喹諾酮甲酸及其中間體的制備方法

專利名稱：喹諾酮甲酸及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及合成抗菌藥喹諾酮甲酸及其中間體的有效制備方法，預期喹諾酮甲酸可作為例如優良的藥物和農用化學品。
背景技術：
在用作抗細菌劑的喹諾酮合成抗菌藥中，5-氨基-8-甲基喹諾酮甲酸衍生物已知具有很好的特性。其結構如下 此喹諾酮衍生物的合成通過將通式(1)的化合物與堿性取代基化合物反應(R-H；其意味一種可以通過取代反應導入堿性取代基的化合物)。例如，下式的方法是已知的， 其中5-氨基-8-甲基喹諾酮甲酸BF2螯合物[通式(1)的化合物，其中R3＝NH2，R4＝甲基和Y＝BF2]，在適宜的堿存在下，在合適的溶劑中可以與堿性取代化合物反應。
也就是，在該方法中，(S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(或其鹽酸鹽)在N，N-二異丙基胺的存在下，在30℃下在二甲基亞砜中反應3-4天，然后提純，并將由此得到的結晶在三乙胺的存在下，在甲醇-1，2-二氯乙烷混合溶劑中加熱反應，然后提純，由此獲得5-氨基-7-[(S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧喹啉-3-甲酸(JP-A-7-309864和JP-A-8-198819；本文所用術語“JP-A”是指“未審查公開的日本專利申請”)。但是，此方法并不是令人滿意的工業方法，因為其產率低，約為10-30％。
在已知的另一方法中5-氨基-8-甲基喹諾酮甲酸[通式(1)的化合物，其中R3＝NH2，R4＝甲基和Y＝H]在適宜的堿存在下，在合適的溶劑中與堿性取代化合物加熱反應。也就是，在此方法中，在三乙胺的存在下，將反應物在二甲亞砜中并在約100℃加熱攪拌87小時，然后處理，并將由此獲得的結晶在慣用的方法中進行氨基脫保護后純化，由此獲得5-氨基-7-[(3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基]-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(JP-A-8-259561)(見下式) 或方法(如下式) 其中獲得5-氨基-7-[(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(Chem.Pharm.Bull.，44，1376(1996))。
但是，這些方法的終產物的收率仍很低，各自為38％和56％，因此，雖然這兩種方法比以前的方法的產率有了一些改進，但它們仍不是滿意的工業方法。
因此，以前的生產5-氨基-8-甲基喹諾酮甲酸衍生物的方法作為工業生產方法是不滿意的。
在此種情況下，本發明人研究了在本發明的通式(1)化合物中，Y＝-B(R5)2的硼螯合物[(5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4)二氟化硼]與堿性取代化合物以前反應收率低的原因。
結果發現，硼螯合物在加熱時容易脫螯合。因此，確信在為了加速反應而升高反應溫度時(例如，即使在30-40℃加熱)，硼螯合物喹諾酮化合物的脫螯合要優先于同堿性取代化合物反應，而在此溫度下，脫螯合形成的化合物很難與此堿性取代化合物進行取代反應。
此外，羧酸型喹諾酮化合物[化合物的3-位羧基未被修飾，例如5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸本身]與吡咯烷衍生物進行取代反應是在高溫(110℃)的開放系統中進行反應的。還發現，因為羧酸喹諾酮化合物自身的分解反應與在此方法中的取代反應是競爭地同步進行的，所以使反應變的復雜，并使反應溶液變色。本發明人考慮取代產物的收率由于原料的分解會下降，并考慮到由于反應的復雜和變色使得終產物的提純困難，進一步降低了收率。
另外，已知芳族鹵代化合物與胺在超高壓下，在適合的溶劑中可迅速進行取代反應(參見Heterocycles，27，319(1998)；Chem.Lett.，1187(1987)；Synthesis，1147(1990)；Tetrahedron Lett.，3923(1990)；Bull.Chem.Soc.Jpn.，64，42(1991))。但是，在高壓下的取代反應主要與單環鹵代化合物例如苯、嘧啶、吡嗪或噻唑反應，僅有少量已知的實例如苯并噁唑和苯并噻唑是二環鹵代化合物，但是至今未報道4-喹諾酮化合物。
本發明的目的是提供一種具有顯著的抗菌活性、藥動學和安全性的喹諾酮化合物特別是7-取代的5-氨基-8-甲基喹諾酮甲酸衍生物的有效制備方法。
發明公開經過充分的研究，本發明人發現5-氨基-8-甲基喹諾酮甲酸衍生物可以有效地抑制喹諾酮起始物的分解反應，通過在高壓下，5-氨基-1-取代的-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸與堿性取代化合物進行取代反應完成了本發明。
本發明人進一步發現，當化合物的5-位氨基被酰化時，與堿性取代化合物的取代反應可迅速進行，并且在加壓條件下反應更好，因此導致了本發明的完成。
本發明涉及通式(2)化合物的制備方法 (其中R1、R2、R3、R4、R、X1和Y的定義如下)，該方法包含通式(1)的化合物 [其中R1代表具有1-6個碳原子的烷基，2-6個碳原子的鏈烯基，1-6個碳原子的鹵代烷基，可以有取代基的3-6個碳原子的環烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的雜芳基，1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基氨基，
R2代表氫原子或1-6個碳原子的烷硫基，其中R2和R1可以與它們鍵合的碳原子和氮原子一起形成環結構，并且此環可以含硫原子作為成環原子，并可另有1-6個碳原子的烷基作為取代基，R3代表氫原子、氨基、硫醇基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基或1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一個或多個取代基，取代基選自甲酰基、1-6個碳原子的烷基和2-5個碳原子的酰基，R4代表氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基或1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一個或多個取代基，取代基選自甲酰基、1-6個碳原子的烷基和2-5個碳原子的酰基，和其中R4和R1可以與鍵合它們的碳原子和氮原子一起形成環結構，并且此環可以含氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，并可另有1-6個碳原子的烷基作為取代基，X1代表氫原子或鹵素原子，X2代表鹵素原子，和Y代表氫原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-二氫化茚基、2-苯并呋喃酮基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧丁基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的亞烷基和苯基構成的苯基烷基或如下式基團-B(R5)2(其中R5代表氟原子或2-7個碳原子的酰氧基)]在加壓條件下，如果需要在堿存在下，與如下式代表的含氮堿性化合物反應R-H(其中R代表含氮的堿性取代基，其中氮原子在結合位)。
本發明還涉及上述制備方法，其中通式(I)的化合物是通式(A)代表的化合物 [其中X1代表氫原子或鹵素原子，X2代表鹵素原子，X3是氫原子或鹵素原子，R16是氫原子或酰基，R17是酰基，R18是氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2(其中R5代表鹵素原子或酰氧基)]。
本發明還涉及其中R5代表鹵素原子或烷基羰基氧基的上述制備方法；涉及R5代表氟原子或乙酰氧基的上述制備方法；涉及其中含氮的堿性化合物(R-H)是通式(B)代表的化合物的上述制備方法 [其中R19和R20各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基或保護基)，或R19和R20可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R21是鹵素原子或可以有取代基或保護基的氨基]；涉及其中R19和R20是下式代表的基團-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保護基的氨基的上述制備方法；涉及其中氨基是(S)-構型的上述制備方法；涉及其中R19是氫原子，R20是氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基或保護基)和R21是鹵素原子的上述制備方法；涉及其中R21是氟原子的上述制備方法；涉及其中R20和R21是順式的上述制備方法；和涉及其中R20是(R)-構型和R21是(S)-構型的上述制備方法。
本發明還涉及通式(A)代表的化合物 [其中X1代表氫原子或鹵素原子，X2代表鹵素原子，X3是氫原子或鹵素原子，R16是氫原子或酰基，R17是酰基，和R18是氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2(其中R5代表鹵素原子或酰氧基)]，和進一步涉及以下相關化合物。
上述化合物，其中R16是氫原子和R17是酰基；上述各化合物，其中R17是乙酰基；上述各化合物，其中X1和X2是氟原子；上述各化合物，其中R18是氫原子；通式(C-1)代表的化合物 [其中X1代表氫原子或鹵素原子，X3是氫原子或鹵素原子，R19和R20各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基或保護基)，或R19和R20可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R21是鹵素原子或可以有取代基或保護基的氨基]；上述化合物，其中R19和R20是下式代表的基團-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保護基的氨基；上述化合物，其中氨基是(S)-構型；上述化合物，其中R19是氫原子，R20是氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基或保護基)和R21是鹵素原子；上述化合物，其中R21是氟原子；上述化合物，其中R20和R21是順式；和上述化合物，其中R20是(R)-構型和R21是(S)-構型。
通式(C-2)代表的化合物 [其中X1代表氫原子或鹵素原子，X3代表氫原子或鹵素原子，R16代表氫原子或酰基，R17是酰基，R18是氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2(其中R5代表鹵素原子或酰氧基)，R22和R23各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基)，或R22和R23可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R23是鹵素原子或可以有取代基的氨基]；上述化合物，其中R22和R23是下式代表的基團-(CH2)2-R24是可以有取代基的氨基；上述化合物，其中氨基是(S)-構型；上述化合物，其中R22是氫原子，R23是氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基)和R24是鹵素原子；上述化合物，其中R24是氟原子；上述化合物，其中R23和R24是順式；和上述化合物，其中R23是(R)-構型和R24是(S)-構型；上述化合物，其中R16是氫原子和R17是酰基；上述化合物，其中R17是乙酰基；上述各化合物，其中X1和X3是氟原子；和上述各化合物，其中R18是氫原子。
本發明制備方法的特征在于在加壓條件下進行下面的取代反應 (其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、X1、X2和Y的定義如前)。
首先，描述以通式(1)或(2)代表的化合物的取代基。
取代基R1代表具有1-6個碳原子的烷基，2-6個碳原子的鏈烯基，1-6個碳原子的鹵代烷基，可以有取代基的3-6個碳原子的環烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的雜芳基，1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基氨基。
在此情況下，具有1-6個碳原子的烷基特別優選乙基。2-6個碳原子的鏈烯基優選為乙烯基或1-異丙烯基。1-6個碳原子的鹵代烷基優選為2-氟乙基。具有取代基的環烷基的優選取代基為鹵素原子，并且氟原子為特別優選的鹵素原子。
具有取代基的芳基的實例包括具有1-3個取代基的苯基，取代基選自例如鹵素原子如氟原子、氯原子和溴原子、羥基、氨基、硝基、具有1-6個碳原子的烷基和具有1-6個碳原子的烷氧基，對于苯基，其中優選2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羥基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲基氨基苯基。
雜芳基為含有一個或多個選自氮、氧和硫雜原子的五元或六元芳族雜環基。雜芳基取代基R1的實例如吡啶基和嘧啶基。在這些環上的取代基優選例如烷基和鹵素原子。特別優選6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基。
具有1-6個碳原子的烷氧基優選甲氧基。具有1-6個碳原子的烷氨基優選甲基氨基。
作為取代基R1，優選鹵代環烷基，并更優選2-鹵代環丙基。鹵素原子優選氟原子。
