專利名稱：具有隔層的多層薄膜的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于形成容器的多層薄膜，所述容器限定了用于 存儲液體溶液或懸浮體，例如藥物——其任選地包含防腐劑——的液 密腔室，以及一種容器，所述容器部分或完全由多層薄膜制成，并且 優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔 層組成。
背景技術：
一些藥物以固體形式輸送給患者，其它是以液體形式輸送的。通 常，所輸送的液體藥物是在容器中的。 一些容器僅僅或者主要由玻璃 構成，而其它容器僅僅或主要由其它材料如塑料構成。通常所銷售的固體形式的藥物是在玻璃容器或塑料容器中。塑料 容器的實例是泡罩包裝。在液體形式的藥物組合物中，活性成分以溶解或懸浮的形式存 在。除了活性成分以外，藥物組合物可以包含藥物活性栽體、崩解劑、 穩(wěn)定劑或緩沖物質(zhì)。在不同藥物中給藥途徑是不同的。 一些藥物經(jīng)口服途徑給藥，其 它藥物的給藥是通過將藥物注射到病人實現(xiàn)的，例如靜脈內(nèi)或皮下注 射。許多肽類的藥物，例如胰島素，是通過注射給藥的。早先，使用 注射器進行注射。就所關心的胰島素而言，使用所謂的鋼筆注射系統(tǒng) 變得越來越尋常。此外，使用泵來進行注射給藥可能變成一種注射給 藥的常見方式。在一些泵中，含水組合物將存在于玻璃儲存器或另外 的硬質(zhì)儲存器中，在其它泵中，舍水組合物將存在于柔性儲存器中， 例如完全或主要由除玻璃外的另外的材料如塑料制成的儲存器。對于許多含水組合物來說，極難找到一種非玻璃材料，其能夠被 安全地使用以存儲所述舍水組合物直至其被病人所用。許多困難之一是防腐劑在基于聚合物如聚乙埽(本文中稱為PE)、 聚丙烯(本文中稱為PP)、聚對笨二甲酸乙二醇酯(本文中稱為PET)等 的焊接層中的高遷移率以及防腐劑對廣泛使用的基于聚氨酯的用于將焊接層層壓到如聚三氟氯乙烯(本文中稱為PCTFE)的防潮層的粘合 劑的高親合性。含有帶防腐劑的藥物溶液的已知技術的塑料產(chǎn)品的測 試結果是在藥物溶液中防腐劑含量的快速且非期望的降低的發(fā)生。EP 1，525，873(Novo Nordisk A/S)涉及一種具有隔板部件的容器。 根據(jù)其中的圖l和2，隔板部件(10)被設置在袋的下圓形邊緣處，因 此，僅僅在容器的非常小的一部分處。WO 2005/000580(Novo Nordisk A/S)涉及一種用于藥物液體組合 物的高防潮性容器。根據(jù)其中的第15頁第33行以及下文內(nèi)容，所述 容器可以裝備有一種器件，通過該器件，存在于容器中的任何液體可 以從容器中排出。WO卯/01958涉及了一種基質(zhì)隔板。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種用于形成容器、特別是嚢狀(pouch-sh叩ed)容器的改進的多層薄膜，以及一種由所述薄膜形成的改進的容 器，優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能 的隔層組成。因而，本發(fā)明目的在于提供一種用于容器或囊的薄膜，所述容器 或嚢可用于存儲無菌水性藥物制劑，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面 的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于所述容器或嚢的薄膜，所述 容器或囊實現(xiàn)了關于滅菌后的物理性能的特定的功能要求、滅菌后的 化學要求和潔凈度，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部 分由具有自密封性能的隔層組成。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種用于所述容器或嚢的薄 膜，所述容器或囊可以被殺菌，例如使用y輻照、電子束、蒸汽或環(huán) 氧乙烷，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自 密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于容器或囊的薄膜，在滅菌 后，其實現(xiàn)以下物理要求中的大部分或全部l)該薄膜是透明的，2) 該薄膜提供了良好的對水的阻隔性；3)該薄膜提供了良好的對氣體例 如氧氣和二氧化碳的阻隔性；4)該薄膜提供了良好的對防腐劑例如苯酚和間甲酚的阻隔性；5)該薄膜提供了良好的對氣味例如防腐劑的阻 隔性；6)該薄膜耐環(huán)境應力開裂，例如油劑和香水；7)該薄膜耐撓曲 開裂；8)該薄膜具有良好的密封性能，例如通過焊接；9)在加工或存 儲期間，該薄膜在滅菌后沒有層離；和IO)在存儲和使用期間，該薄 膜沒有明顯松弛，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分 由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于 所述容器或嚢的薄膜，在滅菌后，其實現(xiàn)以下化學要求中的大部分或 全部l)該薄膜沒有向藥物釋放可能影響患者健康安全的物質(zhì)(可浸取 物)；2)該薄膜具有極低水平的可提取物；和3)該薄膜與該藥物制劑相 容，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封 性能的隔層組成。