHB36tBu  
            
表10 化合物   A(結合位置)  L   CO的  R1R2M B  R5號  結合位置182H2N(HN＝)C-(5)O2H3-Me   NHB36H183H2N(HN＝)C-(5)O2H3-OMe  NHB36tBu184H2N(HN＝)C-(5)O2H3-OMe  NHB36H185E1-HN(HN＝)C-  (5)O2HH  NHB41Et186Z-HN(HN＝)C-(5)O2HH  NHB41Et187E4-HN(HN＝)C-  (5)O2HH  NHB41Et188Bn-HN(HN＝)C-   (5)O2HH  NHB41Et189Z-HN(HN＝)C-(5)O2HH  NHB41H190Bn-HN(HN＝)C-   (5)O2HH  NHB41H191H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB41Et192H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB41H193H2N(HN＝)C-(5)O2HH  O B41Et194H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB42tBu195H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB43H196H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB44H197H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB45tBu198H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB45H199H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB46H200H2N(HN＝)C-(5)O2HH  NHB47H201Z-HN(HN＝)C-(5)O2HH  NHB48tBu  
            
表11 化合物   A(結合位置)  LCO的  R1R2M B   R5號   結合位置202H2N(HN＝)C-(5)O 2HH NHB48Et203H2N(HN＝)C-(5)O 2HH NHB48tBu204H2N(HN＝)C-(5)O 2HH NHB48H205H2N(HN＝)C-(5)O 2HH NHB49H206H2N(HN＝)C-(6)NH2H3-Me  NHB38H207Boc-HN(HN＝)C-  (6)NH2HH NHB35Et208Bn-HN(HN＝)C-   (6)NH2HH NHB36H209H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB36Et210H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB36tBu211H2N(HN＝)C-(5)NH2HH NHB37H212H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB36H213E5-HN(HN＝)C-  (6)NH2HH NHB41Et214H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB41Et215H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB41H216H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB43H217H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB44H218E1-HN(HN＝)C-  (6)NH2HH NHB38Et219H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB38Et220H2N(HN＝)C-(6)NH2HH NHB39H221H2N(HN＝)C-(6)NH2HH O B38H  
            
表12 化合物   A(結合位置)   L   CO的  R1R2M B  R5號   結合位置222H2N(HN＝)C-(6)NH2HHO B35H223H2N(HN＝)C-(6)NH2HHO B41H224H2N(HN＝)C-(6)N-Me  2HHNHB38H225Bn-HN(HN＝)C-   (6)S 2HHNHB38H226H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB38Et227H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB39Et228H2N(HN＝)C-(6)S 3HHNHB38H229H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB36nHex230H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB36Et231H2N(HN＝)C-(5)S 2HHNHB35H232H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB36H233H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB41H234H2N(HN＝)C-(6)S 2HHNHB38H235Bn-HN(HN＝)C-   (6)S 2HHNHB41H  
            
表13 化合物   A(結合位置) L   CO的  R1R2M B R5號 結合位置236E3-HN(HN＝)C- (5)O2HHNHB1H237Bn-HN(HN＝)C-  (5)O2HHNHB1H238H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB1tBu239H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB1H240H2N(HN＝)C-   (5)O2HHO B1H241H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB5Et242H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB5H243Z-HN(HN＝)C-   (5)O2HHNHB34Et244H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB34Bn245H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB34Et246H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB34H247H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB6H248H2N(HN＝)C-   (5)O2HHO B6H249H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB17Et250H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB7H251H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB28H252Boc-HN(HN＝)C- (5)O2HHNHB31Et253H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB36c.Hex254H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB36tBu255H2N(HN＝)C-   (5)O2HHNHB36H256H2N(HN＝)C-   (5)O2HHN-Me  B36H  
            
表14 化合物   A(結合位置)  L   CO的  R1R2M B  R5號  結合位置257Z-HN(HN＝)C-(5)O2HHNHB39Et258E1-HN(HN＝)C-  (5)O2HHNHB39H259H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39isoPr260H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39Et261H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB39H262E1-HN(HN＝)C-  (5)O2HHNHB41H263H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB41H264H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB43Et265H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB43H266H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB48tBu267H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB48H268H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB44H269H2N(HN＝)C-(5)O2HHNHB47H  
            
表15    
            
表16    
            
表17    
            
表18    
            
以上化合物中特別好的化合物是下列化合物化合物(10)4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸，化合物(29)[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]鄰亞苯基]二氧]二乙酸，化合物(48)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸，化合物(159)反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸乙酯，化合物(167)反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸，化合物(174)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸乙酯，化合物(179)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸，化合物(192)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸，化合物(203)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氨基]二乙酸二叔丁酯，化合物(204)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氨基]二乙酸，和化合物(232)反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸。
            
本發明的化合物(I)及其藥理學上容許的鹽對哺乳動物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓等)有優異的GPIIb/IIIa拮抗作用。而且毒性低、可以經口給藥，血中壽命長、出血時間延長等副作用少。
            
因此，化合物(I)及其藥理學上容許的鹽可用作GPIIb/IIIa拮抗劑，可用于防止血小板的血栓形成，預防、治療那些引起血小板血栓形成的疾病(例如血栓癥、發作，心不全、炎癥和動脈硬化癥等)等。
            
本發明的化合物(I)及其藥理學上容許的鹽可以適用的疾病具體地包括，例如，虛血性心臟病[狹心癥(不穩定、勞作性)、心血管梗塞、PTCA(經皮經管的冠狀動脈擴張術)術后]，腦血管障礙[TIAC(-過性腦虛血發作)、腦梗塞(血栓、塞栓)、蛛膜下出血(血管攣縮)]，心血管外科[瓣膜置換術、A-C旁通(冠狀動脈旁通手術后預防發生移植閉塞)、血行再建術、動靜脈分流、末梢動脈閉塞(ASO(閉塞性動脈硬化癥)、Burger病)、深部靜脈血栓、動脈依賴型先天性心臟病]，呼吸器官疾病[肺塞栓、支氣管哮喘、肺水腫、ARDS(成人呼吸窮迫癥侯群)、肺高血壓癥]，腎癥[腎原性癥候群、絲球體腎炎]，膠原病[SLE(全身性天皰瘡樣紅斑)、RA類風濕性關節炎)、PSS(全身性強皮癥)(Raynaud現象)]，人工臟器[人工心肺、人工透析]，其它[本態性血小板血癥，TTP(血栓性血小板減少性紫斑病)，HUS(溶血性尿毒癥候群)，DIC(播散性血管內凝血癥候群)，川崎病，糖尿病，臟器移植，動脈硬化，振動病，休克，子宮收縮，消化性潰瘍，t-PA(組織纖維蛋白溶酶原活化因子)的增效，驚厥]等。
            
此外，本化合物(I)及其藥理學上容許的鹽能阻止腫瘤細胞轉移。而且能促進創傷治療。而且由于能預防骨質劣化，還能用于治療骨質疏松癥。
            
本發明化合物(I)及其藥理學上容許的鹽的GPIIb/IIIa拮抗作用可以通過諸如基于已知方法測定血小板的ADP(腺苷-5′-二磷酸)凝聚抑制活性，阻礙血纖維蛋白與血小板結合的活性來證實(參閱上述Leo Alig等人的的文獻、G.D.Hartmans等人的文獻)。
            
此外，本發明化合物(I)所包含的化合物(I′)或其鹽可以制成環糊精或其衍生物的包接體，以進一步提高其水溶性。而且，這種包接體是把化合物(I′)或其鹽包接在環糊精或其衍生物中得到的化合物。
            
化合物(I′)的鹽可以列舉與上述藥理學上容許的鹽相同的鹽等。
            
可用于制備包接體的環糊精或其衍生物，除α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精外，還包括它們的衍生物，例如，與葡萄糖殘基的羥基生成的酯化物(如乙酰化物等)、醚化物(如甲基化物、羥乙基化物，羥丙基化物等)、含氨化合物(如氨甲基環糊精等)、含硫化合物(如環糊精硫酸酯等)、含羧基化合物(如羧甲基環糊精等)、含糖化合物(如葡糖基化物、甘露糖基化物等)等。
            
包接體的制備法沒有特別限定，可以用本發明已知的方法制備，但化合物(I′)或其鹽與環糊精或其衍生物的混合比例較好是1∶0.5～1∶50，尤其好的是1∶1～1∶10。
            
本發明化合物(I)及其藥理學上容許的鹽在使用上述包接體作為上述醫藥品的情況下，可以把藥理學上容許的載體、賦形劑，稀釋劑等添加劑與制藥上必要的成分適當混合，制成粉末劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑、霜劑等形式的醫藥組合物，經口或非經口給藥。上述制劑中配入有效量的化合物(I)或其藥理學上容許的鹽。
            
本化合物(I)及其藥理學上容許的鹽的給藥量因給藥途經、患者的癥狀、體重或年齡等而異，可以根據給藥目的適當確定，但通常在成人經口給藥的情況下是0.0～1000mg/kg體重/日，較好是0.05～500mg/kg體重/日，較好是1天給藥1次～數次。
            
本化合物(I)中A所代表的基團是有或沒有氨基保護基的基團，B所代表的基團是有游離羧基的基團或有其酯基的基團，上述基團可在考慮藥效、藥效持久性、毒性、溶解度、穩定性、吸收性等之后，根據給藥形態、疾病種類、治療目的等進行適當選擇，因而都能成為有用的GPIIb/IIIa拮抗劑。
            
以下用實施例更具體地說明本發明，但本發明不限于這些實施例。
            
此外，1H-NMR的測定除非有特別說明，否則均用200MHz進行。
            
實施例1(1)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯13.9g(100mmol)4-硝基苯酚溶解在120ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加29.3g(150mmol)溴乙酸叔丁酯和27.6g(200mmol)碳酸鉀，在70℃攪拌4小時。反應液用100ml乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌，水層用乙酸乙酯萃取。此萃取液與原先的有機層合并，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，進一步用乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑重結晶，得21.8g(86％)淡黃色結晶4-硝基苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)1740，1590，1500，1330，1240，1160cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.21(d，J＝7.1Hz，2H)，7.13(d，J＝7.1Hz，2H)，4.86(s，2H)，1.43(s，9H)19.3g(76.0mmol)4-硝基苯氧乙酸叔丁酯溶解在100ml乙醇中，向其中添加1.0g 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌18小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到16.8g(99％)淡褐色固體4-氨基苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(neat)3350，2950，1740，1510，1220，1150cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS6.62(d，J＝6.6Hz，2H)，6.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.43(s，2H)，1.41(s，9H)(2)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯300mg(1.60mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸和395mg(1.76mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加238mg(1.76mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和342mg(1.76mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，在室溫攪拌18小時。反應液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到512mg(8 2％)淡黃色固體4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯IR(KBr)2200，1750，1680，1605，1530，1505 cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.07(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75-7.60(m，5H)，6.94(d，2H)，4.53(s，2H)，1.50(s，9H)(3)4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(8))430mg(1.10mmol)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯溶解在30ml吡啶和7ml三乙胺的混合液中，在室溫向其中通入硫化氫氣體10分鐘，然后攪拌18小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物溶解在乙酸乙酯中，此溶液用2N硫酸氫鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到黃色固體4-[(5-硫代氨基甲酰-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。將此物溶解在50ml丙酮中，添加2ml甲基碘，加熱回流40分鐘。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到黃色固體4-[[5-[(1-甲基硫)亞氨基甲基]-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。向此物中添加30ml甲醇和280mg(3.64mmol)乙酸銨，加熱回流3小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物。殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到596mg(3工藝中定量的)黃色固體狀化合物(8)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3700-2900，1730，1640，1600cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.32(s，1H)，8.00-7.80(m，3H)，7.69(d，2H)，6.93(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)實施例24-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(10))在537mg(1.00mmol)化合物(8)氫碘酸鹽中添加25ml二氯甲烷，向其中添加8ml三氟乙酸，在室溫攪拌2小時。向反應液中添加100ml二乙醚，攪拌10分鐘，濾取析出物，用二乙醚洗滌，得到380mg(79％)淡褐色固體化合物(10)氫碘酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)1740，1690，1610，1540，1505cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.57(s，1H)，9.38(bs，2H)，9.11(bs，2H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.89(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.67(s，2H)實施例34-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(13))按照與實施例1(2)相同的方法，使427mg(1.86mmol)5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸與500mg(2.24mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)精制，得到562mg(74％)無色固體4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)2450，1715，1660，1610，1535，1505，1210，1150cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.23(s，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.72(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，6.95-6.91(m，2H)，4.52(s，2H)，2.69(s，3H)，1.50(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使550mg(1.35mmol)4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氨基轉化成脒基，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～85/15)精制，提到520mg(3工藝中70％)淡褐色固體化合物(13)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.32(bs，4H)，8.33-8.32(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.71(d，J＝9.1Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，4.65(s，2H)，2.64(s，3H)，1.44(s，9H)實施例44-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(16))按照與實施例2相同的方法，用6ml三氟乙酸處理510mg(0.925mmol)化合物(13)氫碘酸鹽，得到382mg(83％)褐色固體狀化合物(16)氫碘酸鹽。
            
熔點220～228℃(分解)IR(KBr)3300，3100，1730，1670，1610，1535，1510，1205，1140cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.42(s，1H)，9.38(bs，2H)，9.14(bs，2H)，8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，4.67(s，2H)，2.64(s，3H)實施例5(1)4-(甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯把7.00g(31.4mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯和3.11g(31.4mmol)琥珀酰亞胺添加劑40ml乙醇中，向其中添加2.55g(31.4mmol)37％甲醛水溶液，加熱回流4小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)精制，得到8.37g(84％)黃色固體狀4-(琥珀酰亞胺基甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯。把8.30g(26.0mmol)這種化合物溶解在50ml二甲基亞砜中，向其中添加989mg(26.0mmol)硼氫化鈉，在100℃攪拌30分鐘。冷卻后向反應液中注水，用二醚萃取，萃取液用水，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到3.62g(59％)黃色油狀4-(甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS6.69(d，2H)，6.45(d，2H)，4.51(s，2H)，2.61(d，J＝5.2Hz，3H)，1.42(s，9H)(2)4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(20))按照與實施例1(2)相同的方法，使300mg(1.60mmol)與5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與417mg(1.76mmol)4-(甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，得到(定量的)652mg黃色固體狀4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸叔丁酯1H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82-7.65(m，2H)，7.31(d，2H)，6.95(d，2H)，4.69(s，2H)，3.36(s，3H)，1.40(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使652mg(1.60mmol)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到392mg(3工藝中44％)黃色固體狀化合物(20)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.08(s，1H)，7.76(s，2H)，6.46(bs，1H)，7.31(d，2H)，6.96(d，2H)，4.69(s，2H)，3.37(s，3H)，1.42(s，9H)實施例64-[5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸(化合物(21))按照與實施例2相同的方法，用5ml三氟乙酸處理390mg(0.708mmol)化合物(20)氫碘酸鹽，得到281mg(80％)黃色固體狀化合物(21)氫碘酸鹽。
            