取代基R2是氫原子或1-6個碳原子的烷硫基，或R2和R1可以與它們鍵合的碳原子和氮原子一起形成烴環結構。并且此環可以含硫原子作為成環原子，并且此環可另有1-6個碳原子的烷基作為取代基。可以形成四至六元環，并且此環可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的形式。以下為在此情況下可能形成的稠合環。 取代基X1是氫原子或鹵素原子，和鹵素原子優選為氟原子。在它們中，優選氟原子或氫原子為優選的取代基。
取代基R3是氫原子、氨基、硫醇基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基或1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一個或多個取代基，取代基選自甲酰基、1-6個碳原子的烷基和2-5個碳原子的酰基。
烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。鏈烯基是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優選乙烯基。鏈炔基是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優選乙炔基。作為鹵代甲基的鹵素，特別優選氟原子，并且優選為1-3個。作為烷氧基，可以具有1-6個碳原子，并優選為甲氧基。
取代基R3優選為氫原子、烷基或氨基，優選為甲基或未取代的氨基。
當取代基R3是氨基或硫醇基時，可以用慣用的保護基進行保護。
保護基的實例包括(取代的)烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基；(取代的)芳烷氧基羰基如芐氧基羰基、對甲氧基芐基氧基羰基或對硝基芐基氧基羰基；(取代的)酰基如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基或苯甲酰基；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基如叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或三苯基甲基；(取代的)醚如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基和2，2，2-三氯乙氧基甲基；和(烷基和/或芳烷基)-取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。具有某些以取代基保護的取代基的化合物，特別優選作為制備中間體(本文中使用的術語“取代的”意味其可以有取代基)。
R4代表氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基或1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一個或多個取代基，取代基選自甲酰基、1-6個碳原子的烷基和2-5個碳原子的酰基。
烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。鏈烯基是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優選乙烯基。鏈炔基是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優選乙炔基。作為鹵代甲基的鹵素，特別優選氟原子，并且優選為1-3個。作為烷氧基，可以具有1-6個碳原子，并優選為甲氧基。作為鹵代甲氧基的鹵素，特別優選氟原子，并且優選為1-3個。
在這些取代基中，優選烷基或烷氧基。更優選甲基和乙基。
此外，上述R4和R1可以與它們鍵合的碳原子和氮原子一起形成烴環結構，(此環為四至七元環，其可以為飽和、部分飽和或不飽和環)，并且此環可以含氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，并可另有1-6個碳原子的烷基作為取代基。以下結構為典型的以此方式形成的稠環結構。 在這些稠環體系中，優選2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧基-10-基，特別優選3-位-甲基化合物。
優選R4和R3結合，其中R3是氨基、氫原子或1-6個碳原子的烷基和R4是1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵代甲氧基或氫原子。
更優選在結合形式中R3是氨基、氫原子或甲基和R4是甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氫原子。
特別優選的結合形式為其中R3是氨基、氫原子或甲基和R4是甲基或甲氧基。
對于這些R4和R3，X1優選為氟原子。
當X1和X2各自為鹵素原子時，特別優選X1為氟原子。
X2作為離去基團的取代基如氟原子、氯原子、溴原子，取代或未取代的苯基磺酰基或有1-3個碳原子的取代或未取代的烷基磺酰基。
Y是構成羧基或羧酸酯的基團。當為羧酸酯時，化合物用作合成中間體或前藥。例如，烷基酯、芐基酯、烷氧基烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯是有用的合成中間體。
用作前藥的酯是在體內容易水解和由此形成游離羧酸的酯，這些實例包括氧代烷基酯如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、乙氧基羰基酯、膽堿酯、二甲基氨基乙酯、5-二氫化茚酯、苯并呋喃酮基酯(phthalidynylester)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯。
此外，當Y是下式代表的基團時，-B(R5)2R5代表氟原子或有2-7個碳原子的酰氧基。酰氧基的酰基部分可以是脂族酰基或芳族酰基。脂族酰基是任何烷基羰基。芳族酰基可以是苯甲酰基。作為酰氧基的R5，最常用的為乙酰氧基。
描述了R1為鹵代環丙基。作為取代基的鹵素原子，可以為氟原子和氯原子，并特別優選為氟原子。
因為此部分為立體化學環境，考慮到環丙烷環特別優選鹵素原子和吡啶酮-甲酸部分為順式。更優選為(1R，2S)-2-氟環丙基。
所說的對映異構體僅存在于此R1的順-2-鹵代丙基部分，并發現它們中的每一個都有強的抗菌活性和高的安全性。
另一方面，含氮堿性化合物是能通過取代反應導入堿性取代基的化合物，以式R-H代表(其中R是含氮堿性取代基，其中氮原子是鍵合區域)。
通式(1)化合物的優選實例為化合物(A) [在此式中，X1為氫原子或鹵素原子，X2為鹵素原子，X3代表氫原子或鹵素原子，R16代表氫原子或酰基，R17是酰基，R18是氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2(其中R5代表鹵素原子或酰氧基)。]取代基R16是氫原子或酰基。酰基可以是脂族或芳族酰基并可以進一步具有取代基。取代基的實例包括低級烷基和鹵素原子。烷基的實例包括甲基、乙基和丙基，鹵素原子的實例包括氟原子、氯原子和溴原子。
酰基的實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基。其中優選乙酰基或取代的乙酰基，并最優選乙酰基。
R17是酰基，并且此酰基范圍同R16一樣。當R16和R17同時為酰基時，它們可以相同或不同。
R18是氫原子，低級烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2(其中R5是鹵素原子或酰氧基)。
當R5是低級烷基時，其可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并可以進一步含環部分。烷基的說明性實例包括甲基、乙基和異丙基。
當R18是上式代表的含硼取代基時，R5優選為鹵素原子或酰氧基。鹵素原子優選氟原子。酰基可以為R16和R17列舉的任一酰基。酰基優選為乙酰基或取代的乙酰基。更優選乙酰基。含硼取代基優選二鹵代硼基團，并特別優選二氟化硼。
喹諾酮化合物的母核的說明性實例如下所示。 與這些化合物反應的堿性取代基化合物(R-H)敘述如下。R-H化合物以例如通式(3)代表 其特征是R6和R7可以彼此相同或不同并各自代表選自1-6個碳原子的烷基(其可以被選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)，6-10個碳原子的芳基，7-12個碳原子的芳烷基，1-6個碳原子的酰基，3-6個碳原子的環烷基和氫原子任意取代基，其中環烷基、芳基和芳烷基可以形成含一或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的雜環。
說明性實例包括胺化合物如乙胺、丁胺、二乙胺、異丙胺、叔丁胺、二異丙胺、苯甲胺、苯甲基甲胺、二苯甲基胺、環丙胺、環己胺和苯胺，并且其中這些未取代化合物可以被選自上述基團任意取代。
另外，R6和R7可以與其鍵合的氮原子一起形成環，并所形成的環為單環、雙環或三環含氮雜環取代基，雜環取代基可以是飽和的或不飽和形式，可進一步含一個或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子并可具有二環結構或螺環結構，和雜環取代基可以被一個或多個選自基團(1)、(2)和(3)的任意取代基取代。
取代基(1)C6-10芳基、雜芳基(含1-4個任意選自N、O和S的雜原子的五元環或六元環)、C7-12芳烷基和C6-10雜芳烷基(其可含1-4個任意選自N、O和S的雜原子)；取代基(2)氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷基和C1-6氨基烷基；取代基(3)鹵素原子、羥基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基。
取代基(1)可以具有取代基，優選選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基和酰基的至少一個任意取代基，其被至少任意一個選自基團A(氨基、鹵素原子、羥基、氨基甲酰基、C2-6烷基、C2-6烷氧基、C2-6烷基氨基、C2-6烷硫基、硫醇基、硝基、氰基、羧基、苯基、C2-6烷氧基羰基和C2-5酰基)和基團B(鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基)的取代基取代。
取代基(2)和(3)可以具有取代基，優選至少一個取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和雜芳基(含1-4個任選自N、O和S的雜原子的五元環或六元環)。
取代基(2)的烷基部分可具有環結構。
取代基A的氨基和氨基和取代基(2)的氨基部分可以具有1或2個C1-6烷基取代基(此烷基可具有環結構)此烷基可具有一個或多個選自基團C的取代基(羥基、鹵素原子、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基)(當為兩個烷基時，它們可以彼此相同或不同)，并可以被保護基保護。
更優選單環、雙環或三環含氮雜環取代基，其中分子存在的氮原子是結合位，其特征是含氮雜環取代基可以是飽和的或不飽和形式，可進一步含一個或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，含氮雜環取代基可以具有一個或多個取代基，取代基選自鹵素原子、氨基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的氨基烷基和1-6個碳原子的有一個或兩個烷基的烷基氨基，這些烷基、鹵代烷基、氨基烷基和烷基氨基的烷基部分可以具有環結構和可以有一個或多個選自鹵素原子、1-6個碳原子的烷基和1-6個碳原子的烷氧基的取代基，和氨基和氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可以被保護基保護。
關于當“烷基部分具有環結構”時形成的環結構，其實例包括與含氮雜環取代基鍵合形成螺環結構、成為環亞烷基，和其一個鍵連接在含氮雜環取代基上和其中烷基連接在含氮雜環取代基上，和在鏈上形成的螺環結構或形成環烷基結構的不同情形。
以下結構可以舉例說明取代基R。 [在上述通式中，R12和R13各自獨立地是氫原子、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的羥基烷基或氨基保護基，或R12和R13可以結合成2-6個碳原子的多亞烷基鏈并通過包括與R12和R13鍵合的氮原子形成環結構，R14和R15各自獨立地代表氫原子、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基或1-6個碳原子的羥基烷基，或R14和R15可以結合成2-6個碳原子的多亞烷基鏈和通過包括與R14和R15鍵合的碳原子形成環結構，R”代表氫原子、鹵素原子、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的羥基烷基或2-6個碳原子的多亞烷基(在此情況下，通過包括與R”鍵合的原子形成環結構)，和m和n各自代表1-4的整數。
氨基保護基的實例包括(取代的)烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基；(取代的)芳烷氧基羰基如芐氧基羰基、對甲氧基芐基氧基羰基或對硝基芐基氧基羰基；(取代的)酰基如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基或苯甲酰基；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基如叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或三苯基甲基；(取代的)醚如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基和2，2，2-三氯乙氧基甲基；和(烷基和/或芳烷基)-取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