本發(fā)明的又一個目的在于提供一種用于所述容器或囊的薄膜，在 滅菌后，其實現(xiàn)對于潔凈度的以下要求l)有可能在衛(wèi)生條件下制備 該薄膜；和2)最終產(chǎn)品必須不含灰塵和顆粒，并且優(yōu)選地，所述容器 的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種薄膜，其可能是可焊接到本身上 以形成上述容器或嚢，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大 部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于所述容器或囊的薄膜，其實 現(xiàn)特定的健康和安全要求，優(yōu)選地以下中所提及的要求的大部分或全 部1)歐洲藥典(Ph. Eur.)2002，第四版；2)美國藥典(USP)25; 3)日 本藥典(JP)XIV; 4)EEC指令90/128以及修訂"關于用于與食品接觸 的塑料材料和制品"；5)英國聯(lián)邦法規(guī)(CFR) Title 21 Food and Drugs, part 170-190; 6) 111/9090/90 EN. Plastic Primary Packaging Materials. Note for Guidance; 和7) Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologies, Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, FDA， 1999年5月,并且優(yōu) 選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層 組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有自密封性能的多層薄膜，以 便圍繞已經(jīng)穿透薄膜的皮下注射針來密封，并且優(yōu)選地，所述容器的 外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有可再密封性能的薄膜，以便 當移去針時，在通過皮下注射針穿透的區(qū)域中本身再密封，并且優(yōu)選 地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種適于在成形、填裝和密封機器中 成形為容器(特別是嚢)的薄膜，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整 體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供柔性容器，并且優(yōu)選地，所述容器的 外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種透明容器，并且優(yōu)選地，所述容 器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種容器，其允許滅菌，并且優(yōu)選地， 所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組 成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種容器或嚢，其可用于存儲藥物的 液體溶液或懸浮體，任選地包含防腐劑，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有足夠透明度的容器，以便能 夠檢查容器的內(nèi)容物，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大 部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種容器，其可用于存儲藥物的液體 溶液或懸浮體，任選地包含防腐劑，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面 的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有阻隔性能的容器，所述阻隔 