熔點185～195℃(分解)IR(KBr)3700-2800，1750，1690，1640，1505cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS13.11(bs，1H)，9.26(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.10(s，1H)，7.76(s，2H)，7.32(d，2H)，6.97(d，2H)，6.43(bs，1H)，4.71(s，2H)，3.37(s，3H)  
            
實施例7(1)[(4-氨基鄰亞苯基)二氧]二乙酸二叔丁酯7.95g(51.3mmol)4-硝基兒茶酚與25.0g(128mmol)溴乙酸叔丁酯溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加19.7g(143mmol)碳酸鉀，在室溫攪拌24小時。向反應液中注水，用二乙醚萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用正己烷和乙酸乙酯的混合液重結晶，得到18.10g(61％)無色結晶狀[(4-硝基鄰亞苯基)二氧]二乙酸二叔丁酯。13.10g(34.1mmol)這種化合物溶解在70ml乙酸乙酯中，向其中添加1.3g 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌5小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到11.81g(98％)無色油狀[(4-氨基鄰亞苯基)二氧]二乙酸二叔丁酯。
            
IR(KBr)3350，3000，1740，1510，1150cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS6.79(m，1H)，6.27-6.20(m，2H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)，1.48(s，1H)，1.47(s，9H)(2)[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]鄰亞苯基]二氧]二乙酸二叔丁酯(化合物(28))按照與實施例1(2)相同的方法，使200mg(1.07mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與415mg(1.17mmol)[(4-氨基鄰亞苯基)二氧]二乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1精制，得到473mg(84％)無色固體狀[[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]鄰亞苯基]二氧]二乙酯二叔丁酯。
            
IR(KBr)2220，1740，1735，1640，1275-1215cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.07(s，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.61(s，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.61(s，2H)，1.50(s，9H)，1.48(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使463mg(0.881mmol)[[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]鄰亞苯基]二氧]二乙酸二叔丁酯的氰基轉化成脒基，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～85/15)精制，得到244mg(3工藝中42％)黃色固體狀化合物(28)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.52(bs，1H)，9.34(bs，4H)，8.33(s，1H)，8.00-7.85(m，3H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，4.66(s，4H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H)實施例8[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]鄰亞苯基]二氧]二乙酸(化合物(29))按照與實施例2相同的方法，用3ml三氟乙酸處理187mg(0.280mmol)化合物(28)氫碘酸鹽，得到127mg(82％)淡褐色固體狀化合物(29)氫碘酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3300，1660，1200，1135cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS13.01(bs，1H)，13.00(bs，1H)，10.55(bs，1H)，9.38(s，2H)，9.24(s，2H)，8.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.43-7.41(m，2H)，6.93(d，J＝9.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.68(s，2H)  
            
實施例9(1)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯15.0g(77.6mmol)4-氨基桂皮酸添加到250ml甲醇和150ml氯仿的混合溶劑中，向其中添加3ml硫酸，加熱回流47小時。反應液減壓濃縮，殘液用飽和碳酸氫鈉水溶液調至弱堿性之后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到7.84g(72％)黃色固體狀4-氨基桂皮酸甲酯。7.80g(44.1mmmol)這種化合物溶解在250ml甲醇中，向其中添加780mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌19小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制，得到5.98g(76％)無色固體狀3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯。
            
熔點47～49.5℃IR(KBr)3700-2500，1710，1600，1500，1425cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS6.97(d，2H)，6.61(d，2H)，3.66(s，3H)，2.83(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)(2)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯(化合物(35))按照與實施例1(2)相同的方法，使200mg(1.07mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與211mg(1.18mmol)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯縮合，得到(定量的)371mg黃色固體狀3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羧基氨基]苯基]丙酸甲酯。
            
IR(KBr)2200，1735，1685，1600，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.59(bs，1H)，8.44(s，1H)，7.94(s，2H)，7.86(s，1H)，7.69(d，2H)，7.22(d，2H)，3.59(s，3H)，2.84(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)按照與實施例1(3)相同的方法，使350mg(1.01mmol)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯的氰基轉化成脒基，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝100/3～5/1)精制，得到206mg(3工藝中41％)黃色固體狀化合物(35)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)1700，1645，1600，1535cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.59(bs，1H)，9.36(bs，2H)，8.92(bs，2H)，8.33(s，1H)，8.01-7.85(m，3H)，7.70(d，2H)，7.24(d，2H)，3.59(s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)實施例103-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸(化合物(37))162mg(0.329mmol)化合物(35)氫碘酸鹽懸浮在6ml四氫呋喃中，向其中添加3.0ml(3.0mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌1小時。反應液用1N鹽酸調至pH2之后減壓濃縮。濾取析出物，用水洗滌，得到82mg(64％)黃色固體狀化合物(37)鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3600-2700，1700，1650，1600，1535cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS12.11(bs，1H)，10.67(s，1H)，9.47(bs，2H)，9.26(bs，2H)，8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.73(d，2H)，7.23(d，2H)，2.82(t，J＝7.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.7Hz，2H)  
            
實施例11(1)3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯4.60g(21.9mmol)2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸添加到100ml甲醇和50ml氯仿的混合液中，向其中添加3ml硫酸，加熱回流30小時。反應液減壓濃縮，向殘液中加水，用1N氫氧化鈉水溶液調至pH8～9之后，用氯仿萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到4.06g(83％)黃色油狀2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。4.00g(17.8mmol)這種化合物溶解在56mg乙腈中，依次向其中添加1.76ml(21.4mmol)吡啶和2.80g(17.8mmol)正丁基磺酰氯，在70℃攪拌4.5小時。冷卻后，把反應液注入70ml水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到4.06g(66％)橙色油狀2-(正丁基磺酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。3.40g(9.88mmol)這種化合物溶解在130ml乙酸中，向其中添加1.5g 10％炭載鈀，在氫氣氛下攪拌3天。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除乙酸，得到3.16g(定量的)褐色固體狀3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS7.50-7.25(m，4H)，4.25-4.05(m，1H)，3.65(s，3H)，3.04(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.6，13.6Hz，1H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，1.60-1.10(m，4H)，0.81 (t，J＝7.2Hz，3H)(2)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯(化合物(40))  
            
按照與實施例1(2)相同的方法，使200mg(1.07mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與371mg(1.18mmol)3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯縮合，得到188mg(36％)黃色固體狀2-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.00-7.30(m，7H)，4.22-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，3.00-2.60(m，4H)，1.50-1.05(m，4H)，0.85-0.65(m，3H)按照與實施例1(3)相同的方法，使225mg(0.466mmol)2-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯的氰基轉化成脒基，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，得到89mg(3工藝中30％)黃色固體狀化合物(40)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.62(s，1H)，8.33(s，1H)，8.20-7.60(m，5H)，7.29(d，2H)，4.30-4.00(m，1H)，3.66(s，3H)，3.00-2.60(m，4H)，1.50-1.00(m，4H)，0.85-0.70(m，3H)實施例123-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸(化合物(48))89mg(0.14mmol)化合物(40)氫碘酸鹽懸浮在2ml四氫呋喃中，向其中添加15mg(0.34mmol)氫氧化鋰溶解在4ml水中的溶液，在室溫攪拌1.5小時。反應液用乙酸乙酯洗滌，水層用1N鹽酸調至pH2之后減壓濃縮。濾取析出物，用水洗滌，得到35mg(47％)無色固體狀化合物(48)鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃  
            
IR(KBr)3700-2700，1740，1660，1605，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.67(bs，1H)，9.44(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.00(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(d，2H)，4.00(d，J＝5.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.0，13.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝10.0，13.8Hz，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，1.40-1.20(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)，0.76(t，J＝7.8Hz，3H)實施例13(1)3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯在27.8g(81.1mmol)氯化(甲氧甲基)三苯基鏻中添加280ml四氫呋喃，在-40℃用30分鐘時間向其中滴加50.0ml(80.0mmol)1.6M正丁基鋰正己烷溶液，照原樣攪拌1小時。然后，用30分鐘時間滴加20.0g(81.0mmol)4-(芐基氧羰基氨基)環己酮溶解在200ml四氫呋喃中的溶液，然后回升至室溫，攪拌3.5小時。把反應液注入飽和氯化銨水溶液中，取有機層，水層進一步用乙酸乙酯萃取，萃取液與有機層合并，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到7.02g(32％)無色固體狀4-(芐基氧羰基氨基)環亞己基甲基甲醚。
            
IR(neat)3600-3100，2900，1670，1530，1300cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.33(m，5H)，5.77(s，1H)，5.10(s，2H)，4.69(bs，1H)，3.63(m，1H)，3.53(s，3H)，2.20-1.80(m，6H)，1.34-1.05(m，2H)7.00g(25.5mmol)4-(芐基氧羰基氨基)環亞己基甲基甲醚溶解在50ml四氫呋喃中，向其中添加25ml 4N鹽酸，在室溫攪拌4小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水溶液調至弱堿性之后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到6.25g(94％)無色固體狀4-(芐基氧羰基氨基)環己基甲醛。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS9.65，9.61(each s，1H)，7.34(m，5H)，5.02(s，2H)，4.73(m，1H)，3.50(m，1H)，2.30-1.10(m，9H)1.17g(28.9mmol)60％氫化鈉懸浮在240ml四氫呋喃中，在冰冷下用15分鐘時間向其中滴加6.15g(25.8mmol)二乙基膦乙酸叔丁酯(95％純度)溶解在60ml四氫呋喃中的溶液。此后回升至室溫，攪拌30分鐘。再用冰冷卻反應液，用45分鐘時間向其中滴加6.15g(23.4mmol)4-(芐基氧羰基氨基)環己基甲醛在60ml四氫呋喃中的溶液，此后在室溫攪拌1小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加乙酸乙酯和飽和食鹽水，取有機層，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到7.02g(32％)無色固體狀β-[4-(芐基氧羰基氨基)環己基]丙烯酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3700-3100，2900，1710，1700，1650，1510cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.34(m，5H)，6.83(dd，J＝6.8，15.8Hz，0.5H)，6.75(dd，J＝6.8，15.8Hz，0.5H)，5.72(dd，J＝1.3，15.8Hz，0.5H)，5.68(dd，J＝1.3，15.8Hz，0.5H)，5.08(s，2H)，4.85，4.75(each bs，1H)，3.81，3.45(each bs，1H)，1.48(s，9H)，2.30-1.10(m，8H)7.00g(19.5mmol)β-[4-(芐基氧羰基氨基)環己基]丙烯酸叔丁酯溶解在200ml甲醇中，向其中添加700g 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌24小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用正己烷和乙酸乙酯的混合液洗滌，得到3.78g(85％)無色固體狀3-(4-氨基環己基)丙酸權丁酯。
            
熔點39-40℃IR(KBr)2900，1720，1360，1160cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.00(bs，2H)，2.88(m，1H)，2.19(m，2H)，1.91(d，J＝9.9Hz，2H)，1.73(d，J＝9.9Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.60-0.80(m，8H)(2)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸甲酯(化合物(158))按照與實施例1(2)相同的方法，使203mg(1.08mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與295mg(1.30mmol)3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到165mg(38％)無色固體狀3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)2910，2210，1715，1680，1595，1505，1455，885cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.04(s，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.50(s，1H)，6.68，6.42(each d，J＝8.0Hz，1H)，4.29-4.21，3.98-3.90(each m，1H)，2.30-1.08(m，13H)，1.45(s，9H)160mg(0.403mmol)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸叔丁酯溶解在40ml甲醇中，此溶液用冰冷卻，通入20分鐘氯化氫氣體后，就這樣攪拌3小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物中添加20ml氯仿、20ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘。分離出有機層，水層用氯仿萃取，萃取液與有機層合并，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物中添加60mg(1.12mmol)氯化銨、10ml氨的甲醇溶液、20ml甲醇，加熱回流3小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～85/15)精制，得到54mg(2工藝中33％)無色固體狀化合物(158)鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.66，8.48(each d，J＝7.6Hz，1H)，8.33-8.31(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.78，7.75(each s，1H)，4.09-3.72(m，1H)，3.60，3.59(each s，3H)，2.33(t，J＝8.2Hz，2H)，1.85-0.97(m，1H)實施例143-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸(化合物(165))按照與實施例10相同的方法，用2.0ml(2.0mmol)1N氫氧化鈉水溶液使50mg(0.12mmol)化合物(158)鹽酸鹽水解，得到14mg(29％)無色固體狀化合物(165)鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3250，3050，2910，1670，1635，1590，1520，1450cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.41(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.65，8.50(each d，J＝8.5Hz，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.76，7.73(each s，1H)，3.93-3.76(m，1H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88-0.98(m，11H)實施例15(1)4-氨基苯氧乙酸乙酯25.0g(180mmol)4-硝基苯酚與20.0ml(180mmol)溴乙酸乙酯溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加27.4g(198mmol)碳酸鉀，在氮氣氛下，在室溫攪拌16小時。把反應液注入100ml水中，用正己烷與乙酸乙酯的等量混合液萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到40.5g(定量的)無色固體狀4-氨基苯氧乙酸乙酯。
            
IR(KBr)3700-2900，1755，1590，1500cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.25-8.16(m，2H)，7.20-7.12(m，2H)，4.99(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)(2)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸在4.0g(18.6mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸乙酯中添加100ml乙醇，此溶液用冰冷卻，通入氯化氫氣體15分鐘，然后在室溫攪拌14小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，把殘留物溶解在200ml氯仿中，加200ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘。分離有機層，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到4.85g(定量的)黃色固體狀5-[(1-乙氧基)亞氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
            
IR(KBr)3700-3100，2950，1710，1635，1575cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40-1.30(m，6H)在4.85g(18.6mmol)5-[(1-乙氧基)亞氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯中添加1.05g(19.5mmol)氯化銨、14.2ml氨·乙醇溶液、100ml乙醇，在氮氣氛下加熱回流2小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用二乙醚洗滌，得到4.85g(97％)淡黃色固體狀5-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2800，1710，1690，1650，1610cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.00-8.40(bs，4H)，8.34(s，1H)，8.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97-7.93(m，2H)，4.39(d，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)1.00g(3.72mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽中添加7.5ml四氫呋喃和7.5ml(7.5mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮約1/2，用氯仿洗滌，水層用1N鹽酸調至pH2～3。濾取析出物，用水洗滌，得到791mg(88％)淡黃色固體狀5-脒基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2600，1710，1690，1610，1570cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9，52(bs，2H)，9.38(bs，2H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)在7.55g(31.4mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羰酸鹽酸鹽中添加200ml四氫呋喃，此溶液用冰冷卻，邊添加1 N氫氧化鈉水溶液使之保持pH10，邊用15分鐘時間滴加6.74ml(47.0mmol)芐基氧碳酰氯。此后就這個樣子攪拌30分鐘，然后在室溫再攪拌2小時。反應液減壓濃縮，濾取析出物，用水、正己烷和乙酸乙酯的等量混合液洗滌，得到7.94g(75％)淡黃色固體狀5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸。
            