化合物(3)的優選實例為以下化合物(B)。 [在此通式中，R19和R20各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基或保護基)，或R19和R20可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R21是鹵素原子或可以有取代基或保護基的氨基]。
R19、R20和R21是吡咯烷環上的取代基。其中R19和R20各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基(此氨基可以具有取代基或保護基)，或R19和R20可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構。R21是鹵素原子或可以有取代基或保護基的氨基。
當R19和R20是低級烷基時，其可以是1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，并可以進一步含環部分。烷基的說明性實例包括甲基、乙基和異丙基。
R19和R20各自也可以是氨基取代的環丙基，即環丙基，其中可以有取代基或保護基的氨基取代在環丙烷環上。
在環丙烷環上的氨基的保護基沒有特別限制，條件是在此領域經常使用的，并且舉例見上文。
除保護基外作為取代基的低級烷基實例包括在上文中所描述的類似低級烷基。
關于環丙基上的氨基的取代位置，可以在環丙基鍵合至喹諾酮母核的7-位碳原子上，但是除此位置也可以鍵合在其它位置。
當R21是鹵素原子時，為氟原子或氯原子。當氨基具有取代基或保護基時，這些取代基和保護基可以同當R19或R20是氨基取代的環丙基時一樣。
類似于R19、R20和R21，R22、R23和R24是吡咯烷環上的取代基的情形。R22、R23和R24的不同之處在于它們是從R19、R20和R21除去保護基后得到的氨基或它們是含去除保護基的氨基的取代基，并且可以考慮相同方式的其它取代基。
以下列舉了更優選的取代基R的實例。 使用5-氨基-8-甲基喹諾酮化合物作為實例，將本發明的制備方法的各個步驟詳述如下。制備化合物(A)的步驟[從化合物(E)]在此步驟中，喹諾酮骨架上5-位的氨基(或相應位置)通過酰化反應轉變成酰胺基。其中，硼的螯合反應是將含硼取代基引入羧基部分的反應，其可以是酯，在3-位(或相應位置)，并且本發明人發現這些反應可以同時進行。作為這些反應的起始物的實例，可以使用通式(E)的化合物 (其中X1為氫原子或鹵素原子，X2和X3各自是鹵素原子，和R25代表氫原子或1-6個碳原子的烷基)。
酸酐或酰基鹵可以用作在此步驟的酰化反應中的酰化劑。酸酐的實例包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。酰基鹵的實例包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯和苯甲酰氯。
酰化劑的用量，基于化合物(E)為1當量至大過量。當使用酰基鹵時，優選同時使用叔胺如三乙胺和吡啶或含氮雜環化合物(任一飽和的和部分飽和的芳族化合物)。
當酰化反應和硼螯合反應同時進行時，酰化劑優選使用酰基鹵無需堿，并可以在上述反應條件下進行。
作為硼螯合反應的硼螯合劑，可使用與羧基或羰基能形成硼螯合物的硼化合物。例如使用硼三鹵化物和可以使用這些三鹵硼化合物的醚復合物。例如，可以使用三氟化硼乙醚復合物和三氟化硼四氫呋喃復合物。也可以使用三氟化硼的類似物四氟硼酸。為了進行此反應，可以使用二鹵硼特別是二氟化硼。在酸酐的存在下同時進行酰化和硼螯合反應時，特別優選四氟硼酸。
作為含硼基團，其不僅可以是鹵素取代的硼基，也可以是酰氧基取代的硼基。酰氧基硼基的引入可以通過前面從硼酸和酸酐制備酰氧基硼螯合劑并進一步反應進行。
硼螯合劑的用量相對于化合物(E)為1-10當量，優選1-5當量。
本發明可以在溶劑中進行，可以使用任意對反應惰性的溶劑。溶劑的實例包括芳族烴溶劑如甲苯或二甲苯；酯溶劑如乙酸乙酯；醚溶劑如四氫呋喃或乙醚；酮溶劑如丙酮或甲基異丁基酮；腈溶劑如乙腈；酰胺溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；亞砜溶劑如二甲亞砜；和氯溶劑如二氯甲烷或氯仿。此外，酰化劑自身也可用做溶劑。特別是當使用酸酐作為酰化劑時，優選其也作為溶劑使用。溶劑的用量對于化合物(E)為5-20體積(例如每1g化合物(E)5ml-20ml)。
溶劑或酰化劑的反應溫度為-30℃至回流溫度。反應時間一般為1-10小時。
在此步驟中，有兩種方式可選擇，即僅進行酰化或酰化和硼螯合同時進行。當考慮在后續步驟中在7-位引入堿性取代基時，所得化合物與堿性取代基化合物同時進行酰化和硼螯合具有優越的反應性，因此優選進行此反應。在此情形下，為使反應容易發生，優選二氟化硼作為硼螯合劑。也就是，優選酸酐與二鹵化硼螯合劑進行反應。例如優選在二氟化硼基引入羧基部分同時，通過乙酸酐和四氟硼酸反應將氨基乙酰化。堿性取代基化合物(R-H)進行反應的步驟為了得到化合物(2)，在存在溶劑或無溶劑下，在高壓下將堿性取代基化合物R-H(其中R定義同上)與化合物(1)反應。在此情況下，在需要時可以加入堿作為酸受體。
在本發明的制備方法中堿性取代基化合物的用量相對于1摩爾通式(1)代表的喹諾酮化合物為1-10摩爾，優選1-3摩爾，更優選1-1.5摩爾。
本發明的制備方法使用的有機溶劑沒有特別限制，條件是對反應惰性的溶劑，溶劑的實例包括芳族烴溶劑如甲苯或二甲苯；酯溶劑如乙酸乙酯；醚溶劑如四氫呋喃或乙醚；酮溶劑如丙酮或甲基異丁基酮；腈溶劑如乙腈；酰胺溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮；亞砜溶劑如二甲亞砜；砜溶劑如環丁砜，和氯溶劑如二氯甲烷或氯仿。其中優選乙腈、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲亞砜和環丁砜。就此而言，有些時候不必要使用溶劑，因此反應溶劑的存在不是必需的。
在本發明的制備方法中，在需要時作為酸受體使用的堿的實例一般包括有機胺包括三烷基胺、芳基二烷基胺和(N-取代的)雜環化合物，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯和吡啶，和無機堿包括碳酸或酸式碳酸的堿金屬或堿土金屬鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。堿的用量可以為同當量至過量，但是一般最多至約3當量。
本發明制備方法的反應在最高至所用溶劑沸點的溫度下進行，低限為0℃和上限為200℃，但是當使用硼螯合的喹諾酮化合物時，低限為0℃，優選40℃，和上限為80℃，優選50℃。
本發明制備方法反應時的壓力低限為1×107pa，優選1.5×107Pa，和上限為5×108Pa，優選3.5×108pa。
反應在高壓下進行，所以反應在耐高壓的反應容器中進行。以下顯示一系列高壓反應步驟。
(1)通過將原料和必須的試劑溶解并轉移至高壓反應容器中，并將高壓反應容器的內部加熱至預定的溫度來制備反應溶液。
(2)在確定溫度恒定后，通過用活塞連接的液壓泵和液壓氣瓶將反應溶液直接加壓至預定壓力。
(3)通過將溶液在此溫度下放置預定的時間來進行反應，然后將反應溶液恢復至常壓并取出。
雖然本發明制備方法的反應時間沒有特別限制，約為3-24小時，但是以此方式進行反應時有時剩余部分原料。此時，為了提高產物收率，一旦停止反應即回收原料，然后將其再進行反應來提高收率。按本發明的方法，可以有效地防止原料化合物分解以便使原料化合物回收至再循環階段。
堿性取代基化合物的取代反應可以按以下反應進行。例如，化合物(C)可以通過將化合物(A)與化合物(B)在堿的存在或不存在下進行反應來制備，但是，在此情況下，根據X和化合物(B)的結構加壓是不必要的。 使用的堿可以與上述情況是相同的，和實例包括有機化合物如含氮雜環化合物(飽和或部分飽和的芳族化合物)，叔胺化合物和仲胺化合物(芳族烴體系、脂族體系、芳烷基體系和含氮雜環體系為此類取代基的實例，和此取代基可以是它們的單個體系或混合體系)。除上文列舉的化合物外，說明性實例包括吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基哌啶、DBU、二異丙胺、二芐基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶。也可以是無機堿，并且實例包括堿金屬化合物或堿土金屬化合物的碳酸鹽、氫氧化物或碳酸氫鹽，如碳酸鉀和氫氧化鉀。氫化鈉和作為醇鹽的叔丁醇鉀也是有用的堿。
堿的用量基于化合物(A)為1-10當量。
此反應一般在溶劑中進行，并可以使用對反應惰性的任何溶劑。溶劑的實例包括芳族烴溶劑如甲苯或二甲苯；酯溶劑如乙酸乙酯；醚溶劑如四氫呋喃或乙醚；酮溶劑如丙酮或甲基異丁基酮；腈溶劑如乙腈；酰胺溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮；亞砜溶劑如二甲亞砜；砜溶劑如環丁砜，和氯溶劑如二氯甲烷或氯仿。其中優選乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲亞砜和環丁砜。溶劑的用量對于化合物(A)為約2-50體積。
反應溫度為0℃至所用溶劑的回流溫度，優選30-90℃，當化合物(A)是硼螯合的化合物時，特別優選30-50℃。反應時間一般為15小時至20天。從化合物(C)制備化合物(D)的步驟化合物(D)可以通過化合物(C)的水解反應獲得。在此水解反應步驟中，酰化的氨基和硼螯合的羧基各自轉化成氨基和羧基。當存在保護基時，此步驟包括脫保護基。 此反應可以在已知的水解反應條件如酸性條件或堿性條件下進行。在水解反應中酸性條件下可以使用的酸的實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸和有機酸如三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。作為酸水解，優選以無機酸水解。在水解反應中堿性條件下可以使用的堿的實例包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。
此反應可以在上述酸或堿的水溶液中進行，也可以在有機溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇或在含水有機溶劑中進行，溶劑的用量相對于化合物(C)為5-20體積。
反應溫度為0℃至所用溶劑的回流溫度。反應時間一般為1-10小時。
因為化合物(B)中存在氨基，在獲得化合物(C)的反應中當氨基被保護時，必須去除此保護基。脫保護基的反應可以與上述水解反應在相同的反應條件下同時進行。當脫保護反應獨立于水解反應進行時，可以根據所用保護基的種類通過已知方法去除保護基。

化合物(C-1)是其中除去了氨基的酰基的化合物，和化合物(C-2)是其中取代基上的保護基，特別是氨基的保護基被除去的化合物。因為上述脫保護反應可以有效地分步除去保護基，所以可以獲得這些化合物。
此外，當R18是酯時，可以在酸或堿條件下水解。當18是硼螯合物時，可以通過在質子溶劑中(如果必要在堿存在下)加熱處理使硼螯合物裂解轉化成羧酸。
進行本發明的最佳方式本發明進一步以實施例詳細描述，但是本發明范圍并不限于此。實施例中高效液相色譜的分析條件(下文的HPLC)如下。
HPLC分析條件[比較實施例13和14和發明實施例13和14的條件]柱ODS-80TM；洗脫溶劑0.05mmol/L KH2PO4水溶液(pH3)∶乙腈＝40∶60(v/v)；流速1.0ml/min；檢測波長275nm；[比較實施例15-17和發明實施例15-17的條件]柱Symmetry C18 5um 4.6×150mm；洗脫溶劑0.03mmol/L KH2PO4水溶液(pH2.4)∶乙腈＝60∶40(v/v)；流速1.0ml/min；檢測波長230nm[發明實施例1]5-二乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯將含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.00g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.94g)的混合物在外溫100℃下攪拌4小時。減壓濃縮，過濾收集所得結晶并用乙腈洗滌，得到0.90g(71.7％)淡黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，5.23-4.93(m，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，3H)，4.23-4.15(m，1H)，2.63(d，J＝3.0Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.68-1.30(m，2H)，0.91-0.49(t，J＝7.0Hz，2H)[發明實施例2][5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼將5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.01g)、乙酸酐(10ml)和42％四氟硼酸(0.72g)的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯并過濾收集所得晶體。從丙酮-己烷中重結晶，得到0.37g(28.9％)亮黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.39(d，J＝2.6Hz，1H)，5.34-5.05(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，2.81(d，J＝3.3Hz，3H)，2.12(s，3H)，1.88-1.74(m，2H)[發明實施例3][5-二乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼將5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.00g)、乙酸酐(10ml)和42％四氟硼酸(0.73g)的混合物在外溫100℃下攪拌2小時。減壓濃縮，向殘余物中加入水并過濾收集所得晶體。