性能確保了含水組合物中的活性成分的濃度在存儲期間沒有明顯變 化達足夠長的時間，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部 分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于容器或囊的薄膜，其能夠用 于存儲無菌水性藥物制劑，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或 較大部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有阻隔性能的容器，所述阻隔 性能確保了含水組合物中的活性成分的濃度在存儲期間沒有明顯變化達足夠長的時間，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部 分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種具有阻隔性能的容器，所述阻隔 性能確保了含水組合物中存在的任何防腐劑的濃度在存儲期間沒有 變化達足夠長的時間，并且優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大 部分由具有自密封性能的隔層組成。本發(fā)明的另一目的在于提供一種容器或嚢，其能夠用作泵的儲存 器，所述儲存器優(yōu)選地包含水性藥物制劑，并且優(yōu)選地，所述容器的 外表面的整體或較大部分由具有自密封性能的隔層組成。術語"共擠出"涵蓋了一種過程，其中兩種或多種聚合物材料在兩 個或多個擠出機中熔融，通過噴嘴或噴嘴系統(tǒng)而一起共擠出，并且被 冷卻而形成共擠出的薄片。術語"擠出層壓"(也稱為共擠出層壓)涵蓋了一種過程，其中一種 材料的原料，形式為薄膜或薄片的，用一層或多層熔融材料，通過一 臺或多臺擠出機的扁平噴嘴或扁平噴嘴的系統(tǒng)來進行涂布，并然后被 冷卻而形成擠出-層壓薄膜或薄片。術語"層壓"涵蓋了 一種過程，其中通過將適當?shù)恼辰Y劑添加到一 種薄膜或薄片，隨后添加第二種薄膜或薄片，而將兩種薄膜原料連接 在一起，形成層壓薄膜或薄片。術語"連接層"是指置于兩聚合物層之間的層，其目的是確保兩層 連接在一起。術語"容器"，其在本文中還稱為囊或儲存器，是一種物品，其可 能包含液體。這種容器由薄片或薄膜制成。術語"多層薄膜"包括任何薄膜，其具有多于一層的獨立于這種多 層薄膜如何生產(chǎn)的層。因而，多層薄膜可以通過共擠出、擠出層壓、 層壓等以及另外地其組合來生產(chǎn)。容器腔室的內(nèi)表面與待在所述容器中存儲的液體密切接觸。術語"柔性物品，，是一種物品，其可以彎曲或者容易被彎曲并且其 沒有斷裂(除非其過度彎曲)。在本文中，在容器方面，術語柔性表明 如果容器受到力(例如通過填裝液體而產(chǎn)生的力)的作用，那么容器將改變它的形狀而不斷裂。在本文中，術語"胰島素"是指來自任何物種的胰島素如豬胰島 素、牛胰島素和人胰島素和其鹽，如鋅鹽和魚精蛋白鹽以及胰島素的 活性衍生物和胰島素類似物。術語"胰島素的活性衍生物"是本領域技術人員通常認為的衍生 物，參閱普通教科書，例如具有母體胰島素分子中不存在的取代基的 胰島素。術語"胰島素類似物"是指這樣的胰島素，其中一個或多個氨基酸 殘基已經(jīng)被另外的氨基酸殘基替代和/或一個或多個氨基酸殘基已經(jīng) 從其中刪除和/或一個或多個氨基酸殘基已經(jīng)添加到其中，前提是所述 胰島素類似物具有足夠的胰島素活性。使用來自所謂的游離脂肪細胞 試驗的結果，任何本領域技術人員，例如，醫(yī)師，知道胰島素類似物 的給藥時間和給藥劑量。胰島素類似物的實例描述于以下專利和其相應出版物中US 5,618,913、 EP 254,516、 EP 280,534、 US 5,750,497 和US 6,011,007。具體的胰島素類似物的實例是天門冬氨胰島素(即 AspB"人胰島素)、賴氨酸脯氨酸胰島素(即LysB23， Pn)B"人胰島素)和 甘氨酸精氨酸胰島素(即GlyA21， ArgB3l， ArgB"人胰島素)。在本文中， 術語胰島素還涵蓋可被認為是胰鳥素衍生物和胰島素類似物的化合 物。這些化合物的實例描述于以下專利和其相應出版物中US 5,750,497和US 6，011，007。具體的胰島素類似物和衍生物的實例是地 特(detemir)胰島素(即des-Th嚴。人胰島素y 10^29十四酰)。術語"U"(單位)，當用于本文中時，是指胰島素單位。大部分目前 使用的(市場上銷售的)胰島素(牛胰島素、豬胰島素、人胰島素、賴氨 酸脯氨酸胰島素、天門冬氨胰島素和甘氨酸精氨酸胰島素)具有一個單 位(等于6nmol)的效力。長效的酰化胰島素具有減少的效力，相比于 人胰島素。因而，對于地特胰島素， 一個單位相當于24nmol。對于 其它胰島素，U和nmol之間的關系可以被測定，如果未知的話，例 如，通過測定給出與人胰島素類似的藥理學(血糖降低)效果的數(shù)量。