專利名稱：可注射的眼內鏡片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種眼內鏡片和用于制備眼內鏡片(intraocularlenses，IOL)的材料，具體而言，本發明涉及可注射的眼內鏡片及其制備方法。更具體地說，本發明涉及適用于制備適應性眼內鏡片的高比重硅氧烷材料，該材料可比目前給出的材料更方便地注射進入囊袋中。
隨著年齡增加，由于環境照射而造成的氧化性損傷的作用及內源性游離基產生的積聚會導致晶狀體屈曲性喪失，以及會緩慢地凝固使晶狀體透明性降低的變性蛋白。晶狀體的天然屈曲性對于通過被稱為眼調節的過程來將光線聚焦于視網膜上是必要的。眼調節使眼睛自動調節在不同距離中目標的視覺領域。當氧化性損傷的累積效應減少這種屈曲性時，會導致通常被稱為老視的公知狀態，降低了近視敏度。老視通常是在成人于其四十歲左右開始的；溫和方式是配戴眼鏡或隱形眼鏡(contact lenses)。
晶狀體白內障是一種晶狀體病癥，是由凝固蛋白和鈣化進一步發展而引起的。白內障有四種常規類型與年齡和氧化性應力有關的老年性白內障；創傷性白內障，其是因外物進入晶狀體囊后引起或遭受強離子輻射或紅外線照射形成的；并發性白內障，其是諸如糖尿病或眼疾病如視網膜分離、青光眼和色素性視網膜炎等疾病引起的并發癥；和中毒性白內障，它是由于藥物或化學毒性引起的。不論成因為何種，該疾病均會導致視力減弱并可導致失明。
嚴重的晶狀體疾病的治療需要外科手術通過沖洗法和吸引術以除去涉及晶狀體乳化作用的晶狀體。但是，如果沒有晶狀體，眼睛就不能聚焦視網膜上進來的光線。結果，使用人工晶狀體以恢復視力。已有三種類型的人工晶狀體供應白內障眼鏡、外置式隱形眼鏡和眼內鏡片。白內障眼鏡具有非常厚的鏡片，由于很重，戴起來很不舒服，并會造成視覺假象如中心圖像放大而側視變形。隱形眼鏡解決了許多與一般眼鏡相關的問題，但其需要經常清潔，并難于處置(特別是對有關節炎疾病的年老患者)，還不適用于限制流淚的人群。眼內鏡片用于大多數情形下以克服上述白內障眼鏡和隱形眼鏡相關的問題。
在現有技術中提到的眼內鏡片通常屬于下述類別之一不會變形的、可折疊的、能擴張的水凝膠和可注射的。最早投入外科手術實踐的眼內鏡片為不會變形的植入物，其具有剛性結構，由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯組成。這種類型的鏡片需要在囊袋中很大的外科切口且是非調節性的。大的切口導致恢復時間延長，并有可能引起散光眼。為縮短恢復時間和患者的不適感，已研究了很多種小切口技術和鏡片。
目前對小切口植入法所設計的眼內鏡片均具有彈性體特性，是由硅氧烷材料制成的。這種類型的鏡片可卷曲或折疊，插入囊袋中然后再內部展開。有時候，在插入之前鏡片會展開，導致永久性變形，損壞了植入物的光學性質。可折疊的鏡片可滿足不可變形鏡片所需的減小大外科切口的要求。此外，不可變形的和可折疊的眼內鏡片均可能會機械脫位，造成對角膜內皮的損傷。
還有人建議使用一種彈性體聚合物，當將這種彈性體聚合物加熱至體溫時或稍高于體溫時，其會在小切口眼內鏡片植入法中變得柔軟。在軟化后，這種鏡片可沿著至少一個軸變形，使得其尺寸足以易于通過小切口插入。然后，將這種鏡片冷卻以保持改變后的形狀直至再次加熱。將冷卻后的鏡片插入囊袋中，自然體溫將其溫熱，其又恢復其原始形狀。這種熱塑性鏡片的主要缺點是，只有很少的一些聚合物能夠滿足該研究的具體要求。大多數聚合物是由固液轉變溫度大于100℃的聚甲基丙烯酸酯組成的。為了降低所述轉變溫度，就要求采用增塑劑對聚合物底物進行改性，使其最終可過濾進入眼睛中。