從丙酮-水中重結晶，得到0.50g(35.0％)亮黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.47(d，J＝2.6Hz，1H)，5.38-5.08(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，2.92(d，J＝3.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，1.25(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)[發明實施例4]5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸將5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(4.95g)、乙酸酐(50ml)和四氟硼酸(4.30g)的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯并過濾收集所得晶體。接著，將此結晶、乙醇(106ml)和三乙胺(4.2ml)的混合物在外溫80℃下攪拌30分鐘。減壓濃縮并向殘余物中加入丙酮并過濾收集所得晶體，得到4.62g(82.1％)亮黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25-4.99(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，2.70(d，J＝3.3Hz，3H)，2.15(s，3H)，1.73-1.45(m，2H)[發明實施例5]5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯將5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.01g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.95g)的混合物在外溫70℃下攪拌10小時。冰冷卻并過濾收集沉淀的晶體，并將濾液進一步減壓濃縮并過濾收集沉淀的結晶，得到0.90g(78.8％)白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，8.58(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，2.70(d，J＝3.3Hz，3H)，2.14(s，3H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.11(m，2 H)，0.92-0.86(m，2H)[發明實施例6][5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼將5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(5.89g)、乙酸酐(58.9ml)和42％四氟硼酸(5.02g)的混合物在外溫110℃下攪拌4小時。冰冷卻，并過濾收集沉淀的結晶和用水和乙腈洗滌，得到6.19g(80.6％)亮黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.30(s，1H)，4.79-4.65(m，1H)，2.89(d，J＝3.6Hz，3H)，2.11(s，3H)，1.33-1.25(m，2H)，1.25-1.16(m，2H)[發明實施例7]5-三氟乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸將5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.47g)和三氟乙酸酐(7.1ml)的混合物在冰冷卻下攪拌1小時。用水混合并過濾收集沉淀的結晶和用水和乙醇洗滌，得到1.88g(96.6％)亮黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ14.36(brs，1H)，11.79(brs，1H)，8.86(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，2.82(d，J＝3.6Hz，3H)，1.26-1.19(m，2H)，1.05-1.00(m，2H)[發明實施例8]5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸將5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(50.2mg)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷(53.1mg)和二甲亞砜(0.25ml)的混合物在外溫80℃下攪拌38小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的量為63.0mg。收率為76.8％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.19-4.96(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，3H)，1.64-1.14(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)[發明實施例9]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸將5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(51.2mg)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(48.2mg)和二甲亞砜(0.25ml)的混合物在外溫95℃下攪拌20小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的量為68.9mg。收率為85.6％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[發明實施例10]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸將[5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(10.8g)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(8.29g)、1-甲基哌啶(6.64g)和二甲亞砜(50ml)的混合物在外溫40℃下攪拌2天，然后在外溫80℃下攪拌3天。用水(200ml)混合反應溶液并用乙酸乙酯萃取。接著，有機層用10％檸檬酸水溶液和水洗滌，和無水硫酸鈉干燥，過濾除去不溶物，然后減壓濃縮濾液，得到17.3g(純度76.7％，收率89.4％)黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[發明實施例11]5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸室溫下，攪拌下將20％氫氧化鈉水溶液(169ml)加到84.5％純度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(14.1g)中，并將此混合物在80℃下攪拌8小時。用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌和硫酸鈉干燥，過濾除去不溶物，然后減壓濃縮濾液，得到10.4g黃色結晶。將含此結晶(8.87g)、濃鹽酸(11ml)和水(10ml)的混合物在室溫下攪拌2小時。水冷卻和攪拌，將反應溶液和33g的30％氫氧化鉀水溶液混合并用10％鹽酸調節至pH8。過濾收集沉淀的結晶，和減壓濃縮濾液，與甲醇混合過濾除去不溶物，然后減壓濃縮得到結晶。將其與第一次過濾收集的結晶合并，得到6.89g(純度76.2％，產率71％)的黃色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.13(s，2H)，6.60-4.60(brs，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.88-3.73(m，1H)，3.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.33(s，3H)，1.25-0.38(m，8H)[發明實施例12]5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸室溫下，攪拌下將20％氫氧化鈉水溶液(4.8ml)加到76.7％純度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(400.1mg)中，并將此混合物在80℃下攪拌5小時。室溫攪拌下，將此反應溶液與濃鹽酸混合并攪拌1小時。在加入20％氫氧化鈉水溶液中和反應溶液后，通過高效液相色譜定量分析，形成5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的量為207.2mg。收率為92％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.13(s，2H)，6.60-4.60(brs，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.88-3.73(m，1H)，3.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.33(s，3H)，1.25-0.38(m，8H)[實施例13]5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸 [比較實施例13]將含5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(54.4mg，0.154mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷(54.5mg，0.223mmol)、1-甲基哌啶(51.3mg，0.517mmol)和二甲亞砜(0.25ml)的混合物在外溫80℃下攪拌7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為49％。原料的殘留率為34％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.19-4.96(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，3H)，1.64-1.14(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)[發明實施例13]A)在2.94×108pa(3000Kgf/cm2)條件下，將含5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(2.60g，7.34mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷(2.69g，11.0mmol)、1-甲基哌啶(1.34ml，11.1mmol)和二甲亞砜(13ml)的混合物在外溫80℃下加熱7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的比例為72％。原料的殘留率為11％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.19-4.96(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，3H)，1.64-1.14(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)B)在2.94×108Pa條件下，將含5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(3.0g，8.47mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷(3.19g，12.7mmol)和1-甲基哌啶(1.54ml，12.7mmol)的二甲亞砜溶液(15ml)在外溫80℃下加熱22小時。用乙酸乙酯洗滌反應溶液并調節總體積至128ml，然后用5％檸檬酸水溶液(30ml)洗滌兩次至水相和有機相分離。用乙酸乙酯萃取水相三次，與上面有機相合并，然后用5％氫氧化鉀水溶液(30ml)萃取三次。向水相中加入氯仿(90ml)，然后用3N鹽酸調節pH至4，使有機相和水相分離。用氯仿萃取水相兩次，與上面有機相合并然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑，得到5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(4.92g，純度90.0％，產率89.2％)的黃色無定型物。[實施例14]5-氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸 [比較實施例14]將含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(45mg，0.144mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷(52.8mg，0.216mmol)、1-甲基哌啶(18.5mg，0.186mmol)和二甲亞砜(1.8ml)的混合物在外溫80℃下攪拌7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為4％。原料的殘留率為90％。1H-NMR(CDCl3)δ14.8(s，1H)，8.