在本文中，單詞"包括"應被開放式地解釋，是指"包括"、"包含" 或"含有"(參見Guidelines for Examination in the European Patent Office 2000， part C， Chapter 111, 4.13)。在一個方面中，本發(fā)明涉及一種用于形成容器的柔性多層薄膜，所述容器限定了用于存儲液體的液密腔室，所述薄膜包括第一層和第 二層，所述第一層是阻擋層并且排列在所述第二層的內(nèi)部，如在從由 所述薄膜形成的容器的腔室的方向來看，所述第二層是具有自密封性 能的隔層使得圍繞穿透所迷薄膜的皮下注射針密封，并且如在上述方 向來看，所述薄膜的最內(nèi)表面是可焊接的。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，薄膜的最內(nèi)表面由所述第一層制成。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，薄膜的最內(nèi)表面可由第三層制成， 所述第三層是可焊接層，優(yōu)選地與阻擋層相鄰排列。根據(jù)本發(fā)明的另 一 實施方案，可焊接層包括聚乙烯(PE)和/或聚丙 烯(PP)。根椐本發(fā)明的另一實施方案，可焊接層的厚度大于大約10nm， 優(yōu)選地大于大約20 pm并且小于大約60pm，優(yōu)選地小于大約50 pm。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，第四層排列在阻擋層的外面并且優(yōu) 選地與其相鄰，所述第四層也是另外的可焊接層，所述另外的可焊接層優(yōu)選地與第三層相同。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，阻擋層包括氟塑料。根據(jù)本發(fā)明的另 一 實施方案，阻擋層是聚三氟氯乙烯層('PCTFE-層)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，阻擋層的厚度大于大約40^ini和小于大約100nm，優(yōu)選地小于75fmi。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，隔層具有自密封性能以便當移去針時，在針所穿透的區(qū)域中，所述隔層本身再密封。 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，隔層包括彈性體。 根椐本發(fā)明的另一實施方案，隔層包括橡膠材料，例如，硅橡膠。 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，隔層包括熱塑性彈性體(TPE)。 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，熱塑性彈性體是嵌段共聚物，其選自苯乙烯嵌段共聚物(TPE-S)、熱塑性共聚酯(TPE-E)、熱塑性聚氨酯(TPE-U)和聚醚嵌段酰胺(TPE-A)。根椐本發(fā)明的另一實施方案，熱塑性彈性體是高分子共混物，其 選自熱塑性聚烯烴(TPE-O)和熱塑性疏化橡膠(TPE-V)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，隔層的厚度為約1000 pm-約100優(yōu)選地700 pm - 200 nm,特別地600 pm - 300 nm。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，隔層的硬度為約20-90肖氏A，優(yōu) 選地約30-70肖氏A。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，多層薄膜至少是基本上透明的。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，薄膜通過共擠出、擠出層壓或?qū)訅?來形成，并且連接層任選地排列在薄膜的不同層之間。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種由本文中所述的薄膜制成的容 器。優(yōu)選地，所述容器的外表面的整體或較大部分由具有自密封性能 的隔層組成。這種容器的優(yōu)點是，當所述容器的外表面整體由具有自 密封性能的隔層組成時，用于排出任何存在于容器中的液體的針可以 在容器上在任何位置穿透。因此，在一個方面中，本發(fā)明涉及一種容 器，其中至少80%、優(yōu)選地至少90%、更優(yōu)選地至少95%的(外)表面 被具有自密封性能的隔層覆蓋。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種用于在液密腔室中存儲液體的容 器，所述容器由根椐以下權利要求中任一項的柔性多層薄膜制成，其 中當所述腔室填裝水并且在約5。