脫水的水凝膠也被建議用于小切口技術。水凝膠鏡片在插入前脫水，在插入囊袋中后自然再水化。但是，在完全再水化后，由于吸收了大量的水，聚合物結構公知將會變弱。通常脫水后水凝膠的直徑將從3mm擴展至6mm，導致鏡片包含約85％的水。在這種水濃度下，屈光指數(refractive index)將降至大約1.36，這對于眼內鏡片來說是不可接受的。為使屈光指數等于或大于天然晶狀體(＞1.40)，需要顯著增稠的鏡片；而當鏡片直徑超過6mm時，上述情形又進一步加劇。
為了進一步開發眼內鏡片并減小外科切口至低于1.5mm，已建議采用可注射的眼內鏡片，其中，低粘度的鏡片材料直接注射進入空的囊袋中并作為外科手術過程的一部分原位固化。在該方法中，囊袋被用作模具以形成鏡片形狀，從而有助于控制其折射。已提出各種方案以開發出適用于作為可注射眼內鏡片的材料。例如，在其5,278,258,5,391,590(’590)和5,411,553專利文獻中，Gerace等描述了一種用于形成眼內鏡片的快速固化混合物，該混合物包括含乙烯基的聚有機硅氧烷、含氫化物基團的有機硅氧烷和鉑系金屬催化劑。與其它鉑催化的硅氧烷聚合物相比，所形成的聚合物顯示出減少變色的可能。’590專利也描述了一種基本上無官能團聚合物組分的混合物，所述混合物的粘度至少比官能團聚合物大50倍。將無官能團組分與官能團組分混合以調節粘度至預定規格。在US專利5,476,515中，Kelman描述了一種可注射的膠原眼內鏡片。這種鏡片是澄清的，能夠耐受上皮形成并能夠適應性調節。它是由一種屈光指數為1.2-1.6的透明的膠原化合物制成的，可以其原始粘稠態使用，或者聚合成軟凝膠使用。這種膠原化合物可在除去天然晶狀體后直接注射入囊袋。
除了獲得對交聯過程的控制并找到臨床可接受的條件等問題外，為完善聚有機硅氧烷組合物還需做出艱苦的努力，因為它們需要具有適于注射的粘度、適宜的高屈光指數以及交聯后的適宜機械特性，即適宜的模量。聚二甲基硅氧烷(PDMS)已被用作可折疊眼內鏡片的材料，其屈光指數與天然晶狀體類似。這種材料也在上述Gerace等的專利中作為注射混合物的一部分舉例。PDMS也已發現具有相對較低的粘度，因而有可能從所要求的注射部位(即囊袋中)泄漏出來。這一點在所述US專利5,391,590中有所考慮，其中，向注射混合物中加入附加的高粘度聚硅氧烷。但是，高粘度硅氧烷的缺點在于，它們會產生空氣泡，這會損害形成的產品的光學性質。此外，還發現，具有高比率二甲基硅氧烷單元的聚有機硅氧烷具有不能令人接受的低比重，導致不希望出現的結果，即注射的鏡片材料將浮在囊袋中水層的上面。在此情形下，將很難完全填充囊袋，需要外科醫生手工急送水以保持在固化過程中合適的鏡片形狀。因此，還需要由聚硅氧烷配制一種可注射的鏡片形成材料，這種材料應能克服浮動和泄漏問題，同時仍具有適宜的高屈光指數和理想的機械與光學性質，從而構造對天然晶狀體的最佳代用品。這些特性可通過本發明比重大于1.0的可注射鏡片材料來實現，所述材料保持至少與天然晶狀體類似的足夠高的屈光指數，并能使所形成的鏡片具有光學上平滑的表面。