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.28(dm，J＝54.7Hz，1H)，4.85(dm，J＝63.0Hz，1H)，4.11-4.13(m，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.35-3.54(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，1.45(s，9H)，1.24-1.28(m，1H)，1.00-1.02(m，2H)，0.88-0.90(m，1H)，0.77-0.79(m，1H)[發明實施例14]在2.94×108Pa壓力條件下，將含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(0.33g，1.06mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷(0.39g，1.60mmol)、1-甲基哌啶(0.16ml，1.33mmol)和二甲亞砜(13ml)的混合物在外溫80℃下加熱7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基環丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的比例為17％。原料的殘留率為79％。1H-NMR(CDCl3)δ14.8(s，1H)，8.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.28(dm，J＝54.7Hz，1H)，4.85(dm，J＝63.0Hz，1H)，4.11-4.13(m，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.35-3.54(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，1.45(s，9H)，1.24-1.28(m，1H)，1.00-1.02(m，2H)，0.88-0.90(m，1H)，0.77-0.79(m，1H)[實施例15]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸 [比較實施例15]將含5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(48.7mg，0.145mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(45.7mg，0.215mmol)、三乙胺(30.8mg，0.304mmol)和二甲亞砜(0.25ml)的混合物在外溫80℃下攪拌7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為58％。原料的殘留率為29％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[發明實施例15]在2.94×108Pa壓力條件下，將5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(2.60g，7.75mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(2.46g，11.6mmol)、三乙胺(1.62ml，11.7mmol)和二甲亞砜(13ml)的混合物在外溫80℃下加熱7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為77％。原料的殘留率為10％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[實施例16]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸 [比較實施例16]將含[5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(50mg，0.130mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(41.5mg，0.195mmol)、三乙胺(19.7mg，0.195mmol)和二甲基甲酰胺(4.5ml)的混合物在外溫40℃下攪拌7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為11％。原料的殘留率為87％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[發明實施例16]在2.94×108Pa壓力條件下，將含[5-乙酰基氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(0.20g，0.521mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(0.17g，0.810mmol)、三乙胺(0.11ml，0.794mmol)和二甲基甲酰胺(18ml)的混合物在外溫40℃下加熱7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為32％。原料的殘留率為51％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[實施例17]5-氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸 [比較實施例17]將含5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(50mg，0.170mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(108mg，0.509mmol)和二甲亞砜(4ml)的混合物在外溫80℃下攪拌7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為10％。原料的殘留率為90％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.20(s，1H)，7.18(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.44-3.42(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H)，1.20-1.09(m，2H)，0.82-0.52(m，6H)[發明實施例17]在2.94×108Pa壓力條件下，將含5-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(0.20g，0.680mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(0.43g，2.03mmol)和二甲亞砜(1.6ml)的混合物在外溫80℃下加熱7小時。反應完成后通過高效液相色譜定量分析，形成的5-氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率為35％。原料的殘留率為63％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.20(s，1H)，7.18(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.44-3.42(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H)，1.20-1.09(m，2H)，0.82-0.52(m，6H)[參考實施例]化合物(3)和(5)是眾所周知的或可以通過已知的方法很容易地制備(例如JP-A-2-231475、JP-A-8-277284、JP-A-9-67368、WO97/19072、WO97/40037、WO98/02431、WO98/13370和WO98/18783)。另外，一些此類化合物通過參考實施例所示方法合成，但這些參考實施例不限制本發明。[參考實施例1] [參考實施例1-1]N-甲基-N-甲氧基-1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺將草酰氯(6.54ml，0.075mol)和二甲基甲酰胺(3滴)加到冰冷卻的1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.66g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(200ml)中，并將此混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑后，加入甲苯(100ml)并再次減壓蒸發溶劑。將二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羥基胺鹽酸鹽(5.47g，0.055mol)加到所得殘余物中，在冰冷卻和攪拌下，在15分鐘內滴加三乙胺(17.4ml，0.125mol)的二氯甲烷溶液(50ml)。冰冷卻下攪拌30分鐘后，在室溫攪拌3小時。用10％檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)順序洗滌反應溶液，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜。以氯仿∶甲醇(50∶1)-(20∶1)洗脫，得到11.32g(82％)的標題產物，為棕色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m).[參考實施例1-2]4-(R)-苯基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在氮氣氣氛下，將溴化苯基鎂(3N乙醚溶液，15ml)滴加到N-甲基-N-甲氧基-1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(2.49g，9.0mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)中，并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將反應溶液與1N鹽酸(50ml)混合和以乙酸乙酯(8ml×2)萃取。用飽和鹽水(100ml)洗滌有機層和以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜。以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到2.36g(89％)標題化合物，為亮黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.79(1H，dd，J＝17.09，9.77Hz)，2.81(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.76，6.35Hz)，3.97-4.05(1H，m)，5.54(1H，q，J＝6.83Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.88-7.90(2H，m).[參考實施例1-3]4-(R)-[1-羥基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1]，[F2]將硼氫化鈉(280mg)加到冰冷卻的4-(R)-苯基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.17g，7.40mmol)的無水乙醇(40ml)溶液中，并將此混合物在此溫度下攪拌1小時。冰冷卻下，將10％檸檬酸(50ml)加到反應溶液中并減壓蒸發乙醇。以氯仿(80ml×2)萃取殘余物，并用飽和鹽水(100ml)洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜。以正己烷∶乙酸乙酯(1∶3)至乙酸乙酯(100％)洗脫，得到892mg(41％)低極性標題化合物[F1]，然后得到1.163g(53％)高極性標題化合物[F2]，為亮黃色油狀物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.03-2.14(2H，m)，2.44-2.54(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.45(1H，d，J＝7.81Hz)，5.38(1H，q，J＝6.8Hz)，7.22-7.31(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7.32Hz)，2.26-2.32(1H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.00-3.04(1H，m)，4.32(1H，brs)，4.42(1Hd，J＝6.8Hz)，5.33(1H，q，J＝7.32Hz)，7.15-7.27(10H，m).[參考實施例1-4]4-(R)-[1-疊氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1]，[F2]在冰冷卻下，將三乙胺(0.46ml)和甲磺酰氯(217ul，2.80mmol)加到4-(R)-[1-羥基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1](738mg，2.50mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，并將此混合物在此溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下，將此反應溶液與10％檸檬酸(20ml)混合并以氯仿(30ml×2)萃取。以飽和鹽水(100ml)洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發有機溶劑，并將殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中(10ml)，與疊氮化鈉(488mg，7.50mmol)混合，然后在60℃加熱1.5小時。冷卻后，將此反應溶液與水(50ml)混合，并用乙酸乙酯(70ml×3)萃取。用飽和鹽水(150ml)洗滌有機層和用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜。以正己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到701mg(87％)標題化合物，為無色油狀物。