C存儲24個月時，小于10%(重量/ 重量)、優(yōu)選地小于5%(重量/重量)、更優(yōu)選地小于3%(重量/重量)的水 內(nèi)容物從容器中滲出。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，當所述腔室填裝含約1.8 mg/mL (19mM)苯酚的水并且在約5。C存儲24個月時，液體中苯酚的濃度的 變化小于約10%(重量/重量)、優(yōu)選地小于5%(重量/重量)、更優(yōu)選地 小于3%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當所述腔室填裝含約1.8 mg/mL (19mM)苯酚的水并且在約37。C存儲12周時，液體中苯酚的濃度的變 化小于約10%(重量/重量)、優(yōu)選地小于5%(重量/重量)、更優(yōu)選地小 于3%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當所述腔室填裝含2,06 mg/mL (19mM)間甲酚的水并且在約5。C存儲24個月時，間曱酚的濃度的變 化小于約10%(重量/重量)、優(yōu)選地小于約5%(重量/重量)、更優(yōu)選地 小于約2%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當所述腔室填裝含2.06 mg/mL (19mM)間甲酚的水并且在約37°C存儲12周時，間甲酚的濃度的變化小于約10%(重量/重量)、優(yōu)選地小于約5%(重量/重量)、更優(yōu)選地小 于約2%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另 一 實施方案，當通過如下所述的測試A對薄膜進 行測試時，間甲酚的最大損失為約10%(重量/重量)，優(yōu)選地不大于約 5%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另 一 實施方案，當通過如下所述的測試A對薄膜進 行測試時，pH值的變化為約+A0.2。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當通過如下所述的測試B對薄膜進 行測試時，最大重量損失為約2.5%(重量/重量)，優(yōu)選地不大于約 1%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另 一 實施方案，當通過如下所述的測試B對薄膜進 行測試時，間甲酚的最大損失為約10%(重量/重量)，優(yōu)選地不大于約 5%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當通過如下所述的測試B對薄膜進 行測試時，pH值的變化為約+A0.2。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當通過如下所述的測試C對薄膜進 行測試時，最大重量損失為約2.5%(重量/重量)，優(yōu)選地不大于約 2%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另 一實施方案，當通過如下所述的測試C對薄膜進 行測試時，間甲酚的最大損失為約10%(重量/重量)，優(yōu)選地不大于約 5%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當通過如下所述的測試C對薄膜進 行測試時，苯酚的最大損失為約10%(重量/重量)，優(yōu)選地不大于約 5%(重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當通過如下所述的測試C對薄膜進 行測試時，卩11值的變化不大于約+/-0.2。根椐本發(fā)明的另一實施方案，對于稀釋1:50、優(yōu)選地稀釋1:100、 更優(yōu)選地稀釋1:200、還更優(yōu)選地稀釋1:400來說，容器通過了如下所 述的測試D。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當完全填裝液體時，所述腔室包含 的液體的量為至少約0.5毫升，優(yōu)選地至少約l毫升，并且不大于約 IO毫升，優(yōu)選地不大于約5毫升，更優(yōu)選地不大于約2毫升，并且優(yōu)選地，體積為約1.5毫升。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，當完全填裝液體時，腔室包含的液 體的量為約2毫升至約4毫升，優(yōu)選地約3毫升。