IR(KBr)3600-2900，1650，1600，1560cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.23(bs，2H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.07(s，1H)，5.12(s，2H)(3)4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸乙酯(化合物(2))2.00g(6.18mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸和1.32g(6.79mmol)4-氨基苯氧乙酸乙酯溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加919g(6.79mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和1.30g(6.79mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，在室溫攪拌14小時。反應液中添加250ml水，濾取析出物，用水洗滌，得到2.73g(91％)無色固體狀化合物(2)。
            
IR(KBr)3700-3000，1750，1650，1605cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.51(bs，1H)，9.23(bs，2H)，8.49(d，J＝1.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，5.13(s，2H)，4.77(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)MS(SIMS)(m/z)516(MH+)實施例164-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(4))按照與實施例10相同的方法，使540mg(1.05mmol)化合物(2)水解，得到493mg(96％)黃色固體狀化合物(4)。
            
IR(KBr)3700-2400，1740，1670cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.05-7.85(m，3H)，7.72-7.66(m，2H)，7.47-7.37(m，5H)，6.97-6.90(m，2H)，5.29(s，2H)，4.67(s，2H)實施例174-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯(化合物(7))在2.70g(5.24mmol)化合物(2)中添加300ml四氫呋喃、7ml(7mmol)1N鹽酸、10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌2小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到1.55g(71％)淡黃色固體狀化合物(7)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3700-2800，1740，1680，1650cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.70(bs，1H)，9.35(bs，4H)，8.36(d，J＝1.0Hz，1H)，8.00-7.90(m，3H)，7.76-7.70(m，2H)，6.93-6.70(m，2H)，4.77(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)實施例184-[(5-芐基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯(化合物(1))830mg(4.43mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與910mg(4.66mmol)4-氨基苯氧乙酸乙酯溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加630mg(4.66mmol)1-羥基-1H-苯并三唑、893mg(4.66mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，在室溫攪拌13小時。向反應液中加100ml水，濾取析出物，用水洗滌，得到1.49g(92％)無色固體狀4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.59(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，2H)，7.84(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)1.49g(4.09mmol)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯溶解在50ml吡啶和5ml三乙胺的混合溶劑中，在室溫向其中通入10分鐘硫化氫氣體之后攪拌16小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到黃色固體狀4-[(5-硫代氨基甲酰-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯。向此化合物中添加100ml丙酮、10ml碘甲烷，加熱回流2小時。使反應液回到室溫，濾取析出物，得到黃色固體狀4-[[5-[(1-甲基硫)亞氨基甲基]-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸乙酯。向此化合物中添加50ml乙醇和0.5ml(4.6mmol)芐基胺，加熱回流2小時。反應液減壓濃縮至約10ml，向其中添加40ml二乙醚，濾取析出物，得到1.70g(3工藝中69％)黃色固體狀化合物(1)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.57(s，1H)，9.82-9.55(m，3H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.86(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47-7.36(m，5H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.71(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)實施例194-[(5-芐基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(5))按照與實施例10相同的方法，使502g(0.837mmol)化合物(1)氫碘酸鹽水解，得到400mg(定量的)無色固體狀化合物(5)鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.66(s，1H)，10.30-9.30(m，3H)，8.34(s，1H)，7.97-7.87(m，3H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52-7.32(m，5H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.58(s，2H)實施例20(1)6-脒基-2-苯并呋喃羧酸按照與實施例15(2)相同的方法，即在氯化氫存在下使135mg(0.628mmol)6-氰基-2-苯并呋喃羧酸乙酯與乙醇反應，得到137mg(84％)橙色固體狀6-[(1-乙氧基)亞氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS8.03-8.02(m，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.53(s，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.50-1.40(m，6H)使137mg(0.525mmol)6-[(1-乙氧基)亞氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯與氨反應，得到132mg(94％)黃色固體狀6-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.33(bs，4H)，8.26(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.4，8.6Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)129mg(0.480mmol)6-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽用1N氫氧化鈉水溶液水解，得到65mg(56％)褐色固體狀6-脒基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3700-2700，1680，1590cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.46(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.24(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92-7.74(m，2H)(2)4-[(6-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(9))按照與實施例15(3)相同的方法，使63mg(0.26mmol)6-脒基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽與66mg(0.30mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到109mg(91％)無色固體狀化合物(9)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)1750，1710，1630cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.65(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.60(m，3H)，6.97-6.90(m，2H)，4.65(m，2H)，1.44(s，9H)實施例214-[(6-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(12))按照與實施例2相同的方法，用2.5ml三氟乙酸處理109mg(2.45mmol)化合物(9)鹽酸鹽，得到96mg(定量的)淡黃色固體狀化合物(12)鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3700-2800，1730，1690，1520，1505cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.63(bs，1H)，9.45(bs，2H)，9.32(bs，2H)，8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.67(s，2H)實施例22(1)反式-(4-氨基環己基氧)乙酸叔丁酯向5.00g(43.4mmol)反式-4-氨基環己醇、3.82g(43.4mmol)N，N-二甲基脲、50mg 37％甲醛水溶液、9.54ml(86.8mmol)N-甲基嗎啉、10ml二噁烷的混合液中添加200ml甲苯，邊共沸脫水邊加熱約5小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)精制，得到7.40g(75％)無色固體狀反式-5-(4-羥基環己基)-1，3-二甲基六氫-2-氧代-1，3，5-三嗪。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS4.21(s，4H)，3.68-3.55(m，1H)，3.46(d，J＝4.6Hz，1H)，2.85(s，6H)，2.90-2.74(m，1H)，2.13-1.88(m，4H)，1.46-1.23(m，4H)  
            
1.00g(4.40mmol)反式-5-(4-羥基環己基)-1，3-二甲基六氫-2-氧代-1，3，5-三嗪與1.29g(6.60mmol)溴乙酸叔丁酯溶解在13ml甲苯中，向其中添加45mg(0.13mmol)硫酸氫四正丁銨，滴加13.2g(330mmol)氫氧化鈉溶解在13.2ml水中的溶液，在室溫攪拌15小時。分離有機層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，得到680mg(45％)無色固體狀反式-5-[4-[(權丁氧羰基)甲基氧]環己基]-1，3-二甲基六氫-2-氧代-1，3，5-三嗪。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS4.20(s，4H)，3.98(s，2H)，3.49-3.23(m，1H)，2.84(s，6H)，2.88-2.75(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44-1.16(m，4H)300mg(0.879mmol)反式-5-[4-[(叔丁氧羰基)甲基氧]環己基]-1，3-二甲基六氫-2-氧代-1，3，5-三嗪溶解在5ml叔丁醇中，向其中添加5ml飽和氯化銨水溶液，加熱回流2小時。反應液用1N氫氧化鈉水溶液調至pH10之后用苯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)精制，得到130mg(57％)無色固體狀反式-(4-氨基環己基氧)乙酸叔丁酯。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS3.98(s，2H)，4.24-3.42(m，1H)，2.88-2.69(m，1H)，2.45-1.82(m，6H)，1.47(s，9H)，1.50-1.07(m，4H)(2)反式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(170))按照與實施例15(3)相同的方法，使183mg(0.541mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與124mg(0.541mmol)反式-(4-氨基環己基氧)乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)精制，得到251mg(84％)無色固體狀化合物(170)。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS8.21(d，J＝1.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H)，7.60-7.27(m，7H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.00(s，2H)，4.05-3.92(m，1H)，3.48-3.30(m，1H)，2.25-2.17(m，4H)，1.48(s，9H)，1.60-1.24(m，4H)實施例23反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸(化合物(179))向135mg(0.246mmol)化合物(170)中添加13ml叔丁醇、20mg10％碳載鈀，在氫氣氛下加熱回流7小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物。然后向殘留物中添加1ml三氟乙酸，在室溫攪拌1小時。向反應液中添加二乙醚，濾取析出物，用二乙醚洗滌，得到103mg(88％)無色固體狀化合物(179)的三氟乙酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS12.90-12.00(m，1H)，9.36(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.97-7.82(m，2H)，7.71(s，1H)，4.03(s，2H)，3.90-3.65(m，1H)，3.55-3.25(m，1H)，2.13-1.96(m，2H)，1.96-1.81(m，2H)，1.57-1.15(m，4H)100mg(0.211mmol)化合物(179)三氟乙酸鹽在70℃溶解在5ml乙酸中，向其中徐徐添加31mg(0.317mmol)濃硫酸，就這樣攪拌30分鐘。讓反應液回到室溫，添加20ml二乙醚，析出的沉降物用二乙醚洗滌、濾取，得到92mg(95％)無色固體狀化合物(179)硫酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.35(bs，2H)，8.94(bs，2H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.04(s，2H)，3.95-3.65(m，1H)，3.45-3.20(m，1H)，2.15-1.75(m，4H)，1.60-1.15(m，4H)實施例24(1)5-胍基-2-苯并呋喃羧酸在856mg(3.54mmol)5-氨基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽中添加30ml乙醇和298mg(7.09mmol)氨基氰，此混合液在約50℃加熱攪拌24小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到902mg(90％)無色固體狀5-胍基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽。
            
IR(KBr)2500，1720，1670，1630，1600，1560cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.00-7.90(m，2H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，8.00-7.00(bs，2H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)900mg(3.18mmol)5-胍基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽懸浮在8ml四氫呋喃中，向其中添加8.0ml(8.0mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌2小時。反應液用1N鹽酸調至pH2～3之后減壓濃縮。濾取析出物，用水洗滌，得到336mg(41％)無色固體狀5-胍基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3700-3000，2300，1720，1685，1630cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.07(bs，1H)，7.80-7.30(bs，4H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.37(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)  
            
(2)4-[(5-胍基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(83))100mg(0.391mmol)5-胍基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽與96.0mg(0.431mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯溶解在4ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加58.2mg(0.431mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和54.3mg(0.431mmol)二異丙基碳化二亞胺，在約50℃攪拌15小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到144mg(80％)無色固體狀化合物(83)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3700-3000，1740，1600，1605，1510cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.53(bs，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.65-7.40(bs，4H)，7.34(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)，4.64(s，2H)，1.44(s，9H)實施例254-[(5-胍基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(84))按照與實施例2相同的方法，用2.8ml三氟乙酸處理140mg(0.304mmol)化合物(83)鹽酸鹽，得到123mg(定量的)淡黃色固體狀化合物(84)鹽酸鹽。
            
熔點135～145℃(分解)IR(KBr)3700-3000，1670，1510cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.50(bs，1H)，9.97(bs，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.65-7.36(bs，4H)，7.35(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，4.66(s，2H)實施例264-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(93))  
            
按照與實施例1(2)相同的方法，使295mg(1.59mmol)6-氰基-2-吲哚羧酸與386mg(1.74mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到622mg(定量的)淡褐色固體狀4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3700-2900，2200，1730，1650，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS12.23(bs，1H)，10.32(bs，1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.68(d，2H)，7.55-7.35(m，2H)，6.94(d，2H)，4.64(s，2H)，1.44(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使630mg(1.61mmol)4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到891mg(3工藝中定量的)褐色粘稠油狀化合物(93)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.33(bs，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.69(d，2H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，6.94(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)實施例274-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(95))按照與實施例2相同的方法，用10ml三氟乙酸處理891mg(1.61mmol)化合物(93)氫碘酸鹽，得到489mg(63％)褐色固體狀化合物(95)氫碘酸鹽。
            
熔點205～245℃(分解)IR(KBr)3700-3100，1660，1520，1400cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.33(bs，1H)，9.27(bs，2H)，8.82(bs，2H)，7.95(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，2H)，7.51(s，1H)，7，45(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，6.95(d，2H)，4.67(s，2H)  
            
實施例284-[(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(117))按照與實施例1(2)相同的方法，使52mg(0.26mmol)6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸與63mg(0.29mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯縮合，得到109mg(定量的)無色固化4-[(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3700-3000，2200，1740，1505cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.85-7.70(m，2H)，7.53(d，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.93(d，2H)，4.52(s，2H)，4.11(s，3H)，1.50(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使105mg(0.259mmol)4-[(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基轉變成脒基，得到240mg(3工藝中定量的)褐色固體狀化合物(117)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3700-2900，1640，1400cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.23(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.92(d，2H)，4.64(s，2H)，4.09(s，3H)，1.44(s，9H)實施例294-[(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(118))按照與實施例2相同的方法，用2ml三氟乙酸處理240mg(0.26mmol)化合物(117)氫碘酸鹽，得到128mg(定量的)黃色固體狀化合物(118)氫碘酸鹽。
            
熔點＞250℃  
            
IR(KBr)3700-2800，1640，1505，1390cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.28(bs，2H)，8.90(bs，2H)，8.19(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，2H)，7.54(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.94(d，2H)，4.64(s，2H)，4.09(s，3H)實施例304-[(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(131))按照與實施例1(2)相同的方法，使520mg(2.56mmol)5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸與632mg(2.82mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯縮合，得到888mg(85％)橙色固體狀4-[(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)2200，1740，1635，1600，1500 cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.59(bs，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.65(d，2H)，6.94(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使850mg(2.08mmol)4-[(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到469mg(3工藝中41％)黃色固體狀化合物(131)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)1755，1640，1510，1230，1160cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.45(s，1H)，8.35-8.26(m，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，2H)，6.93(d，2H)，4.63(s，2H)，1.45(s，9H)實施例314-[(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(134))按照與實施例2相同的方法，用7ml三氟乙酸處理459mg(0.830mmol)化合物(131)氫碘酸鹽，得到338mg(84％)褐色固體狀化合物(134)氫碘酸鹽。
            
熔點＞210℃(分解)IR(KBr)3700-2700，1680，1640，1510cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.58(bs，1H)，9.42(bs，2H)，9.28(bs，2H)，8.42(m，2H)，8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.68-65(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.67(s，2H)實施例324-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(132))按照與實施例1(2)相同的方法，使280mg(1.38mmol)6-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸與341mg(1.52mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制，得到485mg(90％)黃色固體狀4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)2200，1740，1635，1500cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.6(s，1H)，8.70(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，7.65(d，2H)，6.93(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使475mg(1.22mmol)4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氫乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到462mg(3工藝中68％)化合物(132)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3700-2700，1730，1635，1500cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.58(s，1H)，10.0-8.50(bs，4H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，2H)，6.96(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)  
            