以4-(R)-[1-羥基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F2]進行同樣反應，得到(77％)標題化合物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.66(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝9.76，7.81Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.76，5.86Hz)，4.37(1H，d，J＝7.81Hz)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.42(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.14(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，2.26(1H，dd，J＝17.09，8.78Hz)，2.55-2.65(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝10.26，7.81Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，4.36(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.43(10H，m).[參考實施例1-5]4-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1]，[F2]將4-(R)-[1-疊氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1](641mg，2.0mmol)的乙醇溶液(30ml)與10％鈀碳催化劑(53.8％濕度，600mg)混合，在室溫下常壓下催化氫化6小時。過濾反應溶液，將此溶劑減壓蒸發。將殘余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，與碳酸二叔丁基酯(655mg)和三乙胺(560ul)混合，并在室溫下攪拌13小時。將此反應溶液與氯仿(50ml)混合，并以10％檸檬酸(8ml)和水(8ml)洗滌，并將有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜。以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(2∶3)洗脫，得到629mg(80％)標題化合物，為無色結晶。
4-(R)-[1-疊氮-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F2]進行相同的反應，得到76％標題化合物。[F1]；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.47-2.76(3H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.20-7.34(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.32Hz)，2.08-2.26(2H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，4.52-4.66(1H，m)，5.01-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.19-7.35(10H，m).[參考實施例1-6]3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷[F1]在氮氣氣氛和冰冷卻下，將1M硼烷-四氫呋喃復合物(4.6ml)滴加到4-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1](600mg，1.52mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)中，并將此混合物在室溫下攪拌13小時。減壓蒸發溶劑后，將殘余物與80％乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)水溶液混合，并加熱回流5小時。自冷卻后，將此溶劑減壓蒸發并向殘余物中加氯仿(30ml)。用水(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，并以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜。以氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫，得到510mg(88％)標題化合物，為無色結晶。
以4-(R)-[1叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F2]進行相同的反應，得到86％標題化合物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d，J＝6.35Hz)，1.47(9H，s)，1.60-1.78(2H，m)，2.18-2.39(3H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.11(1H，q，J＝6.35Hz)，4.47-4.57(1H，m)，6.06-6.18(1H，m)，7.16-7.33(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d，J＝6.35Hz)，1.46(9H，s)，1.67-1.78(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.37-2.50(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，4.48-4.58(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.07-7.34(10H，m).[參考實施例1-7]3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]吡咯烷[F1]將3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷[F1](495mg，1.30mmol)的乙醇溶液(20ml)與10％鈀碳催化劑(53.8％濕度，500mg)混合，并在外溫50℃加熱下，在常壓下催化氫化4小時。過濾此反應溶液并減壓蒸發溶劑，得到359mg(定量的)標題化合物的粗產物，為無色結晶。
以3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-吡咯烷[F2](定量的)進行相同的反應。[參考實施例2] [參考實施例2-1]1-環丙基-2-丙烯-1-酮在氮氣流下，將環丙基甲酮(6.33g，75.2mmol)溶解在無水四氫呋喃(75ml)中。在冰冷卻和攪拌下，向此溶液中滴加在冰冷卻下的由N-甲基苯銨三氟乙酸鹽(25.0g，113mmol)溶解在37％甲醛水溶液(10.2ml)中制得的溶液中。滴加完成后，將此反應溶液加熱回流7小時。放置冷卻后，向此反應溶液中加入乙醚(100ml)并攪拌，然后分離有機相并收集。以乙醚(50ml)萃取水相。冰冷卻下，向合并的有機層中慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)并攪拌，然后分離有機層并收集。以飽和鹽水(100ml)洗滌收集的有機層。無水硫酸鎂干燥然后過濾，150mm Hg壓力下減壓濃縮濾液，得到黃色油狀標題產物。此產物無須純化直接用于下一步反應。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-0.96(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，5.82(1H，dd，J＝10.74，1.47Hz)，6.29(1H，dd，J＝17.57，1.47Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.57，10.74Hz)[參考實施例2-2]環丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮將含參考實施例1的1-環丙基-2-丙烯-1-酮的產物(8.01g)和N-(正丁氧基甲基)-N-[1-(R)-苯乙基]三甲硅烷基甲胺(23.2g，79.9mmol)溶解在無水二氯乙烷(350ml)中，并滴加三氟乙酸(500ul)。室溫下攪拌12小時后，以飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)然后以飽和鹽水(100ml)洗滌反應溶液。無水硫酸鎂干燥然后過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物經快速硅膠色譜，以正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，得到標題化合物(9.08g，49.6％)，為無色油狀物。此時得到的此產物為1∶1非對映體混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.88(2H，m)，0.99-1.02(2H，m)，1.38(3Hx1/2，d，J＝2.93Hz)，1.40(3Hx1/2，d，J＝2.44Hz)，1.62-1.76(1H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.35-2.93(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，7.23-7.34(5H，m)[參考實施例2-3]3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-環丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷將環丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮(1.563g，7.793mmol)溶解在無水甲醇(25ml)中。加入醋酸銨(5.236g，67.93mmol)、氰基硼氫化鈉(435.2mg，6.925mmol)和分子篩4A粉末(1.86g)，并將此混合物在氮氣流下室溫下攪拌16小時。通過硅藻土過濾反應溶液，然后減壓蒸發溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和鹽水(50ml)順序洗滌，然后經無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發溶劑。將由此得到的殘余物溶解在無水二氯甲烷(25ml)中，冰冷卻下，滴加入碳酸二叔丁基酯(2.225g，10.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。將此反應溶液在室溫下攪拌2小時，然后減壓濃縮。將殘余物經快速硅膠色譜，以氯仿∶甲醇＝10∶1洗脫，得到標題化合物(1.299g，55.5％)，為無色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.20-0.30，0.35-0.52，0.68-0.78(4H，m)，1.36(3Hx1/4，d，J＝5.86Hz)，1.39(3Hx3/4，d，J＝5.86Hz)，1.43(9Hx1/4，s)，1.45(9Hx3/4，s)，1.61-1.74(1H，m)，2.25-2.76，2.80-3.07，3.18-3.26(9H，m)，5.28(1H，brs)，7.23-7.34(5H，m)[參考實施例2-4]1-芐氧基羰基-3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-環丙基]甲基吡咯烷(F1、F2、F3、F4)將3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-環丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(1.234g，3.582mmol)溶解在無水二氯甲烷(20ml)中，冰冷卻下，滴加入氯甲酸苯甲酯(1.278ul，8.955mmol)。室溫攪拌8小時后，減壓濃縮反應溶液。將殘余物經快速硅膠色譜，以正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，得到標題化合物(959mg，71.5％)，為無色油狀物。
接著，將此產物用手性柱進行分級HPLC，分離和純化四個旋光異構體F1、F2、F3和F4。