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，容器部分或完全填裝有液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，至少95%(體積/體積)、優(yōu)選地至少 98%(體積/體積)、更優(yōu)選地至少99%(體積/體積)、還更優(yōu)選地至少 99.9%(體積/體積)的腔室包含液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，容器部分或完全填裝有液體藥物組 合物，其中活性成分是肽。根椐本發(fā)明的另一實施方案，根據(jù)本發(fā)明的另 一實施方案 1500U/毫升。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案， 笨酚的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案， 間曱酚的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案， 苯甲醇的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，肽是胰島素。 胰島素的含量為約10U/毫升-約容器的腔室包含防腐劑。 容器的腔室部分或完全地填裝有含容器的腔室部分或完全地填裝有含容器的腔室部分或完全地填裝有含容器是柔性的。 容器是嚢。所述囊填裝有液體并且包括由柔性多層薄膜制成的并且沿焊縫連接在一起的兩個器壁以便限定液密腔室。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，所述嚢是由內(nèi)面對內(nèi)面折疊到本身 上以便形成兩個器壁的柔性多層薄膜的單個薄板形成的。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，所述嚢是由用于形成兩個器壁(優(yōu)選 地，內(nèi)面對內(nèi)面)的柔性多層薄膜的兩個薄板形成的。
以下將參考優(yōu)選的實施方案和附圖對本發(fā)明進行詳細描述，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明的多層薄膜的第一種實施方案的剖視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的多層薄膜的第二種實施方案的剖視圖。 圖3是根椐本發(fā)明的容器的透視圖，所迷容器具有嚢形狀，和 圖4是沿圖3中的線IV-IV所取的所述嚢的剖視圖。優(yōu)選的實施方案的描述圖1公開了根據(jù)本發(fā)明的薄膜的第一種實施方案的截面，其包括 第一層1和第三層3，所述第一層l是阻擋層，所述第三層3是具有 可焊接內(nèi)表面5的可焊接層?？珊附觾?nèi)表面5與待在由所述薄膜形成 的容器的腔室中存儲的液體密切接觸。在下文中，術語"在…內(nèi)部、在... 外面、內(nèi)、外"等將被理解為相對于從可焊接內(nèi)表面5向第一層1的 方向(即從由所述薄膜形成的容器的腔室向容器的外部的方向)來看。第三層3和第一層1通過設置在可焊接內(nèi)層3的外表面和第一層 1的內(nèi)表面之間的連接層6連接在一起。第二層2是隔層，其設置在第一層l的外面。第二層2是通過設 置在第 一層或阻擋層的外表面和第二層或隔層2的內(nèi)表面之間的另外 的連接層7連接到第一層的。在本發(fā)明的這種實施方案中，隔層2的 外表面形成薄膜的外表面10。然而，應當注意的是， 一層或多層可以 設置在隔層2的外面，如果期望這樣的話。通過層壓或共擠出，隔層 可以連接到阻擋層。本發(fā)明的薄膜的可焊接內(nèi)層3可以包括聚乙烯(本文中稱為PE)或 聚丙烯(本文中稱為PE)或PE和PP的混合物。PE包括至少750/。、優(yōu) 選地至少90%、更優(yōu)選地至少95%(重量/重量)的聚乙烯。PP包括至 少75°/。、優(yōu)選地至少90%、更優(yōu)選地至少95%(重量/重量)的聚丙烯。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，PE定義在歐洲藥典2001(第4版， 第3丄5點)中，其內(nèi)容由此引入作為參考。存在于PE中的組分的實在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，PP定義在歐洲藥典2001(第4版， 第3丄6點)中，其內(nèi)容由此引入作為參考。簡言之，PP包括丙烯的均 聚物或者包括丙烯與不多于25%的乙烯的共聚物或聚丙烯與不多于 25%的聚乙烯的混合物(合金)。它可以包含添加劑，參見上述第3.1.6占在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，第一層或阻擋層1是PCTFE層，其 包括至少75%、優(yōu)選地至少90%、更優(yōu)選地至少95%(重量/重量)的聚 三氟氯乙烯;蓴膜，伊J》0 Aclars⑧(獲自Honeywell, Morris Town, New Jersey, USA)。