發明目的和概述本發明的目的是提供用于制備眼內鏡片，特別是可注射的眼內鏡片的可注射材料，和其制備方法及用途。具體而言，本發明的一個目的是提供具有比重大于1.0這一優點的眼內鏡片，其可大大簡化形成鏡片的硅氧烷材料的注射過程，并有助于確保適當的定位和一旦原位固化后的構造，同時，能夠提供接受者適當視覺所需的生理范圍之內的可控制屈光指數以及適當低的固化制品模量，從而更好地復制植入式鏡片的適應性特征。本發明的另一個目的是提供產生具有光學上平滑表面的完全固化的可注射眼內鏡片的材料和方法。這些目的和其它不能明確地列舉出的目的通過確認高比重硅氧烷材料實現，所述材料適用于制備比目前的材料具有更大便利性的可注射的適應性眼內鏡片。
以其最常規的形式，本發明涉及適用于通過交聯反應制備眼內鏡片的聚硅氧烷，其比重約大于1.0，其屈光指數適合于恢復天然晶狀體的折光力，并且其粘度適于通過標準套管注射。可以理解，聚硅氧烷包含一定量的適于在催化劑存在下與硅氧烷鍵合的氫化物(Si-H)基團反應的功能性不飽和基團。本領域的技術人員熟知大量的不同的鏈烯基部分和如何合成乙烯基功能化聚硅氧烷。一種適宜的也是常規采用的路線是引入乙烯基二甲基硅氧烷的末端嵌段基團，其中，烯屬乙烯基基團能夠通過交聯固化。為適宜作為生產眼內鏡片的材料，本發明的聚硅氧烷的屈光指數范圍為1.382至高達約1.60，優選約1.38-1.46，更優選約1.38-1.43。最優選的是，本發明的聚硅氧烷的比重為約1.03-1.20。聚硅氧烷也應具有適宜的粘度以易于通過常規具有18Gauge針頭尺寸或較細尺寸的套管注射。優選地，聚硅氧烷應能夠通過21Gauge針頭。為遵守這些注射性標準，本發明聚硅氧烷的粘度應低于約60000cSt，更優選低于約8000cSt。本領域的技術人員將能夠使這些要求對應適宜的聚合度。
聚硅氧烷通常基本上由具有通式-RaRbSiO-的不同硅氧烷單體單元組成，其中，Ra和Rb為相同或不同的與硅原子相連的取代或未取代的烷基或芳基。根據本發明，包含于硅氧烷中的至少一種硅氧烷單體其比重應大于約1.0。按照本發明的一個方面，聚硅氧烷具有至少一種單體，其中，Ra和Rb為相同或不同的烷基或芳基，所述基團的至少一個被一個或多個氟原子取代。優選地，聚硅氧烷包含這樣的單體單元，其中，Ra為氟代烷基，Rb為烷基，最優選的聚硅氧烷包含3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷單體。為了提供具有典型的高比重的聚硅氧烷，優選含氟代烷基的單體超過約4mol％。進而，同樣優選硅氧烷單體之一為芳基硅氧烷，特別優選的芳基硅氧烷為二苯基硅氧烷和苯基烷基硅氧烷。
按照本發明的一個方面，聚硅氧烷基本上是一種由三種不同的硅氧烷單體得到的通式為(R1R2SiO)l(R3R4SiO)m(R5R6SiO)的三元共聚物，其中，三種單體之一的比重大于約1.0，所述的三元共聚物的屈光指數約為1.41。為了使聚硅氧烷達到本發明人發現可有利地獲得適用于被注入眼睛囊袋中的材料所述的要求，已發現，適宜地，R1和R2為相同或不同的低級取代或未取代的烷基，首選它們均為甲基。R3和R4將選自于相同或不同的取代或未取代的芳基和烷基，優選R3為苯基和R4為苯基或甲基。R5和R6將選自氟代烷基和烷基，優選R5為三氟丙基和R6為甲基。或者，本發明的聚硅氧烷可為比三元共聚物更高的聚合物，包括但不限于四元共聚物，其具有如上所述相同的單體類型。