實施例334-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(135))按照與實施例2相同的方法，用7ml三氟乙酸處理407mg(0.736mmol)化合物(132)氫碘酸鹽，得到345mg(94％)赤褐色固體狀化合物(135)氫碘酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3700-2800，1740，1680，1635，1500cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.59(s，1H)，9.41(bs，2H)，9.21(bs，2H)，8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.67(d，2H)，6.95(d，2H)，4.67(s，2H)實施例34反式-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己基]丙酸乙酯(化合物(154))按照與實施例15(3)相同的方法，使3.98g(11.8mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與3.00g(14.1mmol)反式-3-(4-氨基環己基)丙酸乙酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～0/1)精制，得到4.66g(76％)無色固體狀化合物(154)。
            
IR(KBr)1730，1640，1600，1530cm-11H-NMR(CDCl3，500MHz)δTMS8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.47(d，J＝7.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93-3.90(m，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.32-1.22(m，5H)，1.15-1.00(m，2H)實施例35反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸乙酯(化合物(159))  
            
按照與實施例17相同的方法，使2.85g(5.48mmol)化合物(154)加氫還原，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到2.18g(94％)無色固體狀化合物(159)鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3700-2600，1720，1640，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.31(bs，4H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78-3.71(m，1H)，2.35-2.26(m，2H)，1.88-1.71(m，4H)，1.48-1.35(m，4H)，1.24-1.13(m，4H)，1.07-0.97(m，2H)實施例36反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸(化合物(167))按照與實施例10相同的方法，使1.59g(3.77mmol)化合物(159)鹽酸鹽水解，得到1.45g(67％)淡褐色固體狀化合物(167)鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3600-2500，1700，1630，1500cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.47(bs，2H)，9.20(bs，2H)，8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94-7.71(m，2H)，7.63(s，1H)，3.80-3.69(m，1H)，2.28-2.19(m，2H)，1.89-1.71(m，4H)，1.49-1.20(m，4H)，1.20-1.10(m，1H)，1.07-0.95(m，2H)1.00g(2.54mmol)化合物(167)鹽酸鹽在70℃溶解在100ml乙酸中，向其中徐徐添加2.71ml(50.77mmol)濃硫酸，繼續攪拌直至析出的結晶再次溶解。使反應液回到室溫，添加200ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗滌、濾取，得到1.15g(定量的)無色固體狀化合物(167)硫酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.36(bs，2H)，8.96(bs，2H)，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，3.90-3.65(m，1H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，2.00-1.65(m，4H)，1.60-0.90(m，7H)實施例37反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸異丙酯(化合物(160))向100mg(0.254mmol)化合物(167)鹽酸鹽中添加10ml異丙醇，向其中通入5分鐘氯化氫氣體之后在室溫攪拌14小時，反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝97/3)精制，得到101mg(91％)無色固體狀化合物(160)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3700-2700，1720，1630，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.46(bs，2H)，9.21(bs，2H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.3Hz，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.74(s，1H)，4.92-4.85(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.27(T，J＝7.7Hz，2H)，1.86-1.73(m，4H)，1.48-1.36(m，4H)，1.19-1.17(m，7H)，1.17-0.97(m，2H)實施例38反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸環己酯(化合物(162))按照與實施例37相同的方法，讓100mg(0.254mmol)化合物(167)鹽酸鹽與環己醇反應，得到109mg(90％)無色固體狀化合物(162)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)1720，1635，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.70-9.00(bs，4H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.68-4.62(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.29(t，J＝7.6Hz，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.81-1.70(m，4H)，1.70-1.60(m，2H)，1.53-1.45(m，4H)，1.45-1.30(m，5H)，1.30-1.10(m，2H)，1.05-0.95(m，2H)實施例39反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸2-羥基乙酯(化合物(163))向250mg(0.635mmol)化合物(167)鹽酸鹽中添加3ml乙二醇和75mg(0.780mmol)甲磺酸，在100℃攪拌30分鐘。從反應液中蒸出(0.5mmHg/60℃)乙二醇，殘留物用二乙醚洗滌，得到309mg(95％)無色固體狀化合物(163)甲磺酸鹽。
            
熔點206～209℃IR(KBr)3700-3150，3100，2900，2850，1710，1680，1638，1595，1527cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.37(bs，2H)，9.06(bs，2H)，8.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.03(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90-3.65(m，1H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.34(t，J＝7.7Hz，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.60-0.88(m，7H)實施例40反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸2-羥基乙酯(化合物(164))按照與實施例39相同的方法，讓50mg(0.106mmol)化合物(179)三氟乙酸鹽與乙二醇反應，得到42mg(78％)無色固體狀化合物(164)甲磺酸鹽。
            
熔點212～215℃IR(KBr)3700-2500，1740，1690，1638，1595，1535，1505cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.35(bs，2H)，9.01(bs，2H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.15(s，2H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.95-3.65(m，1H)，3.58(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.80(m，4H)，1.60-1.15(m，4H)實施例41反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸正丁酯(化合物(175))按照與實施例39相同的方法，讓200mg(0.422mmol)化合物(179)三氟乙酸鹽與正丁醇反應，得到190mg(88％)無色固體狀化合物(175)甲磺酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.35(bs，2H)，8.98(bs，2H)，8.70-8.55(bd，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97-7.75(m，2H)，7.72(s，1H)，4.14(s，2H)，4.10(q，J＝6.5Hz，2H)，3.92-3.70(m，1H)，3.45-3.20(m，1H)，2.34(s，3H)，2.12-1.78(m，4H)，1.68-1.15(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)實施例42反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸乙酯(化合物(174))向300mg(0.758mmol)化合物(179)鹽酸鹽中添加8ml乙醇和360mg(3.74mmol)甲磺酸，加熱回流1小時。反應液減壓濃縮至約1/4，向其中添加8ml二乙醚，析出的沉降物用二乙醚洗滌，得到350mg(95％)無色固體狀化合物(174)甲磺酸鹽。
            
熔點242～245℃IR(KBr)3600-2700，1745，1673，1635，1590，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.36(bs，2H)，9.06(bs，2H)，8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.0Hz，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，4.13(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93-3.68(m，1H)，3.50-3.20(m，1H)，2.38(s，3H)，2.15-1.78(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60-1.15(m，4H)  
            
實施例43反式-[4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(181))按照與實施例1(2)相同的方法，使312mg(1.55mmol)5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸與380mg(1.66mmol)反式-(4-氨基環己基氧)乙酸叔丁酯縮合，得到534mg(84％)無色固體狀反式-[4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3250，2900，2200，1750，1630，1120 cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(d，J＝7.9Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.07-3.92(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.63(s，3H)，2.17-2.12(m，4H)，1.49(s，9H)，1.55-1.26(m，4H)按照與實施例1(3)相同的方法，使530mg(1.28mmol)反式-[4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯中的氰基轉化成脒基，得到459mg(64％)淡褐色固體狀化合物(181)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3250，2900，1720，1640，1600，1110cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.33(bs，4H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d.J＝1.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.80-3.78(m，1H)，2.58(s，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.04-2.02(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.43(s，9H)，1.56-1.39(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)實施例44反式-[4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸(化合物(182))按照與實施例2相同的方法，用7ml三氟乙酸處理435mg(0.780mmol)化合物(181)氫碘酸鹽，得到356mg(91％)黃色固體狀化合物(182)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS12.52(bs，1H)，9.36(s，2H)，9.17(s，2H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.80-3.77(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，2.57(s，3H)，2.05-2.03(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.49-1.41(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)實施例45(1)5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸25.6g(129mmol)5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯、20.8g(257mmol)氰化亞銅、200mg硫酸銅添加250ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，在氮氣氛下加熱回流2小時。讓反應液回到室溫，傾入500ml水和10ml乙二胺的混合液中，過濾后，濾液用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷＝5/1)精制，得到3.35g(15％)無色固體狀5-氰基-2-羥基苯甲酸甲酯。把3.35g(18.9mmol)此化合物與5.23g(37.0mmol)碳酸鉀添加到45ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中徐徐添加2.21ml(19.9mmol)溴乙酸乙酯，在室溫攪拌18小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯和正己烷的等量混合液萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到4-氰基-2-甲氧羰基苯氧乙酸乙酯粗生成物。將3.39g(19.3mmol)此化合物溶解在20ml乙醇中，此溶液徐徐添加到622mg(27.1mmol)金屬鈉溶解在50ml乙醇中的溶液中，在室溫攪拌45分鐘。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加200ml水，向其中添加稀鹽酸調至pH2～3。濾取析出物，得2.98g(定量的)無色固體狀5-氰基-3-羥基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
            
IR(KBr)2200，1680，1620，1590cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.38(s，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)200mg(0.866mmol)5-氰基-3-羥基-2-苯并呋喃羧酸乙酯、131mg(1.04mmol)硫酸二甲酯、132mg(0.953mmol)碳酸鉀添加到140ml丙酮中，加熱回流1.5小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加200ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到193mg(91％)5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。170mg(0.694mmol)此化合物溶解在5ml甲醇中，向其中添加160mg(2.86mmol)氫氧化鉀，加熱回流45分鐘。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加1N鹽酸調至pH2～3，濾取析出物，得到123mg(82％)無色固體狀5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸。
            
IR(KBr)2300，1690，1585，1490cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.56(s，1H)，7.94(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(s，3H)(2)反式-[4-[(5-脒基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(183))按照與實施例1(2)相同的方法，使220mg(1.01mmol)5-氰基-3-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸與244mg(1.06mmol)3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯縮合，得到316mg(73％)無色固體狀反式-[4-[(5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)2200，1740，1640，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.48(d，J＝1.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.43(s，9H)，1.50-1.10(m，4H)按照與實施例1(3)相同的方法，使310mg(0.724mmol)反式-[4-[(5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝30/1～1/1)精制，得到185mg(57％)無色固體狀化合物(183)。
            
IR(KBr)1740，1640，1520cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.05(s，1H)，7.67(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.60(m，1H)，4.29(s，3H)，4.10-4.00(m，1H)，4.01(s，2H)，3.45-3.35(m，1H)，2.20-2.00(m，4H)，1.49(s，9H)，1.70-1.30(m，4H)實施例46反式-[4-[(5-脒基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸(化合物(184))按照與實施例2相同的方法，用2ml三氟乙酸處理180mg(0.404mmol)化合物(183)，得到179mg(86％)無色固體狀化合物(184)三氟乙酸鹽。
            
熔點130～131℃IR(KBr)1720，1640，1530cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS12.50(bs，1H)，9.38(bs，2H)，9.15(bs，2H)，8.35(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(s，3H)，4.03(s，2H)，3.85-3.70(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.43-1.20(m，2H)實施例47反式-[4-[(5-芐基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(171))按照與實施例18相同的方法，即讓749mg(4.00mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸與917mg(4.00mmol)反式(4-氨基環己基氧)乙酸叔丁酯縮合，得到1.24g(78％)無色固體狀反式-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3600-3100，2900，2200，1740，1640，1562，1524cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.43(d，J＝7.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.10-3.85(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.28-2.15(m，4H)，1.49(s，9H)，1.78-1.20(m，4H)然后，使1.24g(3.11mmol)反式-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯的氰基轉化成芐基脒基，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/1～5/1)、然后用硅膠(Chromatorex、NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/1～20/1)精制，得到701mg(44％)無色固體狀化合物(171)。
            
IR(KBr)3700-3000，2920，1740，1640，1590，1525cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.49(d，1H)，8.31(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.15(m，5H)，6.80-6.40(m，2H)，4.38(s，2H)，4.00(s，2H)，3.90-3.68(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.12-1.78(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-1.10(m，4H)實施例48反式-[4-[(5-芐基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸(化合物(173))按照與實施例2相同的方法，用3ml三氟乙酸處理420mg(0.831mmol)化合物(171)，得到395mg(84％)無色固體狀化合物(173)三氟乙酸鹽。
            
熔點102～105℃IR(KBr)3600-2700，1640，1590，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.31(t，J＝5.2Hz，1H)，9.64(s，1H)，9.24(s，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，4.70(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.85-3.72(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)實施例49(1)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯10.0g(73.7mmol)哌啶酮與30.6g(221mmol)碳酸鉀添加到100ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加10.0ml(78.0mmol)3-溴丙酸乙酯，在60℃攪拌4.5小時。反應液過濾，濾液中添加150ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝19/1)精制，得到9.70g(66％)淡黃色油狀3-(4-氧代哌啶子基)丙酸乙酯。
            
然后，把1.29g(6.47mmol)3-(4-氧代哌啶子基)丙酸乙酯和0.85ml(7.78mmol)芐基胺溶解在40ml乙醇中。在室溫向其中添加256mg(4.22mmol)氰基硼氫化鈉溶解在20ml乙醇中的溶液，再添加1ml乙酸調至pH6～7。此溶液在室溫攪拌18小時，添加3ml濃鹽酸調至pH1～2。濾取析出物，添加150ml飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH8～9，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到1.39g(74％)無色油狀3-(4-芐胺基哌啶子基)丙酸乙酯。1.11g(3.82mmol)此化合物溶解在120ml乙醇中，向其中添加320mg 10％碳載鈀，在氫氣氛下加熱回流5小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到617mg(81％)無色油狀3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯。
            
IR(neat)3300，2900，1720，1600cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.72-2.63(m，3H)，2.52-2.44(m，2H)，2.05(td，J＝11.6，2.4Hz，2H)，1.83-1.77(m.2H)，1.45-1.29(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)(2)3-[4-[[5-(芐基氧羰基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(186))按照與實施例15(3)相同的方法，使1.08g(3.19mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與610mg(3.05mmol)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯縮合，得到1.10g(69％)無色固體狀化合物(186)。
            
IR(KBr)3300，2930，1725，1660，1635，1520，1250cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.30(m，6H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03-3.99(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23(td，J＝11.5，2.1Hz，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.72-1.53(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)實施例503-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(191))400mg(0.768mmol)化合物(186)溶解在100ml乙醇中，向其中添加80mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌4小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)精制，得到246mg(83％)無色固體狀化合物(191)。
            
IR(KBr)3240，2920，1725，1635，1180cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝0.6Hz，1H)，6.52(bs，1H)，4.31(bs，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06-3.94(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.50(t，J＝6.7Hz，2H)，2.28-2.16(ddd，J＝12.0，11.4，2.2Hz，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.70-1.51(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)實施例513-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸(化合物(192))按照與實施例10相同的方法，使142mg(0.367mmol)化合物(191)水解，得到150mg(95％)無色固體狀化合物(192)二鹽酸鹽。
            