連接層6，其可用于確保使第二層和第一層連接在一起，所述連 接層包括粘結劑，例如聚乙烯亞胺(以下稱為PEI)或任何其它合適的 連接層?；蛘?，連接層可以是具有至少一個不飽合羧酸或其酸酐的官 能部分的聚烯烴。實例是Lotader、 Lotryl、 Evatane和Orevac(獲自 ATOFINA)， Lavamdt(獲自BAYER), PROVISTA和EASTAR(獲自 EASTMAN), Bynel(荻自DuPont), AMPLIFY和INTEGRAL(獲自 Dow)。連接層的進一步的實例在WO 98/25762中提及，其內(nèi)容由此引入 作為參考。作為特定的連接層的實例，還可以參考用于Aclar Cx 130(獲自Honeywell)中的那種。選擇對最終薄膜不具有任何不期望的影響的連接層是重要的。在 本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，連接層是這樣的，使得當含約1.8 mg/mL 的苯酚的水溶液被置于根據(jù)本發(fā)明的容器中時，在24個月的期間在 5。C或者在12周的期間在27。C，僅僅少量的(inferior)苯酚、間曱酚或 者苯甲醇消失，參見如下所述的測試。已知的連接層的厚度為例如2或8 ^m。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方 案，薄膜中的連接層的厚度為約lpm-約10^im，優(yōu)選地小于約8pm， 更優(yōu)選地小于約6 pm。對于本發(fā)明薄膜的制備來說，使用共擠出-層壓產(chǎn)品不局限于上述 某些具體的聚合物層，如PP或PE和PCTFE。不是由PP或PE和PCTFE制成的共擠出-層壓產(chǎn)品的實例是層壓 到PCTFE的共擠出的PE-PET薄膜，其可以通過使用本領域已知的標 準層壓技術來制備。這種結構具有對流性分子如間甲酚的顯著阻隔 性。設置在阻擋層1外面的隔層2具有自密封性能，使得圍繞穿透薄 膜的皮下注射針或類似針裝置來密封。優(yōu)選地，隔層3的自密封性能 確保了當從薄膜移去針裝置時，針裝置所穿透的區(qū)域的再密封。隔層優(yōu)選地由彈性體材料制成，特別地，由熱塑性彈性體(TPE)制成。具體的TPE的實例包括TF3AAB(獲自Kraiburg )、 HTC 7398/11 (獲自Kraiburg ) 、 TF4STA (獲自Kraiburg )和Dynaflex G-2706 (獲 自GLS Corporation ) 。 TPE全部是基于苯乙烯的嵌段共聚物，主要是 SEBS(聚苯乙烯-嵌段-聚乙烯/丁彿-嵌段-聚苯乙烯)。具體的TPE的另 外的實例是Santoprene 8281-45MED,其基于聚烯烴(主要是乙烯和1-辛烯的共聚物)。圖2顯示了本發(fā)明薄膜的第二種實施方案。這種實施方案與圖1 中所示的區(qū)別在于在隔層2和阻擋層1之間提供了另外的可焊接層 4。由于變化的結果，阻擋層1通過設置在阻擋層1的外面和另外的 可焊接層4的內(nèi)面之間的連接層8而連接到另外的可焊接層4。這種 連接層8優(yōu)選地與第三層或可焊接內(nèi)層3和阻擋層1之間的連接層6 類型相同。此外，另外的可焊接層4通過設置在另外的可焊接層4的 外面和隔層2的內(nèi)面之間的進一步的連接層9而連接到隔層2。阻擋層1和可焊接層3、 4和連接層8、 9可以通過共擠出或者任 選地通過層壓來生產(chǎn)。當通過共擠出生產(chǎn)時，所述連接層可以省略， 這取決于阻擋層1和可焊接層3、 4的組成。隔層2、阻擋層1和可焊接層3、 4可以與參考圖1中所示的薄膜 的實施方案所提及的那些類型相同或相似。圖3和圖4公開了以囊的形式，由根據(jù)本發(fā)明的多層薄膜(例如圖 1或2中所示的薄膜)形成的根據(jù)本發(fā)明的容器的實施方案。如圖3所示，所述嚢由沿折線(folding line)U內(nèi)面對內(nèi)面折疊到本身上的薄膜的單個薄板制成，使得形成所迷嚢的兩個相對的器壁 12、 13。所述線11的區(qū)域形成了所述囊的邊緣。所述嚢的其它邊緣 沿焊縫M、 15、 16互相內(nèi)面對內(nèi)面進行焊接，使得液密腔室17被器 壁12、 13,折疊區(qū)域和焊縫所限定。所述腔室包含所討論的液體，例 如，胰島素。所示的嚢和任何具有由折線11形成的邊緣的嚢可以有利地在垂 直成形、填裝和焊接機器上進行成形、填裝和焊接。所示的囊具有矩 形形狀。然而，應當注意的是所述囊可以具有任何令人期望的形狀。也應注意，所述嚢可以由柔性多層薄膜的兩個單獨的薄板制成， 由此，焊縫沿所述囊的全部邊緣提供。為了使得能夠填裝嚢，所述柔性薄膜必須具有一定的柔性。