按照本發明的優選方面，聚硅氧烷基本上為具有下式的終端為乙烯基的三元共聚物 其中，R1和R2彼此獨立地為C1-C6烷基；R3為苯基；R4為苯基或C1-C6烷基；R5為CF3(CH2)x，其中，x為1-5；R6為C1-C6烷基或氟代烷基；1為0-0.95的摩爾分數；m為0-0.7的摩爾分數；n為0-0.65的摩爾分數。優選R1為甲基，優選R2為甲基，優選R4為苯基，優選x為2，或者優選其中之一，或者優選全部。按照這些選擇方式，優選R6為甲基。根據一種實施方案，聚硅氧烷為二苯基或苯基烷基硅氧烷與二烷基硅氧烷的共聚物。根據另一種實施方案，聚硅氧烷是二苯基或苯基烷基硅氧烷和三氟烷基(烷基)硅氧烷的共聚物，或者是二苯基和/或苯基烷基硅氧烷、二烷基硅氧烷和三氟烷基烷基硅氧烷的三元共聚物或更高級聚合物。按照特別優選的實施方案，聚硅氧烷為二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或苯基甲基硅氧烷與3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷的三元共聚物。優選地，所述聚硅氧烷包含至少約4mol％的三氟丙基甲基硅氧烷和1-50mol％的二苯基硅氧烷和/或苯基甲基硅氧烷。更優選地，所述的聚硅氧烷包含約4-65mol％的3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷，1-50mol％的二苯基硅氧烷和二甲基硅氧烷單體單元。一種適宜的聚硅氧烷組合物(為注入人眼睛的囊袋中形成眼內鏡片的組合物的一部分)包含約28mol％的三氟丙基甲基硅氧烷，約4mol％的二苯基硅氧烷和二甲基硅氧烷單體單元。
本發明的重要部分是提供一種可注射的鏡片材料，其包含具有比重大于約1.0及如上所定義天然晶狀體屈光指數的聚硅氧烷，具有適宜量未反應Si-H基團的交聯劑和催化劑。本領域的技術人員可以理解，這種材料可在使用前使聚硅氧烷和催化劑的制劑與交聯劑的制劑混合制成。同樣可以理解，這些制劑還可包含常規成分，如用于影響交聯作用的試劑和通常與由硅氧烷材料生產眼內鏡片相關的試劑，如紫外光吸收劑。
催化劑可為常規用于催化在Si-H基團與乙烯基基團間形成鍵的含鉑系金屬的催化劑，如US專利5,278,258所述。
交聯劑為硅氧烷或聚硅氧烷(即多官能的有機氫聚硅氧烷)類型，其帶有至少兩個，優選至少三個Si-H基團，如US專利5,278,258和5,444,106所述，這兩篇文獻均引入本文作為交聯方法的參考。其它適宜的交聯劑為支化的硅氧烷，如US專利2,877,255所述。特別適用于本發明的一種交聯劑為四(二甲基甲硅烷氧基)硅烷。
可注射材料中各組分的量可根據具體條件而改變。例如，比較理想的是在環境體溫下具有合理的快速固化過程從而最后的固化在約2-6小時內完成，并且，注射的組合物在適宜的外科醫生工作時間內膠凝成穩定的聚合網絡。本領域的技術人員將能夠找到各組分的適宜用量變化范圍，并選擇適宜的催化劑和交聯劑以獲得適宜的交聯密度，從而使形成的鏡片質量不會產生任何光學缺陷的危害，如因過量催化劑水平導致的變色。以下給出生產本發明基于特定聚硅氧烷鏡片材料的眼內鏡片的優選路線實例。
高比重聚硅氧烷優選由一種包括三聚物、四聚物或更高級環狀硅氧烷的硅氧烷化合物的混合物制備。用于本發明優選實施方案中的單體包括但不限于甲基和取代的甲基硅氧烷、苯基硅氧烷和三氟丙基甲基硅氧烷，各自比重范圍為約0.97-1.28。
適用于眼內鏡片的可交聯三元共聚硅氧烷液體可通過使三種或更多種硅氧烷單體以預定比率進行共聚來制備。在形成后，聚合物具有大于1.0的比重，并可以與交聯劑、必要的催化劑和抑制劑制劑的混合物形式注入患者預先制備的囊袋中并原位固化。在早期，即固化過程的膠凝階段，保持眼內壓力以確保適宜的鏡片定位和在囊袋內的構造。形成的眼內鏡片其屈光指數將在對給定應用來說先前確定的最佳值生理范圍之內，并且其具有光學上平滑的表面。