熔點＞2500℃IR(KBr)3250，1715，1660，1195cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS11.10(bs，1H)，9.47(bs，2H)，9.25(bs，2H)，9.06(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.48-3.23(m，4H)，3.13-3.06(m，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.06-2.01(m，4H)實施例523-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]哌啶子基]丙酸(化合物(189))按照與實施例10相同的方法，使150mg(0.288mmol)化合物(186)水解，殘留物用柱色譜法(氯仿/甲醇＝1/1)精制，得到110mg(78％)黃色固體狀化合物(189)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2500，1750，1570，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.23(bs，2H)，8.84(d，J＝7.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，5.12(s，2H)，4.10-3.90(bs，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)實施例53(1)5-(甲氧羰基脒基)2-苯并呋喃羧酸向100mg(0.372mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽中添加2ml二氯甲烷，在室溫向其中添加30μl(0.391mmol)氯碳酸甲酯，然后添加0.391ml(0.782mmol)0.2N氫氧化鈉水溶液，激劇攪拌10分鐘。向反應液中添加15ml二氯甲烷，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到88.0mg(82％)無色固體狀5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃乙酯。向73.0mg(0.252mmol)這種化合物中添加2ml四氫呋喃、2ml水、2ml(2mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌1小時。向反應液中添加1N鹽酸調至pH2～3，減壓蒸餾脫除低沸點物，得到183mg(含食鹽)黃色固體狀5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸。
            
IR(KBr)1730，1680，1550，1240cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.40(s，1H)，9.59(bs，1H)，9.46(bs，1H)，8.38-8.35(m，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.89-7.85(m，1H)，3.86(s，3H)(2)3-[4-[[5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(187))向567mg(2.08mmol)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯二鹽酸鹽中添加14ml N，N-二甲基甲酰胺和0.57ml(5.20mmol)N-甲基嗎啉，在氮氣氛下，在60℃攪拌20分鐘。把此溶液添加到在15ml N，N-二甲基甲酰胺中添加了364mg(1.39mmol)5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸、207mg(1.54mmol)1-羥基-1H-苯并三唑、294mg(1.54mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的混合液中，在室溫攪拌18小時。向反應液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，得到338mg(55％)黃色固體狀化合物(187)。
            
IR(KBr)1700，1620，1490cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.15(bs，2H)，8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82-3.72(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.60-2.40(m，4H)，2.10-1.93(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)  
            
實施例54(1)5-芐基脒基-2-苯并呋喃羧酸向689mg(3.68mmol)5-氰基-苯并呋喃羧酸中添加30ml乙醇，在冰冷卻下向其中通入15分鐘氯化氫氣體，在室溫攪拌16小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物溶解在25ml乙醇中，在冰冷卻下向其中添加1.58g(14.7mmol)芐基胺，就這樣攪拌1小時，然后在室溫攪拌2小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/3～4/1)精制，得到361mg(30％)無色固體狀5-芐基脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.75(s，1H)，9.45(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.55-7.45(m，5H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)向325mg(1.21mmol)5-芐基脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯中添加5ml四氫呋喃，向其中添加10ml(5mmol)0.5N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌45分鐘。向反應液中添加1N鹽酸調至pH2～3，減壓蒸餾脫除低沸點物，濾取析出物，用水洗滌，得到213mg(53％)無色固體狀5-芐基脒基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽。
            
IR(KBr)1680，1635，1580，1400cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.40(s，1H)，9.69(s，1H)，9.37(s，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H)(2)3-[4-[(5-芐基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(188))  
            
按照與實施例53(2)相同的方法，使210mg(0.635mmol)5-芐基脒基-2-苯并呋喃羧酸與173mg(0.635mmol)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯二鹽酸鹽縮合，得到160mg(53％)黃色固體狀化合物(188)。
            
IR(KBr)1695，1625，1580，1500，1430cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.60-2.45(m，4H)，2.08-1.97(t，J＝8.5Hz，2H)，1，80-1.70(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)實施例553-[4-[(5-芐基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸(化合物(190))按照與實施例10相同的方法，使140mg(0.294mmol)化合物(188)水解，得到150mg(98％)黃色固體狀化合物(190)二鹽酸鹽。
            
熔點181～184℃IR(KBr)1710，1620，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.46(s，1H)，9.73(s，1H)，9.42(s，1H)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，4.14-4.00(m，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.30-3.18(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.89(t，J＝8.1Hz，2H)，2.13-1.95(m，4H)  
            
實施例56(1)順式和反式-(4-氨基環己胺基)二乙酸二叔丁酯24.0g(210mmol)1，4-二氨基環己烷(順式、反式異構體混合物)與16.3ml(117mmol)三乙胺溶解在400ml二氯甲烷中。在冰冷卻下向其中滴加32.5g(117mmol)三苯甲基氯溶解在100ml二氯甲烷中的溶液，原樣攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌45分鐘。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物中添加100ml水，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/正己烷＝5/1～10/1)精制，得到18.4g(25％)淡黃色油狀1-氨基-4-(三苯甲基胺基)環己烷。
            
18.4g(51.7mmol)1-氨基-4-(三苯甲胺基)環己烷與15.0g(108.6mmol)碳酸鉀添加到250ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下向其中滴加20.7g(106.0mmol)溴乙酸叔丁酯，原樣攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌2.5小時。此后添加14.8ml(106mmol)三乙胺，攪拌1.5小時。反應液過濾，濾液中添加500ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝50/1～5/1)精制，得到3.56g(12％)無色固體狀反式-[4-(三苯甲胺基)環己胺基]二乙酸二叔丁酯和16.23g(54％)淡黃色粘稠油狀順式-[4-(三苯甲胺基)環己胺基]二乙酸二叔丁酯。
            
3.46g(5.92mmol)反式-[4-(三苯甲胺基)環己胺基]二乙酸二叔丁酯溶解在100ml甲醇中，向其中添加0.75g 10％炭載鈀，在氫氣氛下加熱回流7小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物中添加30ml 1N鹽酸和50ml水，用二乙醚洗滌，水層中添加碳酸氫鈉調至堿性，添加食鹽達到飽和，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到2.13g(定量的)淡黃色油狀反式-(4-氨基環己胺基)二乙酸二叔丁酯。
            
用同樣方法，從135mg(0.165mmol)順式-[4-(三苯甲胺基)環己胺基]二乙酸二叔丁酯得到89mg(定量的)無色油狀順式-(4-氨基環己胺基)二乙酸二叔丁酯。
            
反式異構體IR(CHCl3)2910，1725，1590，1480，1442cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS3.45(s，4H)，2.78-2.50(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.45(s，18H)，1.65-0.95(m，4H)順式異構體IR(neat)2975，2925，2850，1730，1670，1450，1390，1365，1250，1215，1150cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS3.46(s，4H)，2.98-2.68(m，2H)，1.85-1.18(m，8H)，1.45(s，18H)(2)反式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己胺基]二乙酸二叔丁酯(化合物(201))按照與實施例15(3)相同的方法，使2.04g(6.04mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與2.07g(6.04mmol)反式-(4-氨基環己胺基)二乙酸二叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷＝1/2～2/1)精制，得到2.04g(51％)無色固體狀化合物(201)。
            
IR(KBr)3700-3000，2910，1722，1657，1618，1587，1510cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.60-7.25(m，7H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.05-3.80(m，1H)，3.47(s，4H)，2.95-2.60(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.46(s，18H)，1.60-1.15(m，4H)實施例57反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己胺基]二乙酸二叔丁酯(化合物(203))1.60g(2.41mmol)化合物(201)溶解在100ml叔丁醇中，向其中添加0.56g 10％炭載鈀，在氫氣氛下，加熱回流14小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝5/1～3/1)精制，得到1.20g(94％)淡褐色固體狀化合物(203)。
            
熔點78～81℃IR(KBr)3700-3000，2960，2910，1725，1638，1590，1570，1520cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.93(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.44(d，J＝6.2Hz，1H)，4.07-3.85(m，1H)，3.47(s，4H)，2.88-2.65(m，1H)，2.28-1.95(m，4H)，1.46(s，18H)，1.60-1.15(m，4H)實施例58反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己胺基]二乙酸(化合物(204))按照與實施例2相同的方法，用14ml三氟乙酸處理1.17g(2.22mmol)化合物(203)，得到1.11g(77％)無色固體狀化合物(204)二(三氟乙酸)鹽。
            
IR(KBr)3700-2500，1658，1592，1528，1450cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.37(bs，2H)，9.17(bs，2H)，8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，3.81(s，4H)，3.10-2.90(m，1H)，2.10-1.72(m，4H)，1.65-1.30(m，4H)在200mg(0.310mmol)化合物(204)二(三氟乙酸)鹽中添加10ml乙酸，此溶液邊在70℃加熱邊添加1.63g(16.95mmol)甲磺酸。反應液溶解至透明時冷卻至室溫，添加50ml二乙醚，析出的沉淀物依次用二乙醚和四氫呋喃洗滌，過濾，得到214mg(定量的)淡灰色固體狀化合物(204)二甲磺酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3700-2100，1720，1680，1635，1600，1585，1530cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.36(s，2H)，8.98(s，2H)，8.74(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.18(s，4H)，3.97-3.85(m，1H)，3.48-3.35(m，1H)，2.36(s，6H)，2.10-1.90(m，4H)，1.80-1.45(m，4H)實施例59反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己胺基]二乙酸二乙酯(化合物(202))在131mg(0.216mmol)化合物(204)二甲磺酸鹽中添加8ml乙醇和654mg(6.80mmol)甲磺酸，加熱回流6小時。讓反應液回至室溫，添加40ml二乙醚，析出的沉淀物依次用二乙醚和四氫呋喃洗滌，過濾，得到75mg(52％)無色固體狀化合物(202)二甲磺酸鹽。
            
熔點100～102℃IR(KBr)3700-2500，1738，1640，1592，1570，1525，1450cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.37(bs，2H)，9.10(bs，2H)，8.76(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，4.26(s，4H)，4.24(q，J＝7.1Hz，4H)，3.55-3.40(m，1H)，2.37(s，6H)，2.12-1.83(m，4H)，1.80-1.35(m，4H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)實施例60順式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己胺基]二乙酸(化合物(205))按照與實施例15(3)相同的方法，使27.8mg(0.0822mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與27.6mg(0.0806mmol)順式-(4-氨基環己胺基)二羧酸二叔丁酯縮合，得到34.0mg(64％)無色油狀順式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己胺基]二乙酸二叔丁酯。34.0mg(0.0513mmol)這種化合物按照與實施例57相同的方法用氫還原，得到28.4mg(定量的)淡褐色油狀順式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己胺基]二乙酸二叔丁酯。向28.4mg(0.0513mmol)這種化合物中添加0.8ml二氯甲烷和0.8ml三氟乙酸，在室溫攪拌3小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物溶解在4ml水中，冷凍干燥，得到29.3mg(89％)無色固體狀化合物(205)二(三氟乙酸)鹽。
            
IR(KBr)3350，1665，1520，1450，1320，1265，1195，1130cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.37(s，2H)，9.19(s，2H)，8.55(d，J＝7.6Hz，1H).8.29(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，4.09(s，1H)，3.84(s，4H)，3.13(s，1H)，1.86(m，2H)，1.76(m，2H)，1.70(bs，2H)，1.61(m，2H)實施例61(1)反式-[4-氨基環己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯2.73g(7.66mmol)反式-4-(三苯甲胺基)環己胺和2.22g(16.08mmol)碳酸鉀添加到100ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下向其中滴加1.57g(8.04mmol)溴乙酸叔丁酯，原樣攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。反應液過濾，向濾液中添加200ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝20/1～1/1)精制，得到2.98g(83％)無色固體狀反式-[4-(三苯甲胺基)環己胺基]乙酸叔丁酯。2.40g(5.10mmol)這種化合物、0.31g(2.55mmol)4-二甲胺基吡啶、0.81g(10.20mmol)吡啶溶解在40ml二氯甲烷中，在冰冷卻下向其中滴加1.17g(5.35mmol)二碳酸二叔丁酯溶解在10ml二氯甲烷中的溶液，原樣攪拌2小時。向反應液中添加100ml水和20ml 1N鹽酸，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)精制，得到1.82g(63％)無色固體狀反式-[4-(三苯甲胺基)環己基-N-(叔丁基羰基)氨基]乙酸叔丁酯。1.82g(3.19mmol)這種化合物溶解在60ml乙醇中，向其中添加0.40g 10％炭載鈀，在氫氣氛下加熱回流16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加20ml水和10ml 1N鹽酸，用二乙醚萃取，水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液調至堿性，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到0.67g(64％)淡黃色固體狀反式-[4-氨基環己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3400，2900，1738，1690，1435cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS4.15-3.90(m，1H)，3.65(s，2H)，2.70-2.45(m，1H)，2.00-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.55-0.80(m，4H)(2)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯(化合物(194))按照與實施例15(3)相同的方法，使690mg(2.04mmol)5-(芐基氧羰基氨基)-2-苯并呋喃羧酸與670mg(2.04mmmol)反式-[4-氨基環己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，得到493mg(37％)無色固體狀反式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃]羰基氨基]環己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3600-3100，2910，1740，1650，1620，1585，1510，1438cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS10.2-9.70(br，2H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.55-7.25(m，7H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.25-4.02(m，1H)，4.02-3.75(m，1H)，3.68(s，2H)，2.25-1.75(m，4H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)，1.60-0.80(m，4H)482mg(0.743mmol)反式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯溶解在20ml乙醇中，向其中添加150mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下加熱回流16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝5/1)精制，得到328g(86％)淡黃色固體狀化合物(194)。
            
IR(KBr)3600-3000，2920，1735，1635，1590，1520，1432cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.94(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(s，1H)，6.75-6.30(m，1H)，5.20-4.30(m，3H)，4.30-4.03(m，1H)，4.03-3.80(m，1H)，3.68(s，2H)，2.30-1.70(m，4H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)，1.70-0.80(m，4H)實施例62反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己胺基]乙酸(化合物(195))216mg(0.420mmol)化合物(194)溶解在8ml二氯甲烷中，向其中添加4ml三氟乙酸，在室溫攪拌23小時。反應液減壓濃縮至約1/3，添加50ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗滌，過濾，得到219mg(89％)無色固體狀化合物(195)二(三氟乙酸)鹽，IR(KBr)3600-2600，1665，1530，1450cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.37(bs，2H)，9.21(bs，2H)，8.96(bs，2H)，8.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，3.94(s，2H)，3.83-3.70(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.56-1.37(m，4H)在200mg(0.341mmol)化合物(195)二(三氟乙酸)鹽中添加10ml乙酸和148mg(1.54mmol)甲磺酸，在50℃攪拌反應液至溶解成透明狀。讓反應液回到室溫，添加50ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗滌，過濾，將其溶解在20ml水中，冷凍干燥，得到140mg(75％)無色固體狀化合物(195)二甲磺酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.36(bs，2H)，9.08(bs，2H)，8.91(bs，2H)，8.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，3.94 (bs，2H)，3.90-3.65(m，1H)，3.20-2.95(m，1H)，2.36(s，6H)，2.27-1.80(m，4H)，1.70-1.30(m，4H)實施例63(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸乙酯(化合物(41))按照與實施例15(3)相同的方法，使462mg(1.36mmol)5-(芐基氧羰基)-2-苯并呋喃羧酸與448mg(1.36mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸乙酯縮合，得到886mg(定量的)無色固體狀(S)-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸乙酯。830mg(1.28mmol)這種化合物中添加20ml乙醇、100ml氯仿、260mg 10％炭載鈀、2ml 1N鹽酸，在氫氣氛下，在室溫攪拌30小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝9/1～1/1)精制，得到524mg(74％)無色固體狀化合物(41)鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.72(bs，1H)，9.33(bs，4H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.97(d，J＝10.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝10，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16-4.05(m，3H)，2.97(dd，J＝13.6，5.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.6，9.3Hz，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41-1.13(m，7H)，0.76(t，J＝7.0Hz，3H)實施例64(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(芐基氧羰基氨基)丙酸乙酯  
            