分級HPLC色譜條件；柱CHIRALPAKAD(Daicel Chemical Industries)，2cm×25cm流動相正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)流速5.0ml/min柱溫室溫檢測UV(254nm)各異構體的保留時間F118分鐘；F223分鐘；F326分鐘；F430分鐘.異構體F1無色無定型物，229mg(17.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.32(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.61(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.49-3.72(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m).異構體F2無色無定型物，96mg(7.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.29-0.37(2H，m)，0.40-0.45(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.31-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.47(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m).異構體F3無色無定型物，140mg(10.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.39(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.79(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m).異構體F4無色無定型物，296mg(22.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.33(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.49-3.73(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)依據這些1H-NMR數據分析結果，顯示出F1和F4，和F2和F3四個旋光異構體具有對映體關系。[參考實施例3] [參考實施例3-1]1-[1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺在冰冷卻下，向1-[1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.7g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，75.0mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)，并將此混合物在室溫下攪拌一天一夜。減壓蒸發溶劑后，加入甲苯(100ml)并再次減壓蒸發溶劑。向所得殘余物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羥基胺鹽酸鹽(5.47g，55.5mmol)，在冰冷卻和攪拌下，15分鐘內滴加三乙胺(17.4ml，125mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。冰冷卻下攪拌30分鐘后，再在室溫下攪拌3小時。用10％檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)依次洗滌反應溶液，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜，以氯仿∶甲醇＝50∶1至20∶1洗脫，得到11.3g(82％)標題化合物，為棕色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m).[參考實施例3-2]4-(R)-環丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在氮氣氣氛下，將從氯環丁烷制備的氯化環丁基鎂(1N四氫呋喃溶液，28ml)滴加到1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺(1.93g，7.00mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)中，并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，將此反應溶液與1N鹽酸(50ml)混合，然后以乙酸乙酯(80ml×2)萃取。用飽和鹽水(100ml)洗滌有機層并以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜，以正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2洗脫，得到1.47g(78％)標題化合物，為亮黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d，J＝7.33Hz)，1.78-1.89(1H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.28，8.79Hz)，3.13-3.21(1H，m)，3.31(1H，quint，J＝8.30)，3.53(1H，dd，J＝9.28，6.83Hz)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.37(5H，m).[參考實施例3-3]4-(R)-(1-環丁基-1-羥基)甲基-1-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在冰冷卻下，向4-(R)-環丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.12g，7.80mmol)的乙醇溶液(40ml)中加入硼氫化鈉(295mg)，并將此混合物在相同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下向此反應溶液中加入10％檸檬酸(50ml)，減壓蒸發乙醇，用氯仿(80ml×2)萃取殘余物，以飽和鹽水(100ml)洗滌有機層，然后以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜，以正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗脫，得到2.10g(98％)標題化合物，為亮黃色油狀物(異構體混合物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，d，J＝6.83Hz)，1.68-2.01(6H，m)，2.14-2.45(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，7.24-7.36(5H，m).[參考實施例3-4]4-(R)-(1-疊氮基-1-環丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在冰冷卻下，向4-(R)-(1-環丁基-1-羥基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.05g，7.50mmol)的二氯甲烷溶液(35ml)中依次加入三乙胺(1.36ml，9.80mmol)和甲磺酰氯(640ul，8.30mmol)，并將此混合物在相同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下將此反應溶液與10％檸檬酸(35ml)混合，并用氯仿(50ml×2)萃取，以飽和鹽水(150ml)洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑，并將殘余物溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)，與疊氮化鈉(1.46g，22.5mmol)混合，然后在60℃攪拌3小時。放置冷卻后，將此反應溶液與水(150ml)混合并以乙酸乙酯(150ml×3)萃取，有機層以飽和鹽水(150ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物經硅膠柱色譜，以正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脫，得到898mg(40％)無色油狀物的低極性標題化合物(異構體B1)，和以正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脫，得到847mg(38％)無色結晶的高極性標題化合物(異構體B2)。
異構體B11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.72-2.01(5H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.26-2.41(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝9.77，7.81Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.32(1H，dd，J＝8.76，3.91Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).異構體B21H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.75-2.03(5H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.30(1H，dd，J＝8.30，6.34Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).[參考實施例3-5]4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)將4-(R)-(1-疊氮基-1-環丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)(835mg，2.80mmol)的乙醇(50ml)溶液與10％鈀碳催化劑(53.8％濕度，850mg)混合，在常壓室溫下，在氫氣氛下催化氫化5小時。過濾反應溶液，減壓蒸發溶劑。將由此得到的殘余物溶解于二氯甲烷(20ml)，與碳酸二叔丁基酯(917mg)和三乙胺(780ul)混合，室溫攪拌15小時。將此反應溶液與氯仿(50ml)混合并用10％檸檬酸(80ml)和水(80ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓蒸發溶劑并將殘余物經硅膠柱色譜，以正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2至1∶1洗脫，得到809mg(78％)標題化合物，為白色無定型物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，1.66-1.98(6H，m)，2.17-2.43(4H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.59-3.68(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.35(5H，m).[參考實施例3-6]3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷(異構體B1)在氮氣氣氛下和冰冷卻下，將1M硼烷-四氫呋喃復合物溶液(5.6ml)滴加到4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)(700mg，1.88mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)中，并將此混合物在室溫下攪拌13小時。減壓蒸發溶劑后，將殘余物與80％乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)水溶液混合，并回流加熱4小時。放置冷卻后，減壓蒸發溶劑，并將獲得的殘余物與氯仿(30ml)混合，用水(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑并將殘余物經硅膠柱色譜，以氯仿∶甲醇＝20∶1洗脫，得到565mg(84％)標題化合物，為無色結晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.84Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.95(7H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.15(1H，q，J＝6.84Hz)，3.43-3.53(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.21-7.31(5H，m).[參考實施例3-7]3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基吡咯烷(異構體B1)將3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷(異構體B1)(516mg，1.44mmol)的乙醇溶液(30ml)與10％鈀碳催化劑(53.8％濕度，500mg)混合，并在氫氣常壓下，在外溫50℃下催化氫化5小時。過濾反應溶液并減壓蒸發溶劑，得到366mg(定量)標題化合物，為無色結晶。[參考實施例4]6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸將1-甲基哌嗪(1.55ml，14.0mmol)和三乙胺(1.95ml，14mmol)加到無水二甲亞砜(18ml)中。加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸-BF2螯合物(3.61g，10.0mmol)，并將此混合物在室溫下攪拌22小時。