按照一種實施方案，這些硅氧烷單體與適宜的封端劑一起混合，并在控制加熱的條件下進行減壓干燥。然后，將反應混合物在惰性氣氛下催化以進行共聚反應。使反應在精確的加熱環境下進行預定的時間，然后終止。接著將反應產物洗滌、沉淀和干燥。測量比重、屈光指數和平均分子量。
在本發明的另一個實施方案中，將三種硅氧烷單體與適宜的封端劑混合，并如前在控制加熱的條件下進行減壓干燥。然后，將反應混合物在惰性氣氛下催化以進行共聚反應。使反應在精確的加熱環境下進行預定的時間，然后終止。接著將反應產物洗滌、沉淀和干燥。將形成的沉淀再溶解于適宜的溶劑中，過濾以增強澄清度。測量比重、屈光指數和平均分子量。改變反應物、它們的相對濃度和反應條件將導致具有不同比重和屈光指數的各種最終產品。對于本領域的技術人員來說，由下述具體的實施例將很清楚這些差異的有益效果。
按照本發明的方法，可從數學上粗略估計達到所需屈光指數和比重所必需的各硅氧烷單體反應物的比例。如果N為所希望的眼內鏡片的屈光指數，P為鏡片共聚物的比重，并且，其中n1-3為單體反應物的屈光指數，P1-3為單體反應物的比重，則可使用下述數學關系N＝x1n1＋x2n2＋x3n3P＝x1p1＋x2P2＋x3p3其中，x1-3表示獲得具有所需光學性質和物理性質的眼內鏡片的單個硅氧烷單體反應物的比例，并且，x1＋x2＋x3＝1。
比重大于1.0的可注射硅氧烷鏡片將大大簡化注射過程，并對目前用于可注射鏡片材料的推薦材料有顯著的改善。由本文所述方法制得的人工晶狀體適應性強并保留了天然晶狀體的屈光指數，使其與矯正鏡片一樣完美，并可置換損傷和白內障性晶狀體。
本發明對目前已提出的基于聚硅氧烷的可注射眼內鏡片材料有顯著改善，由于將比重增加至大于1.0，從而在將其注射入囊袋的含水環境中后能夠置換殘余的水。這一特性將減少外科醫生的后期注射操作，并將確保鏡片將呈現天然位置和構造。按照本發明的方法形成的可注射的IOL材料將大大簡化注射、定位和固化過程。通過所提及的對硅氧烷單體的選擇，可提供一種高密度的可注射材料，其具有與天然晶狀體可比的適宜的屈光指數，并且不會損害其它重要的要求，包括適用于注射的粘度。這將具有極大的好處，使得可通過調整有助于高屈光指數的硅氧烷單元與有助于高密度的硅氧烷單元的適宜比率，而調整在作為模具的囊袋內形成的注射鏡片的折光性。本發明的另一個優點是可獲得極具適用性能的全固化鏡片。如果常規的可折疊硅氧烷鏡片其剛度視為是100，則由本發明的材料制成的固化后的可注射鏡片可設計成剛度范圍為0-5。因此，由本文所述的材料制成的鏡片可自然適應和響應眼睛形狀中的變化，就像調節焦距一樣。除置換害病的天然晶狀體外，由本發明的材料構造的鏡片的可調節性能使其特別適用于校正目的，這也屬于本發明的保護范圍。本發明的一個出人意料的有益優點是在鏡片原位固化后會形成光學上平滑的表面。
下述實施例用于說明本發明的原理，并非對本發明的限制。
權利要求
1.適用于通過交聯反應制備眼內鏡片的聚硅氧烷，其比重大于約1.0，屈光指數適合于恢復天然晶狀體的折光力，粘度適于通過標準套管進行注射。
2.根據權利要求1的聚硅氧烷，其中，屈光指數在1.382至高達約1.60的范圍內。
3.根據權利要求2的聚硅氧烷，其至少包含一種比重大于約1.0的硅氧烷單體。