1.00g(3.64mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽溶解在10ml四氫呋喃、10ml水、3.64ml 1N氫氧化鈉水溶液的混合液中，在冰冷卻下向其中同時滴加0.57ml(3.99mmol)芐基氧碳酰氯溶解在3.5ml四氫呋喃中的溶液和3.64ml(3.64mmol)1N氫氧化鈉水溶液，此后在室溫攪拌4小時。向反應液中添加30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到743mg(55％)無色固體狀(S)-2-(芐基氧羰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。724mg(1.94mmol)這種化合物溶解在120ml乙醇和30ml水的混合液中，向其中添加6.40g(97.9mmol)鋅和2.00g(18.0mmol)氯化鈣，加熱回流3.5小時。讓反應液回到室溫過濾，濾液濃縮，向其中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到572mg(86％)淡黃色油狀(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(芐基氧羰基氨基)丙酸乙酯。
            
IR(neat)3320，1710，1620，1510cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.34-7.29(m，5H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，5.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.62-4.52(m，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(d，J＝5.7Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(芐基氧羰基氨基)丙酸乙酯(化合物(42))387mg(1.61mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羧酸鹽酸鹽和550mg(1.61mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(芐基氧羰基氨基)丙酸乙酯添加到20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加0.30ml(1.94mmol)二異丙基碳化二亞胺和260mg(1.92mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，在室溫攪拌12小時，在60℃攪拌4小時。反應液減壓蒸餾脫除N，N-二甲基甲酰胺，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)精制，向其中添加10ml鹽酸乙醇溶液制成鹽酸鹽，此溶液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝5/2)精制，得到343mg(38％)淡黃色固體狀化合物(42)。
            
IR(KBr)3200，1710，1660，1600，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.72(bs，1H)，9.40(bs，4H)，8.39(s，1H)，8.06-7.78(m，4H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35-7.24(m，7H)，5.00(s，2H)，4.31-4.19(m，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09-2.81(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)實施例65(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-氨基丙酸乙酯(化合物(45))335mg(0.593mmol)化合物(42)鹽酸鹽溶解在40ml乙醇和甲醇的等量混合液中，向其中添加100mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌15小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到239mg(94％)淡綠色固體狀化合物(45)一鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3150，1720，1660，1600，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.70(bs，1H)，9.33(bs，4H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60-3.53(m，1H)，2.85-2.76(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)  
            
實施例66(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-氨基丙酸(化合物(46))按照與實施例10相同的方法，使224mg(0.520mmol)化合物(45)一鹽酸鹽水解，得到103mg(45％)無色固體狀化合物(46)二鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3200，1680，1650，1600，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.76(s，1H)，9.37(bs，4H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，3.58-3.56(m，1H)，3.14(dd，J＝14.4，4.8Hz，2H)，2.97(dd，J＝14.4，2.9Hz，2H)實施例67(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯1.36g(8.18mmol)3-(4-羥基苯基)丙酸和1.20ml(19.3mmol)甲基碘溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加3.40g(24.6mmol)碳酸鉀，在50～60℃攪拌4小時，然后在室溫攪拌14小時。反應液過濾，濾液添加到100ml飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到1.35g(85％)無色固體狀3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。1.30g(6.69mmol)這種化合物溶解在10ml四氫呋喃中，向其中添加7.0ml(7.0mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌2小時。向反應液中添加1N鹽酸調至pH2～3，濾取析出物，用水洗滌，得到1.11g(92％)無色固體狀3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
            
然后，把330mg(1.83mmol)3-(4-甲氧基苯基)丙酸和500mg(1.82mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽溶解在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加384mg(2.00mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、270mg(2.00mmol)1-羥基-1H-苯并三唑、0.25ml(2.27mmol)N-甲基嗎啉，在室溫攪拌21小時。向反應液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到292mg(40％)無色固體狀(S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。280mg(0.699mmol)這種化合物溶解在30ml乙醇中，向其中添加100mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下加熱回流14小時。讓反應液回到室溫過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～3/7)精制，得到171mg(66％)無色固體狀(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯。
            
IR(KBr)3350，3300，3200，1740，1640，1510，1250cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，5.80(d，J＝7.7Hz，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.59(bs，2H)，2.97-2.85(m，4H)，2.49-2.39(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯(化合物(43))  
            
151mg(0.447mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸和165mg(0.445mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加225mg(0.490mmol)PyBOP(苯并三唑-1-基氧三(吡啶基)鏻·六氟磷酸鹽)和0.05ml(0.455mmol)N-甲基嗎啉，在室溫攪拌15小時。向反應液中添加20ml水，濾取析出物，用水洗滌，得到271mg(88％)無色固體狀(S)-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯。
            
IR(KBr)3300.1730，1650，1620，1580，1510，1250cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.56(s，1H)，9.26(bs，2H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.32(m，5H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.48-4.40(m，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.00-2.87(m，2H)，2.69(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(t，J＝7.0Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)按照與實施例17相同的方法，用氫還原267mg(0.387mmol)(S)-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯，得到230mg(定量的)化合物(43)鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.84(s，1H)，9.60(bs，2H)，9.44(bs，2H)，8.42(s，1H)，8.38(d，J＝6.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(s，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.48-4.40(m，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.11-2.89(m，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)  
            
實施例68(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸(化合物(61))按照與實施例10相同的方法，使230mg(0.387mmol)化合物(43)鹽酸鹽水解，得到96mg(44％)無色固體狀化合物(61)鹽酸鹽。
            
熔點187～191℃(分解)IR(KBr)3200，1710，1640，1560，1510cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.70(s，1H)，9.74(bs，2H)，9.37(bs，2H)，8.37(s，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)，8.00-7.87(m，3H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45-4.36(m，1H)，3.69(s，3H)，3.06(dd，J＝12，4.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝12，8.0Hz，1H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)實施例69(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(N-芐氧基羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯521mg(2.42mmol)4-哌啶基乙酸權丁酯和0.40ml(2.9mmol)三乙胺溶解在20ml二氯甲烷中，向其中添加0.41ml(2.9mmol)芐基氧碳酰氯，在室溫攪拌74小時。向反應液中添加50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到710mg(84％)無色油狀[N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧]乙酸叔丁酯。向692mg(1.99mmol)這種化合物中添加30ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸，在室溫攪拌17小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到555mg(96％)無色固體狀[N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧]乙酸。
            
按照與實施例67(1)相同的方法，使530mg(1.81mmol)[N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧]乙酸與500mg(1.82mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽縮合，得到707mg(76％)黃色油狀(S)-2-[(N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。
            
按照與實施例64(1)相同的方法，使685mg(1.33mmol)(S)-2-[(N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯的硝基轉化成氨基，得到558mg(87％)淡黃色油狀(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯。
            
IR(neat)3350，2920，1735，1680-1660，1100cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.37-7.29(m，5H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.82-4.73(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，3.49-3.42(m，1H)，3.29-3.16(m，2H)，3.02(d，J＝5.8Hz，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[(4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯(化合物(44))按照與實施例15(3)相同的方法，使187mg(0.553mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與258mg(0.533mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯縮合，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝99/1)精制，得到238mg(56％)無色固體狀(S)-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[(N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯。
            
IR(KBr)3380，1730，1680-1660，1620，1100cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS9.07(bs，2H)，8.45(bs，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.62-7.56(m，4H)，7.48-7.30(m，10H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.11(s，2H)，4.92-4.83(m，1H)，4.20(q，J＝5.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.78-3.63(m，2H)，3.53-3.49(m，1H)，3.30-3.13(m，4H)，1.78-1.71(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.27(t，J＝5.2Hz，3H)230mg(0.286mmol)(S)-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[(N-芐基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯溶解在50ml乙醇中，向其中添加40mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌22小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝85/15)精制，得到85mg(55％)無色固體狀化合物(44)。
            
IR(KBr)3350，1725，1650，1520，1090cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.97(s，1H)，7.76-7.55(m，5H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19-7.08(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.43-3.34(m，1H)，3.16-3.14(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)實施例70(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[(4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸(化合物(56))  
            
按照與實施例10相同的方法，使83mg(0.155mmol)化合物(44)水解，得到90mg(定量的)無色固體狀化合物(56)二鹽酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3350，1720，1655，1530，1100cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS12.90(bs，1H)，10.82(s，1H)，9.54(bs，2H)，9.34(bs，2H)，9.06-8.98(m，2H)，8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55-4.51(m，1H)，3.91(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝15.2Hz，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.14-3.10(m，2H)，3.12(dd，J＝13.7，4.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.7，9.0Hz，1H)，2.96-2.91(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)實施例71(1)[4-氨基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯25.0g(181mmol)4-硝基苯胺和10.0ml(90.5mmol)溴乙酸乙酯的混合液在氮氣氛下，在80～90℃攪拌20小時。向反應液中添加30ml乙酸乙酯，加熱回流10分鐘后濾取固體，用乙醇重結晶，得到13.1g(64％)黃色固體狀(4-硝基苯胺基)乙酸乙酯。1.00g(4.46mmol)這種化合物與1.12g(9.36mmol)正戊酰氯的混合液在氮氣氛下，在80～90℃攪拌2小時。反應液用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到948mg(69％)淡黃色固體狀[4-硝基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酰乙酯。851mg(2.76mmol)這種化合物溶解在20ml氯仿和30ml乙醇的混合液中，向其中添加80mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌60小時。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到759mg(99％)無色油狀[4-氨基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯。
            
IR(neat)3600-2300，1730cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS7.45-7.25(m，4H)，4.30(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，2.08(t，J＝7.1Hz，2H)，1.38(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.30-1.03(m，5H)，0.76(t，J＝7.1Hz，3H)(2)[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯(化合物(68))按照與實施例15(3)相同的方法，使421mg(1.24mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與346mg(1.24mmol)[4-氨基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)精制，得到308mg(42％)淡黃色固體[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯。
            
IR(KBr)3600-2700，1740，1610cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.80(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.60-7.18(m，4H＋5H)，5.22(s，2H)，4.35(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.54(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.10(m，5H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)向351mg(0.587mmol)[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯中添加25ml氯仿和25ml甲醇，向其中添加30mg 10％炭載鈀和1.2ml(1.2mmol)1N鹽酸，在氫氣氛下，在室溫攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到281mg(95％)黃色固體狀化合物(68)鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2800，1730，1640，1505cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，J＝5Hz，1H)，7.95-7.88(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，4.32(s，2H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，2.10(t，J＝7.3Hz，2H)，1.43(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.25-1.12(m，5H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)實施例72[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸(化合物(74))按照與實施例10相同的方法，使202mg(0.404mmol)化合物(68)鹽酸鹽水解，用逆相柱(Chromatorex-0DS DM1020T，富士シリシア化學)色譜法(水～乙腈)精制，得到60mg(28％)黃色固體狀化合物(74)鹽酸鹽。
            
熔點216～230℃(分解)IR(KBr)3600-2500，1650，1600cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.41(bs，2H)，9.13(bs，2H)，8.35(s，1H)，8.05-7.85(m，5H).7.45-7.36(m，2H)，4.20(s，2H)，2.09(t，J＝7.5Hz，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.26-1.13(m，2H)，0.83-0.73(m，3H)實施例73(1)[4-氨基-N-(芐基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯25.0g(181mmol)4-硝基苯胺與10.0ml(90.5mmol)溴乙酸乙酯在氮氣氛下，在80～90℃攪拌20小時。向反應液中添加30ml乙酸乙酯，加熱回流10分鐘，濾取得到的固體，用乙醇重結晶，得到13.1g(64％)黃色固體狀(4-硝基苯胺基)乙酸乙酯。1.00g(4.46mmol)這種化合物和8ml芐基氧碳酰氯在氨氣氛下，在80～90℃攪拌1.5小時。向此反應液中添加20ml甲苯之后，減壓蒸出低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝5/2)精制，得到962mg(定量的)黃色油狀[4-硝基-N-(芐基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯。716mg(2.00mmol)這種化合物中添加100ml乙醇和30ml水，向其中添加6.55g(100mmol)活性鋅和2.22g(20.0mmol)氯化鈣，加熱回流2小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到576mg(88％)黃色油狀[4-氨基-N-(芐基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS7.35-7.20(m，5H)，6.97-6.91(m，2H)，6.53-6.47(m，2H)，5.06(s，2H)，4.23(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)(2)[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]-N-(芐基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯(化合物(69))按照與實施例15(3)相同的方法，使567mg(1.68mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與550mg(1.68mmol)[4-氨基-N-(芐基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)精制，得到857mg(82％)黃色固體狀化合物(69)。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS8.50(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.45-7，30(m，12H)，5.13(s，2H×2)，4.39(s，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)實施例74[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯胺基]乙酸(化合物(70))  
            
按照與實施例17相同的方法，使857mg(1.32mmol)化合物(69)加氫還原，得到[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯胺基]乙酸乙酯，然后再按照與實施例10相同的方法水解，得到125mg(22％)黃色固體狀化合物(70)二鹽酸鹽。
            