將反應溶液減壓濃縮后，將殘余物懸浮于乙醇∶水＝9∶1(110ml)的溶液中，與三乙胺(2ml)混合，然后回流加熱2小時。冷卻后，減壓濃縮此反應溶液。在冰冷卻下，向此殘余物中滴加濃鹽酸(20ml)，并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液與1N鹽酸(5ml)混合，并將得到的黃色和酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗滌，然后以氫氧化鈉水溶液調節pH12.0。用1N鹽酸溶液調節此堿性溶液至pH7.4，然后以氯仿(150ml×5)萃取。無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發溶劑。從異丙醇中重結晶和提純所得殘余物，得到2.98g(7.58mmol，76％)標題化合物，為黃色結晶。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.37-1.53(2H，m)，2.17(3H，s)，2.43-2.48(4H，m)，3.17-3.22(4H，m)，3.63-3.68(3H，m)，3.90-3.94(1H，m)，4.82(1H，dm，J＝62.0Hz)，7.59(1H，d，J＝12.7Hz)，8.40(1H，s).IR(KBr片)2931，2841，2817，2796，1898，1768，1722，1622，1603，1512，1462，1435，1394，1315，1290，1242，1227，1207cm-1熔點；192-194℃元素分析數據FW 393.39 C19H21F2N3O4計算值 C 58.01％；H 5.38％；N 10.68％實測值 C 58.02％；H 5.42％；N 10.41％[參考實施例5]7-(3，5-順-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸將順-2，6-二甲基哌嗪(1.14g，10.0mmol)和三乙胺(1.05ml，7.5mmol)加到無水二甲亞砜(10ml)中。加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸-BF2螯合物(1.81g，5.00mmol)，并將此混合物在室溫下攪拌5天。將反應溶液減壓濃縮后，將殘余物懸浮于乙醇∶水＝9∶1(50ml)的溶液中，與三乙胺(1ml)混合，然后回流加熱3小時。冷卻后，減壓濃縮此反應溶液。在冰冷卻下，向此殘余物中滴加濃鹽酸(10ml)，將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液與1N鹽酸(5ml)混合，并將得到的黃色和酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗滌，然后以氫氧化鈉水溶液調節至pH12.0。用1N鹽酸溶液調節此堿性溶液至pH7.4，然后以氯仿(150ml×3)萃取。無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發溶劑。從乙醇中重結晶和提純所得殘余物，得到1.27g(3.12mmol，62％)標題化合物，為黃色結晶。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.06(3H，s)，1.07(3H，s)，1.50-1.68(2H，m)，2.77(1H，t，J＝11.0Hz)，2.87(1H，t，10.0Hz)，2.99-3.06(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.75(3H，s)，4.02-4.07(1H，m)，4.97(1H，dm，J＝64.1Hz)，7.72(1H，d，J＝12.7Hz)，8.50(1H，s).熔點；129-131℃元素分析數據FW 425.43 C20H23F2N3O4·1H2O計算值 C 56.46％；H 5.92％；N 9.88％實測值 C 56.72％；H 5.92％；N 9.85％工業實用性本發明的效果如下所述。
因為本發明的制備方法相對于慣用方法(開放系統)是在短時間內在封閉系統中加壓進行，所以(1)抑制了副反應的進行(解釋性的，喹諾酮化合物作為原料的分解反應和溶劑的分解反應)，(2)通過防止復雜反應和變色，抑制喹諾酮化合物作為原料的分解使所需產物的提純變得簡便，(3)通過剩余喹諾酮化合物的較短反應時間，抑制喹諾酮化合物作為原料的分解使所需產物的收率進一步提高，和(4)剩余喹諾酮化合物作為原料可以回收和再循環至反應，所以這些作用使收率提高。
因此，本發明提供了能有效地在喹諾酮甲酸衍生物的7-位導入胺取代基的新方法。
權利要求
1.通式(2)代表的化合物的制備方法 其中R1、R2、R3、R4、R、X1和Y的定義如下，該方法包括通式(1)的化合物 其中R1代表具有1-6個碳原子的烷基，2-6個碳原子的鏈烯基，1-6個碳原子的鹵代烷基，可以有取代基的3-6個碳原子的環烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的雜芳基，1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基氨基，R2代表氫原子或1-6個碳原子的烷硫基，其中R2和R1可以與它們所連接的碳原子和氮原子一起形成環結構，并且此環可以含硫原子作為成環原子，并可具有1-6個碳原子的烷基作為取代基，R3代表氫原子、氨基、硫醇基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基或1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可以有一個或多個取代基，取代基選自甲酰基、1-6個碳原子的烷基和2-5個碳原子的酰基，R4代表氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基或1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可以有一個或多個取代基，取代基選自甲酰基、1-6個碳原子的烷基和2-5個碳原子的酰基，和R4和R1可以與它們所連接的碳原子和氮原子一起形成環結構，并且此環可以含氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，并可具有1-6個碳原子的烷基作為取代基，X1代表氫原子或鹵素原子，X2代表鹵素原子，和Y代表氫原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-二氫化茚基、2-苯并呋喃酮基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧丁基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的亞烷基和苯基構成的苯基烷基或如下式基團-B(R5)2其中R5代表氟原子或2-7個碳原子的酰氧基在加壓條件下，如果需要在堿存在下，與如下式代表的含氮堿性化合物反應R-H其中R代表含氮的堿性取代基，其中氮原子在結合位。
2.按權利要求1的制備方法，其中含氮堿性化合物(R-H)如通式(3)代表的化合物 其中R6和R7可以各自相同或不同并各自代表任意取代的1-6個碳原子的烷基，其可以被選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，1-6個碳原子的烷基，6-10個碳原子的芳基，7-12個碳原子的芳烷基，1-6個碳原子的酰基，3-6個碳原子的環烷基和氫原子，其中環烷基、芳基和芳烷基可以形成含一或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的雜環，或R6和R7可以與其鍵合的氮原子一起形成環，所形成的環為單環、雙環或三環含氮雜環取代基，雜環取代基可以是飽和的或不飽和形式，可進一步含一個或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子并可具有二環結構或螺環結構，和雜環取代基可以被一個或多個任意選自取代基團(1)、(2)和(3)的取代基取代。取代基團(1)；C6-10芳基、雜芳基(含1-4個任選自N、O和S的雜原子的五元環或六元環)、C7-12芳烷基和C6-10雜芳烷基(其可含1-4個任選自N、O和S的雜原子)；取代基團(2)；氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷基和C1-6氨基烷基；取代基團(3)；鹵素原子、羥基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基；其中取代基團(2)的烷基部分可以具有環結構。
3.權利要求1或2的制備方法，其中壓力的下限為1×107Pa，壓力的上限為5×108Pa。
4.權利要求1-3的任一制備方法，其中通式(I)化合物是以通式(A)代表的化合物 其中X1代表氫原子或鹵素原子，X2代表鹵素原子，X3是氫原子或鹵素原子，R16是氫原子或酰基，R17是酰基和R18是氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2其中R5代表鹵素原子或酰氧基。
5.權利要求1-4的任一制備方法，其中R5是鹵素原子或烷基羰基氧基。
6.權利要求1-4的任一制備方法，其中R5是氟原子或乙酰氧基。
7.權利要求1-6的任一制備方法，其中含氮堿性化合物(R-H)是以通式(B)表示的化合物 其中R19和R20各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基，此氨基可以具有取代基或保護基，或R19和R20可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R21是鹵素原子或是可以有取代基或保護基的氨基。
8.權利要求7的制備方法，其中R19和R20代表下式基團-(CH2)2-和R21是可以具有取代基或保護基的氨基。
9.權利要求8的制備方法，其中氨基是S構型的氨基。
10.權利要求7的制備方法，其中R19是氫原子，R20是氨基取代的環丙基，此氨基可以具有取代基或保護基，和R21是鹵素原子。
11.權利要求10的制備方法，其中R21是氟原子。
12.權利要求10或11的制備方法，其中R20和R21是順式。
13.權利要求10-12的任一制備方法，其中R20是(R)構型和R21是(S)構型。
14.通式(A)代表的化合物 其中X1代表氫原子或鹵素原子，X2代表鹵素原子，X3代表氫原子或鹵素原子，R16代表氫原子或酰基，R17代表酰基，R18代表氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2其中R5代表鹵素原子或酰氧基。
15.權利要求14的化合物，其中R16是氫原子和R17是酰基。
16.權利要求15的化合物，其中R17是乙酰基。
17.權利要求14-16的任一化合物，其中X1和X2是氟原子。
18.權利要求14-17的任一化合物，其中R18是氫原子。
19.通式(C-1)代表的化合物 其中X1代表氫原子或鹵素原子，X3是氫原子或鹵素原子，R19和R20各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基，此氨基可以具有取代基或保護基，或R19和20可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R21是鹵素原子或可以有取代基或保護基的氨基。
20.權利要求19的化合物，其中R19和R20是下式代表的基團-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保護基的氨基。
21.權利要求19或20的化合物，其中氨基是(S)-構型的氨基。
22.權利要求19的化合物，其中R19是氫原子，R20是氨基取代的環丙基，此氨基可以具有取代基或保護基，和R21是鹵素原子。
23.權利要求22的化合物，其中R21是氟原子。
24.權利要求22或23的化合物，其中R20和R21是順式。
25.權利要求19-24的任一化合物，其中R20是(R)-構型和R21是(S)-構型。
26.通式(C-2)代表的化合物 其中X1代表氫原子或鹵素原子，X3代表氫原子或鹵素原子，R16代表氫原子或酰基，R17是酰基，R18是氫原子，1-6個碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基-B(R5)2其中R5代表鹵素原子或酰氧基，R22和R23各自獨立地是氫原子，低級烷基或氨基取代的環丙基，此氨基可以具有取代基或保護基，或R22和R23可以結合成下式代表的基團-(CH2)2-和與吡咯烷環一起形成螺環結構，且R23是鹵素原子或可以有取代基的氨基。
27.權利要求26的化合物，其中R22和R23是下式代表的基團-(CH2)2-和R24是可以有取代基的氨基。
28.權利要求27的化合物，其中氨基是(S)-構型的氨基。
29.權利要求26的化合物，其中R22是氫原子，R23是氨基取代的環丙基，此氨基可以具有取代基，和R24是鹵素原子。
30.權利要求29的化合物，其中R24是氟原子。
31.權利要求29或30的化合物，其中R23和R24是順式。
32.權利要求29-31的任一化合物，其中R23是(R)-構型和R24是(S)-構型。
33.權利要求26-32的任一化合物，其中R16是氫原子和R17是酰基；
34.權利要求33的化合物，其中R17是乙酰基。
35.權利要求26-34的任一化合物，其中X1和X3是氟原子。
36.權利要求26-35的任一化合物，其中R18是氫原子。
全文摘要
本發明涉及有效地生產模擬的喹諾酮甲酸型抗菌劑的方法，預期其是優良的藥物和農藥，和其中所用的中間體。按照該方法，氨基取代基作為在喹諾酮甲酸衍生物的7－位上的取代基可以有效地被導入。
文檔編號C07D401/04GK1426399SQ01808558
公開日2003年6月25日 申請日期2001年2月23日 優先權日2000年2月25日
發明者齋藤立, 城野敏明, 谷雄一郎, 秋葉敏文 申請人:第一制藥株式會社