4.根據權利要求3的聚硅氧烷，其至少包含一種硅氧烷單體-RaRbSiO-，其中，Ra和Rb為相同或不同的烷基或苯基，其中至少一個基團被一個或幾個氟原子取代。
5.根據權利要求4的聚硅氧烷，其包含氟代烷基(烷基)硅氧烷單體。
6.根據權利要求5的聚硅氧烷，其包含三氟丙基甲基硅氧烷單體。
7.根據權利要求1-6任一項的聚硅氧烷，其為三種或更多種硅氧烷單體單元的三元共聚物或更高級聚合物。
8.根據權利要求3-7任一項的聚硅氧烷，其包含芳基硅氧烷單體。
9.根據權利要求8的聚硅氧烷，其包含甲基和取代的甲基硅氧烷、苯基硅氧烷和三氟丙基硅氧烷。
10.根據權利要求9的聚硅氧烷，其基本上為下述單體成分的三元共聚物a)二甲基硅氧烷，b)甲基苯基硅氧烷或二苯基硅氧烷；c)三氟丙基甲基硅氧烷。
11.根據權利要求6的聚硅氧烷，其包含至少約4mol％的三氟丙基甲基硅氧烷。
12.根據權利要求2-11任一項的聚硅氧烷，其比重在約1.03-1.20范圍內，屈光指數大于約1.38。
13.一種可注射的鏡片材料，其包含比重大于約1.0且屈光指數與天然晶狀體可相比的權利要求1-12任一項的聚硅氧烷，具有適宜量未反應的Si-H基團的交聯劑和催化劑。
14.一種用于制備可注射鏡片材料的聚硅氧烷的反應混合物，其包含比重在0.97-1.28范圍內的多種硅氧烷單體，其中，所述硅氧烷單體包含一種或多種形成比重大于1.0的硅氧烷鏡片材料的三聚物或四聚物或更高級的環狀硅氧烷單體。
15.根據權利要求14的反應混合物，其中，所述多種硅氧烷單體共聚制成具有屈光指數約1.41和比重約1.1的三元共聚物。
16.根據權利要求15的反應混合物，其中，至少一種單體的比重大于1.0。
17.根據權利要求15的反應混合物，其中，所述多種硅氧烷單體選自甲基和取代的甲基硅氧烷、苯基硅氧烷和三氟丙基甲基硅氧烷。
18.根據權利要求15的反應混合物，其中，所述多種硅氧烷單體基本上由環狀二甲基硅氧烷單體、環狀二苯基硅氧烷單體和3，3，3-三氟丙基甲基環三硅氧烷組成。
19.根據權利要求15的反應混合物，其中，所述多種硅氧烷單體基本上由環狀二甲基硅氧烷單體、三苯基三甲基環硅氧烷單體和3，3，3-三氟丙基甲基環三硅氧烷組成。
20.一種制備眼內鏡片的方法，包括提供一種權利要求14-19任一項的反應混合物；將硅氧烷單體聚合以形成比重大于1.0的聚硅氧烷；將聚合的硅氧烷單體以與交聯劑及催化劑的混合物形式轉移至囊袋中；將混合物固化成最后的鏡片。
21.一種制備眼內鏡片的方法，包括提供包含權利要求1-12任一項的聚硅氧烷、交聯劑和催化劑的混合物，將所述混合物注射入模具中，任選地在形成壓力下，在固化溫度下將所述混合物固化足夠的時間以制備所述的鏡片。
22.根據權利要求21的方法，其中，將混合物注射入人眼的囊袋中并在環境溫度下固化。
全文摘要
本發明涉及適用于通過交聯反應制備眼內鏡片的聚硅氧烷,其比重大于約1.0,屈光指數適合于恢復天然晶狀體的折光力,粘度適于通過標準套管進行注射。本發明包括基于所述聚硅氧烷的可注射的眼內鏡片材料以及通過直接注射進眼囊袋中制備眼內鏡片的方法。
文檔編號G02C7/04GK1323400SQ99812125
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月11日 優先權日1998年10月13日
發明者P·P·霍, S·Q·周, C·J·Y·劉, S·諾爾比 申請人:法瑪西雅格羅寧根有限公司