熔點＞235℃(分解)IR(KBr)1730，1650，1610，1580cm-11H-NM R(DMSO-d6，500MHz)δTMS10.44(s，1H)，9.45(bs，2H)，9.20(bs，2H)，8.34(s，1H)，8.10-7.87(m，4H)，7.55-7.53(m，2H)，6.66-6.63(m，2H)，3.84(s，2H)實施例75(1)(4-羥基環己基氧)乙酸叔丁酯5.7g(0.14mol)氫氧化鈉溶解在6ml水中，向其中添加15.0g(0.13mol)1，4-環己二醇(順式/反式＝6/4)，在室溫攪拌30分鐘。然后，添加20.8g(0.065mol)溴化四丁銨和24.5ml(0.13mol)溴乙酸叔丁酯，在室溫攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～2/1)精制，得到2.13g(7％)透明油狀(4-羥基環己基)乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3400，2910，2850，1740cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS3.98，3.97(each s，2H)，3.85-3.61(m，1H)，3.58-3.27(m，1H)，2.18-1.10(m，17H)(2)[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氧]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(151))在1.00g(5.34mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸中添加8ml(110mmol)亞硫酰氯，加熱回流30分鐘。反應液減壓蒸餾脫除亞硫酰氯，向其中添加3ml甲苯，再減壓蒸出，得到5-氰基-2-苯并呋喃羧酰氯。此化合物溶解在20ml甲苯中，然后添加0.86ml(10.7mmol)吡啶、131mg(1.07mmol)4-二甲胺基吡啶、1.35g(5.88mmol)4-羥基環己基乙酸叔丁酯，加熱回流1小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)精制，得到1.12g(52％)無色固體狀[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]環己基氧]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3400，2950，2200，1740，1719，1620，1580cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.10-8.02(m，1H)，7.78-7.63(m，2H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，5.23-5.00(m，1H)，4.02，4.01(each s，2H)，3.53-3.40(m，1H)，2.27-1.52(m，8H)，1.49(s，9H)按照與實施例1(3)相同的方法，使1.00g(2.50mmol)[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]環己基氧]乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到1.00g(73％)淡褐色固體狀化合物(151)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3200，2950，1720，1670cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS12.0-8.40(bs，4H)，8.30(s，1H)，8.08-7.79(m，3H)，5.19-4.90(m，1H)，4.02(s，2H)，3.65-3.35(m，1H)，2.15-1.25(m，17H)實施例76[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氧]環己基氧]乙酸(化合物(152))按照與實施例2相同的方法，用10ml三氟乙酸處理1.00g(1.84mmol)化合物(151)氫碘酸鹽，得到520mg(58％)淡褐色固體狀化合物(152)氫碘酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.39(s，2H)，9.10(s，2H)，8.30(s，1H)，8.09-7.81(m，3H)，5.15-4.88(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65-3.35(m，1H)，2.17-1.31(m，8H)MS(SIMS，m/z)361(M＋H)在300mg(0.61mmol)化合物(152)氫碘酸鹽中添加10ml乙酸和12μl(0.23mmol)濃硫酸，在90℃攪拌10分鐘。讓反應液回到室溫，加50ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗滌、濾取，得到220mg(78％)無色固體狀化合物(152)硫酸鹽。
            
熔點186～188℃IR(KBr)3300，3120，2920，1720，1670，1618cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.39(s，2H)，9.06(s，2H)，8.31(s，1H)，8.09-7.81(m，3H)，5.15-4.88(m，1H)，4.05(s，2H)，3.35-3.65(s，1H)，2.17-1.12(m，8H)(順式/反式異構體約等量)實施例773-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氧]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(193))按照與實施例75(2)相同的方法，使1.00g(5.34mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸成為對應的酰氯，使之與1.08g(5.77mmol)3-(4-羥基哌啶子基)丙酸乙酯反應，用硅膠柱色譜法(氯仿)精制，得到733mg(33％)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]哌啶子基]丙酸乙酯無色固體。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.37(s，1H)，8.00(d，J＝14.4Hz，1H)，7.92(d，J＝14.4Hz，1H)，7.84(s，1H).5.06-4.92(m，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，2.73-2.58(m，6H)，2.52-2.43(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.91(t，J＝7.1Hz，3H)，1.75-1.63(m，2H).  
            
按照與實施例1(3)相同的方法，使723mg(1.78mmol)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]哌啶子基]丙酸乙酯的氰基轉化成脒基，用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝85/15)精制，得到140mg(20％)無色固體狀化合物(193)。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS7.96(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.62(bs，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，2.82-2.63(m，4H)，2.54-2.33(m，4H)，2.11-1.80(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)實施例78反式-[4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(210))按照與實施例1(2)相同的方法，使244mg(1.31mmol)6-氰基-2-吲哚羧酸與300mg(1.31mmol)反式-(4-氨基環己基氧)乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/1～1/1)精制，得到465mg(89％)褐色固體狀反式-[4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3600-3000，2900，2200，1730，1630，1540cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS9.96(bs，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，6.86(d，J＝1.3Hz，1H)，6.09(d，J＝7.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.12-3.90(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.27-2.05(m，4H)，1.49(s，9H)，1.75-1.15(m，4H)  
            
按照與實施例1(3)相同的方法，使465mg(1.17mmol)反式-[4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到343mg(54％)褐色固體狀化合物(210)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2800，1725，1660，1630，1530cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS12.23(bs，1H)，9.50-8.45(br，4H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.01(s，2H)，3.92-3.67(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)，1.43(s，9H)，1.55-1.10(m，4H)實施例79反式-[4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]環己基氧]乙酸(化合物(212))按照與實施例2相同的方法，用6ml三氟乙酸處理824mg(1.52mmol)化合物(210)氫碘酸鹽，得到641mg(87％)褐色固體狀化合物(212)氫碘酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2800，1720，1670，1630，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS12.24(s，1H)，9.25(bs，2H)，8.89(bs，2H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90-3.65(m，1H)，2.20-1.78(m，4H)，1.55-1.10(m，4H)實施例80反式-[4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]環己基氧]乙酸乙酯(化合物(209))按照與實施例42相同的方法，使641mg(1.32mmol)化合物(212)氫碘酸鹽與乙醇反應，得到495mg(78％)淡黃色固體狀化合物(209)甲磺酸鹽。
            
熔點263～266℃  
            
IR(KBr)3600-2800，1745，1670，1630，1560，1530cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS12.20(bs，1H)，9.24(bs，2H)，8.83(bs，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.70(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.82(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.15(m，4H)實施例81反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸(化合物(232))按照與實施例1(2)相同的方法，使400mg(1.97mmol)6-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸與474mg(2.07mmol)反式-3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯縮合，得到471mg(58％)橙色固體狀反式-[4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3700-3000，2200，1730，1620cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS8.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.08-1.98(m，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.43(s，9H)，1.45-1.35(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)按照與實施例1(3)相同的方法，使450mg(1.09mmol)反式-[4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝6/1)精制，得到約147mg黃色固體狀反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯。按照與實施例2相同的方法用2ml三氟乙酸對其進行處理，得到104mg(21％)黃色固體狀化合物(232)三氟乙酸鹽。
            
熔點＞250℃IR(KBr)3700-2700，1740，1670，1600cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.40(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.69(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.43(m，1H)，2.13-2.00(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.33-1.20(m，2H)實施例82反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸乙酯(化合物(230))按照與實施例42相同的方法，使85mg(0.174mmol)化合物(232)三氟乙酸鹽與乙醇反應，得到89mg(定量的)無色固體狀化合物(230)甲磺酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.38(bs，2H)，9.01(bs，2H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.85(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50-1.15(m，4H)實施例83(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯在4.00g(14.6mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽中添加100ml乙腈，向其中添加2.5ml(23.5mmol)三氟甲基磺酰氯、然后添加3.2ml(29.1mmol)N-甲基嗎啉，在室溫攪拌2小時。向反應液中注入100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/正己烷＝2/1)精制，得到2.25g(42％)黃色固體狀(S)-2-(三氟甲基磺酰胺)-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。1.97g(5.32mmol)這種化合物溶解在100ml乙酸中，向其中添加750mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌66小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除乙酸，殘留物用水洗滌，得到1.81g(定量的)黃色固體狀(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(bs，3H)，4.42(dd，J＝5.9，5.3Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.10(dd，J＝14.1，5.3Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯(化合物(54))按照與實施例15(3)相同的方法，使1.02g(3.01mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與1.03g(3.03mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2)精制，得到1.31g(65％)無色固體狀(S)-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯。向1.30g(1.97mmol)這種化合物中添加200ml乙醇、450mg 10％炭載鈀，2ml 1N鹽酸，在氫氣氛下，在室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到1.11g(定量的)無色固體狀化合物(54)鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS10.71(s，1H)，10.26(bs，1H)，9.46(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.37(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.44(dd，J＝10.1，5.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，1.97(t，J＝7.1Hz，3H)實施例84(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(三氟甲基磺酰胺)丙酸(化合物(55))在180mg(0.320mmol)化合物(54)中添加50ml 2.5N鹽酸和10ml乙酸，加熱回流3小時。反應液減壓濃縮，用水、稀鹽酸洗滌所析出的固體，得到30mg(18％)無色固體狀化合物(55)鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6＋TFA)δTMS10.74(s，1H)，10.07(d，J＝8.9Hz，1H)，9.50(bs，2H)，9.29(bs，2H)，8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7，99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18-4.05(m，1H)，3.18(dd，J＝14.0，4.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝14.0，13.5Hz，1H)實施例85反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(176))925mg(1.68mmol)化合物(170)溶解在120ml叔丁醇中，向其中添加200mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下加熱回流2小時。反應液回到室溫，用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝20/1～3/1)精制，得到665mg(95％)無色固體狀化合物(176)。400mg(0.963mmol)這種化合物溶解在24ml四氫呋喃中，在冰冷卻下向其中滴加93mg(0.963mmol)甲磺酸溶解在6ml四氫呋喃中的溶液，原樣攪拌10分鐘。向反應液中添加30ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗滌、濾取，得到425mg(86％)無色固體狀化合物(176)甲磺酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2700，1720，1670，1632，1594，1525cm-11H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.35(bs，2H)，8.95(bs，2H)，8.62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，4.00(s，2H)，3.90-3.68(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.32(s，3H)，2.12-1.80(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-1.15(m，4H)實施例86(1)反式-3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯用與實施例13(1)相同的方法得到的60.0g β-[4-(芐基氧羰基氨基)環己基]丙烯酸叔丁酯用正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑重結晶，得到23.5g(39％)這種反式異構體(環己基環)。將其溶解在150ml甲醇中，添加250mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌20小時。反應液過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到14.9g(定量的)無色固體狀反式-3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯。
            
1H-NMR(CDCl3)δTMS7.35(s，5H)，6.78(dd，J＝15.7，6.8Hz，1H)，5.70(d，J＝15.7Hz，1H)，5.09(bs，1H)，4.59(bs，1H)，3.56-3.30(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，2.87-2.70(m，2H)，1.45(s，1H)，1.32-1.02(m，4H)(2)反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸叔丁酯(化合物(161))按照與實施例15(3)相同的方法，使3.98g(11.8mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與2.70g(11.8mmol)反式-3-(4-氨基環己基)丙酸叔丁酯縮合，得到5.04g(78％)無色固體狀反式-3-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己基]丙酸叔丁酯。按照與實施例85相同的方法，4.90g(8.95mmol)這種化合物用氫還原，得到3.52g(95％)無色固體狀化合物(161)，然后在四氫呋喃溶劑中用0.82g(8.52mmol)甲磺酸處理，得到3.82g(88％)無色固體狀化合物(161)甲磺酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS9.36(bs，2H)，9.00(bs，2H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.71(s，1H)，3.90-3.60(m，1H)，2.32(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.95-1.68(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-0.85(m，7H)實施例87(1)反式-(4-氨基環己基-N-正丁胺基)乙酸叔丁酯按照與實施例56(1)相同的方法，使12.0g(105mmol)反式-1，4-二氨基環己烷與14.7g(52.5mmol)三苯甲基氯反應，得到11.1g(30％)無色固體狀反式-1-氨基-4-(三苯甲胺基)環己烷。2.00g(5.61mmol)這種化合物與400mg(5.61mmol)正丁醛溶解在70ml乙醇中，向其中滴加220mg(3.64mmol)氰基硼氫化鈉在30ml乙醇中的懸浮液，然后添加0.6ml乙酸調至pH6～7，在室溫攪拌14小時。向反應液中添加200ml水，減壓濃縮至1/3，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(正己烷/氯仿＝5/1)精制，得到1.72g(74％)無色油狀反式-1-(正丁胺基)-4-(三苯甲胺基)環己烷。1.72g(4.17mmol)這種化合物和1.21g(8.75mmol)碳酸鉀添加到80ml N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫向其中滴加850mg(4.38mmol)溴乙酸叔丁酯，原樣攪拌4.5小時。反應液過濾，向濾液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝20/1～10/1)精制，得到1.88g(86％)無色油狀反式-[4-(三苯甲胺基)環己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯。1.74g(3.31mmol)這種化合物溶解在60ml乙醇中，向其中添加520mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下加熱回流4小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，向殘留物中添加30ml水和10ml 1N鹽酸，用二乙醚萃取，水層中添加碳酸氫鈉調至堿性，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥。過濾后，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到680mg(72％)黃色油狀反式-(4-氨基環己基-N-正丁胺基)乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3500-3000，2900，1730，1590，1450cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS3.20(s，2H)，2.75-2.45(m，4H)，2.05-1.70(m，4H)，1.45(s，9H)，1.60-1.00(m，8H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)(2)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯(化合物(197))按照與實施例15(3)相同的方法，使785mg(2.32mmol)5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸與680mg(2.32mmol)反式-(4-氨基環己基-N-正丁胺基)乙酸叔丁酯縮合，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/4)精制，得到1.06g(75％)無色固體狀反式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)3600-3000，2900，1720，1635，1510，1440cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.60-7.20(m，7H)，6.43(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.05-3.80(m，1H)，3.23(s，2H)，2.80-2.45(m，3H)，2.30-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)，1.60-1.15(m，8H)，1.05-0.75(m，3H)按照與實施例57相同的方法，941mg(1.56mmol)反式-[4-[[5-(芐基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]環己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯用氫還原，用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝20/1～2/1)精制，得到625mg(85％)淡黃色固體狀化合物(197)。
            
IR(KBr)3600-3000，2900，1720，1635，1520，1450cm-11H-NMR(CDCl3)δTMS7.94(s，1H)，7.80-7.60(m，1H)，7.60-7.35(m，2H)，6.60-6.30(m，1H)，4.10-3.80(m，1H)，3.23(s，2H)，2.80-2.40(m，3H)，2.30-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)，1.65-1.10(m，8H)，1.00-0.85(m，3H)實施例88反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基-N-正丁胺基]乙酸(化合物(198))按照與實施例2相同的方法，用10ml三氟乙酸處理100mg(0.212mmol)化合物(197)，得到120mg(88％)無色固體狀化合物(198)二(三氟乙酸)鹽。
            
IR(KBr)3600-2800，1665，1530，1450cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS9.37(bs，2H)，9.29(bs，2H)，8.74(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.10(s，2H)，3.95-3.80(m，1H)，3.40-3.05(m，3H)，2.10-1.90(m，4H)，1.78-1.55(m，4H)，1.55-1.40(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)實施例89(1)4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯108mg(0.574mmol)5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸與141mg(0.632mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加85.3mg(0.632mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和121mg(0.632mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，在室溫攪拌14小時。向反應液中注入100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥之后，減壓蒸餾脫除低沸點物。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)精制，得到232mg(定量的)淡黃色固體狀4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.69(bs，1H)，8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)(2)2-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯(化合物(238))430mg(1.10mmol)4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯溶解在16ml吡啶和4ml三乙胺的混合溶劑中，向其中通入10分鐘硫化氫氣體之后，在室溫攪拌18小時。反應液減壓蒸餾脫除溶劑，得到黃色固體狀4-(5-硫代氨甲酰呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯。然后將其溶解在15ml丙酮中，添加1.0ml甲基碘，加熱回流1.5小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到黃色固體狀4-[5-[(1-甲基硫)亞氨基甲基]呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯。向其中添加15ml甲醇和150mg(1.95mmol)乙酸銨，加熱回流2小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠(Chromatorex，NH型，富士シリシア化學)柱色譜法(氯仿/甲醇＝5/1)精制，得到35mg(3工藝，11％)黃色固體狀化合物(238)。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(d，J＝2.2Hz，1H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.64(m，2H)，6.96-6.85(m，2H)，4.66(s，2H)，1.44(s，9H)實施例904-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸(化合物(239))向28mg(0.068mmol)化合物(238)中添加1.5ml二氯甲烷，向其中添加0.5ml三氟乙酸，在室溫攪拌2小時。向反應液中添加15ml二乙醚，攪拌10分鐘，濾取析出物，得到22mg(56％)黃色固體狀化合物(239)二(三氟乙酸)鹽。
            
IR(KBr)3350，1660，1600，1500cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ10.69(bs，1H)，9.53(bs，2H)，9.38(bs，2H)，8.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，4.67(s，2H)熔點＞250℃實施例91(1)5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽  
            
773mg(4.14mmol)5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯溶解在40ml吡啶和8ml三乙胺的混合溶劑中，向其中通入10分鐘硫化氫氣體之后，在室溫攪拌14小時。反應液減壓蒸餾脫除溶劑，得到黃色固體狀5-硫代氨基甲酰呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯。向其中添加80ml丙酮和8.0ml甲基碘，加熱回流1小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，得到5-[(1-甲基硫)亞氨基甲基]呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯。向其中添加80ml甲醇和694mg(9.00mmol)乙酸銨，加熱回流3.5小時。反應液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝97/3～4/1)精制，得到2.05g(3工藝，69％)黃色固體狀5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.89(s，1H)，8.73(s，1H)，7.98(s，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)(2)5-(芐基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸2.05g(5.10mmol)5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽中添加32ml四氫呋喃，然后在冰冷卻下，用1N氫氧化鈉水溶液保持pH10～12，滴加1.09ml(7.65mmol)氯甲酸芐酯。此后在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫攪拌1.5小時。向這種反應液中添加20ml四氫呋喃和20ml 1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌1.5小時，用1N鹽酸調至pH4～5之后，減壓蒸餾脫除低沸點物。殘留物用逆相柱(Chromatorex-ODS DM1020T，富士シリシア化學制)色譜法(水～乙腈)精制，得到695mg(35％)黃色固體狀5-(芐基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.01(d，J＝2.2HZ，1H)，8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)(3)5-[5-(芐基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基]-2-吡啶基氧乙酸乙酯(化合物(243))100mg(0.295mmol)5-(芐基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸和62.3mg(0.324mmol)5-氨基-2-吡啶基氧乙酸乙酯溶解在15ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加43.7mg(0.324mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和62.2mg(0.324mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫攪拌16小時。向反應液中注入100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和食鹽水洗滌，，用無水硫酸鎂干燥之后，減壓蒸餾脫除低沸點物。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)精制，得到68mg(45％)粉紅色固體狀化合物(243)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ8.92，8.97(each s，1H)，8.53，8.67(each s，1H)，8.41-8.32(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.62，7.63(each s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，6.94-6.90(m，1H)，5.25，5.28(each s，2H)，4.89(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)實施例925-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)-2-吡啶基氧乙酸乙酯(化合物(245))68mg(0.13mmol)化合物(243)中添加5ml氯仿、5ml乙醇、0.6ml(0.6mmol)1N鹽酸和20mg 10％炭載鈀，在氫氣氛下，在室溫攪拌1.5小時。反應混合物過濾，濾液減壓蒸餾脫除低沸點物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到42mg(66％)黃色固體狀化合物(245)三鹽酸鹽。
            
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)實施例935-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)-2-吡啶基氧乙酸(化合物(246))42mg(0.085mmol)化合物(245)三鹽酸鹽中添加0.5ml四氫呋喃和0.43ml(0.43mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌2小時。反應液用1N鹽酸調至pH2～3，減壓濃縮。濾取析出物，得到36mg(92％)無色固體狀化合物(246)三鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2700，1660，1590，1520cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.60(bs，2H)，9.37(bs，2H)，8.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，4.79(s，2H)熔點＞250℃實施例94反式-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)環己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(254))按照與實施例89(1)相同的方法，使288mg(1.53mmol)5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸與433mg(1.89mmol)反式-4-氨基環己基氧乙酸乙酯縮合，得到280mg(46％)無色固體狀反式-4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)環己基氧乙酸叔丁酯。
            
IR(KBr)2200，1740，1650，1460cm-11H-NMR(CDCl3)δ8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.57(d，J＝6.3Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.10-3.90(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.40-2.10(m，1H)，1.48(s，9H)，1.90-1.20(m，4H)然后，按照與實施例89(2)相同的方法，使275mg(0.69mmol)反式-4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)環己基氧乙酸叔丁酯的氰基轉化成脒基，得到66mg(3工藝，23％)無色固體狀化合物(254)。
            
IR(KBr)1750，1650cm-11H-NMR(CDCl3)δ8.75(bs，1H)，8.35(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.00-6.50(bs，1H)，5.50-4.00(bs，3H)，4.01(s，2H)，4.10-3.90(m，1H)，3.55-3.30(m，1H)，2.40-2.00(m，4H)，1.49(s，9H)，1.70-1.25(m，4H)實施例95反式-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)環己基氧]乙酸(化合物(255))按照與實施例90相同的方法，用1.5ml三氟乙酸處理65mg(0.16mmol)化合物(254)，得到60mg(65％)黃色固體狀化合物(255)二(三氟乙酸)鹽。
            
IR(KBr)1660，1530，1380cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ9.54(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.03(s，2H)，3.95-3.65(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.70-1.05(m，4H)熔點135～160℃(分解)  
            
實施例96反式-3-[4-[5-(芐基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基]環己基]丙酸乙酯(化合物(257))按照與實施例91(3)相同的方法，使215mg(0.634mmol)5-(芐基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸與149mg(0.634mmol)反式-3-(4-氨基環己基)丙酸乙酯縮合，得到193mg(59％)無色固體狀化合物(257)。
            
IR(KBr)1745，1710，1620，1500cm-11H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.94-8.89(m，1H)，8.58，8.50(each s，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.70-6.62(m，1H)，5.23，5.22(each s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95-3.85(m，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.49-1.20(m，6H)，1.18-1.05(m，2H)實施例97反式-3-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)環己基]丙酸乙酯(化合物(260))按照與實施例92相同的方法，183mg(0.352mmol)化合物(257)在30mg 10％炭載鈀存在下用氫還原，得到77mg(48％)黃色固體狀化合物(260)二鹽酸鹽。此時回收70mg化合物(257)。
            
IR(KBr)3700-3000，1710，1620cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.60-9.20(bs，4H)，8.84(s，1H)，8.84-8.80(m，1H)，8.71(s，1H)，7.75(s，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.70(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.58-1.35(m，4H).1.30-1.15(m，4H)，1.13-0.95(m，2H)實施例98反式-3-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)環己基]丙酸(化合物(261))按照與實施例93相同的方法，用0.58ml(0.58mmol)1N氫氧化鈉水溶液使67mg(0.15mmol)化合物(260)二鹽酸鹽水解，得到28mg(43％)無色固體狀化合物(261)二鹽酸鹽。
            
IR(KBr)3600-2600，1680，1610，1570cm-11H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.64(bs，2H)，9.43(bs，2H)，8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.83(bs，1H)，8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，3，83-3.71(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.50-1.35(m，4H)，1.08-0.95(m，2H)熔點＞250℃實施例99化合物(167)的α-環糊精包接體的制備2.50g(5.49mmol)化合物(167)硫酸鹽與7.50g(7.71mmol)α-環糊精溶解在300ml蒸餾水中，加熱到70℃使之完全溶解。將這種溶液過濾，濾液冷凍干燥，得到10.00g粉末(包接體)。16mg這種粉末在室溫溶解在200μl蒸餾水中，在室溫放置1天也不析出固形物。
            
實施例100化合物(179)的2-羥丙基-β-環糊精包接體的制備2.50g(5.46mmol)化合物(179)硫酸鹽與10.00g(7.49mmol)2-羥基丙基-β-環糊精(Research Biochemicals International，H-107)添加到400ml蒸餾水中，加熱到70℃使之完全溶解。將這種溶液過濾，濾液冷卻干燥，得到12.50g粉末(包接體)。50mg這種粉末在室溫溶解在1ml蒸餾水中，在室溫放置1天也不析出固形物。
            
實驗例1人血小板ADP凝集抑制活性的測定在0.38％枸櫞酸鈉存在下從健康常人采集的血液用離心法制備多血小板血漿，用于測定。
            
表1中所列試驗化合物添加到上述多血小板血漿中2分鐘后，添加1～5μM ADP(腺苷-5′-二磷酸)，其濃度使得只能觀察到-次凝集，評價化合物對ADP凝集能的抑制。改變化合物濃度以考察其抑制率，算出使凝集抑制50％的化合物濃度(IC50)，以此作為化合物的活性。
            
結果列于表19中。
            
表19<  
            
     
            
>制劑例1片劑(1)本發明化合物(I)   10mg(2)直打用微粒No.209(富士化學公司)46.6mg硅鋁酸鎂  20％玉米淀粉  30％乳糖  50％(3)結晶纖維素24.0mg  
            
(4)羧甲基纖維素鈣   4.0mg(5)硬脂酸鎂 0.4mg(1)、(3)和(4)均可預先過100目篩。這種(1)、(3)、(4)和(2)分別進行干燥直至達到一定含水率之后，以上述重量比例用混合機混合。在總體均勻的混合粉末中添加(5)，進行短時間混合(30秒)，混合物壓片(沖頭6.3mmφ，6.0mmR)，制成每片85mg的片劑。
            
這種片劑必要時也可以用常用胃溶性包衣劑(例如，聚乙烯醇縮乙醛二乙胺基乙酸鹽)或食用著色劑包衣。
            
制劑例2膠囊劑(1)本發明化合物(I)50g(2)乳糖   935g(3)硬脂酸鎂   15g上述成分分別稱量后均勻混合，混合粉末填充到硬明膠膠囊中，每個膠囊裝200mg。
            
制劑例3注射劑(1)本發明化合物(I)鹽酸鹽  5mg(2)蔗糖   100mg(3)生理食鹽水 10ml上述混合液用膜過濾器過濾后，再進行滅菌過濾，這種過濾液分注到無菌小瓶中，充入氮氣后密封，作為靜脈內注射劑。
            
本發明的新型稠環羧酸化合物及其藥理學上容許的鹽，對包括人在內的哺乳動物有優異的GPIIb/IIIa拮抗作用，可經口給藥，血中壽命長，而且毒性低，副作用少。因此，可用于預防、治療血栓性疾病等。
            
權利要求
            
1.通式(I)表示的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽 式中A表示化學式(1)代表的基團 (式中E表示氫、烷基或者對脒基、胍基或氨基的保護基)，或化學式(2)代表的基團 (式中E的定義同上)，B表示化學式(3)代表的基團 {式中D是化學式(i)所示的基團 [式中R5是氫、烷基、環烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氫、烷基、環烷基、芳烷基、烷基磺酸、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氫、烷基、環烷基或芳烷基，d是1、2或3))，G是氫、羥基、烷基、環烷基、苯基、聯苯基、芳烷基或E1-NR8-(E1是氫、烷基或對氨基的保護基，R8是氫、烷基、環烷基或芳烷基)，p和r各自獨立地是0或1，q是0、1、2或3，但p≠0時q和r中至少有一個不是0]，W是＝CH-或＝N-，R3和R4相同或不同，各自是氫、烷基、鹵素、酰基或烷氧基，e是1或2}，或化學式(4)代表是基團 (式中T是-CH＜或-N＜；D是以上化學式(i)所示的基團，但T是-N＜時p＝0；R3的定義同上；f是1、2或3)，L表示-O-、-NR9-(R9是氫、烷基、環烷基、芳烷基或酰基)或-S-，M表示-NR10-(R10是氫、烷基、環烷基或芳烷基)、-O-或-S-，U表示＝CH-或＝N-，R1和R2可以相同也可以不同，各自是氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、酰基或烷氧基。
            
2.按照權利要求1的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中B是化學式(3)或化學式(4)代表的基團，且化學式(i)代表的D中p＋q＋r≤3。
            
3.按照權利要求1或2的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中B是化學式(3)代表的基團，且化學式(i)代表的D中p＋q＋r＝2。
            
4.按照權利要求1或2的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中B是化學式(4)代表的基團，f＝2，且化學式(i)代表的D中p＋q＋r＝2。
            
5.按照權利要求1～4中任何一項的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，通式(I)中L是-O-。
            
6.按照權利要求1～4中任何一項的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽，它們選自4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸，[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]鄰亞苯基]二氧]二乙酸，3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸，反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸乙酯，反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基]丙酸，反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸乙酯，反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氧]乙酸，3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸，反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氨基]二乙酸二叔丁酯，反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]環己基氨基]二乙酸，和反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]環己基氧]乙酸。
            
7.通式(I′)所示的化合物或其鹽與環糊精或其衍生物形成的包接體， 式中R5是氫、烷基、環烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氫、烷基、環烷基、芳烷基、烷基磺酰、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氫、烷基、環烷基或芳烷基，d是1、2或3))，L是-O-、-NR9-(R9是氫、烷基、環烷基、芳烷基或酰基)或-S-，M是-NR10(R10是氫、烷基、環烷基或芳烷基)、-O-或-S-，R1和R2可以相同也可以不同，各自是氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、酰基或烷氧基。
            
8.含有按照權利要求1～6中任何一項的稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽的醫藥組合物。
            
9.含有按照權利要求7的包接體的醫藥組合物。
            
10.作為GPIIb/IIIa拮抗劑的按照權利要求8或9的醫藥組合物。
            
11.作為導致形成血小板血栓的疾病的預防/治療劑的按照權利要求8或9的醫藥組合物。
            
全文摘要
            
通式(I)所示新型稠環羧酸化合物或其藥理學上容許的鹽、其醫藥組合物及其醫藥用途，式中各符號如說明書中所述。本發明的新型稠環羧酸化合物及其藥理學上容許的鹽對包括人在內的哺乳動物有優異的GPIIb/IIIa拮抗作用，可經口給藥，血中壽命長，且毒性低、副作用少。因此，在預防、治療血栓性疾病等方面非常有用。
            
文檔編號C07D307/84GK1131418SQ9519070
            
公開日1996年9月18日 申請日期1995年6月6日 優先權日1994年6月6日
            
發明者小野晉市郎, 吉田知弘, 足森厚之, 小阪圭吾, 岡田剛宏, 前田和宏, 江田昌弘, 森文男, 井上佳久, 戎一, 今田光昭, R·池川, 王 鋒, 中村憲史 申請人:株式會社綠十字
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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