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的容器包括薄膜，所述薄膜通過以下柔性測試受測試的薄膜的兩個矩形件，其尺寸為60毫米x20毫 米，以3毫米的焊接區(qū)焊接在一起，形成焊接的受測試的嚢，其后， 將1.5ml的水填裝到所述囊中。如果超壓低于lOO毫巴(mBar),則所 述薄膜具有足夠的柔性。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的容器將被用于存儲水性藥 物組合物，任選地藥用活性化合物的溶液或懸浮體。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物中的活性成分是蛋 白質(zhì)。在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，所述活性成分是胰島素、 生長激素或(凝血)因子VII和其類似物。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中， 水溶液或懸浮體中的胰島素的量在以下范圍中，其中下限為約10U/ 毫升、優(yōu)選地約40U/毫升、更優(yōu)選地約100U/毫升、還更優(yōu)選地約150U/ 毫升，而上限為約1500U/毫升、優(yōu)選地約1000U/毫升、更優(yōu)選地約 500U/毫升、還更優(yōu)選地約300U/毫升。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，含水制劑包含穩(wěn)定劑。在本發(fā)明更 優(yōu)選的實施方案中，含水制劑包含苯酚。在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方 案中，含水制劑包含間甲酚。在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，含水 制劑包含苯甲醇。在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，含水制劑中的 苯酚和/或間甲酚的總濃度為約20mM-約50mM，優(yōu)選地約30mM-約 45mM。苯酚和/或間曱酚的濃度尤其依賴于含水制劑中的胰島素的濃 度。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，水溶液中的苯酚的量為約15-約 25mM。在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，水溶液中的間曱酚的量為 約15-約25mM。在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，含水制劑中的笨 甲醇的量為約15-約25mM。在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，苯曱 醇不存在于所述含水制劑中。測試方法在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的容器由通過以下測試中的一些或全部的嚢薄膜制備測試A:間曱酚損失和pH變化的測試第一，在許多總厚度小于1厘米的平面A4薄板上使用2x2SkGy 的電子耒(e-beam)來輻照所述薄膜。其后，將10cm飛2x5cm"的薄膜切成15個較小尺寸的部件(0.7xlcm2),并浸入1.5ml的含約1.80 mg/mL (9mM)苯酚、2.06 mg/mL (19mM)間甲酚、16.0 mg/mL (174mM)甘油、 1.25 mg/mL (7mM)磷酸氬二鈉、0.58 mg/mL (10mM)氯化鈉以及pH為 7.40的溶液中。將浸漬樣品和參考樣品置于在37。C的恒溫箱中達1周。通過使用色語方法來分析溶液中的間甲酚的含量。 這種測試將顯示間曱酚的總遷移，包括在邊緣處直接吸收到粘結 劑中。當在上述條件存儲時，應當實現(xiàn)以下要求間曱酚的最大損失 應該是10%，優(yōu)選地小于5%。溶液的pH值不應變化大于+A0.2。 測試B:間甲酚滲透損失和pH的測試 Paddington杯測試方法，修改自DS/EN 13726-2。 在本方法中，所測試的薄膜置于兩個凸緣(flange)之間，使得10cm2 的內(nèi)薄膜(PE、 PP或任何其它焊接層)與5ml的包含以下物質(zhì)且pH為 7,40的溶液接觸苯酚約1,80 mg/mL (19mM)、間甲酚2.06 mg/mL (19mM)、甘油16.0 mg/mL (174mM)、磷酸氬二鈉1.25 mg/mL (7mM)、氯化鈉0.58 mg/mL (10mM)。將Paddington杯倒置，使得溶 液與薄片在恒溫箱中在37。C在相對濕度最大為15%的條件下直接接 觸達一周，同時，參考樣品包括Paddington杯和惰性鋁薄片。在存儲 前后，對Paddington杯進行稱重。通過使用色鐠方法來分析間甲酚的 含量。這種測試可用于測試總蒸發(fā)量，并且將顯示對防腐劑如間甲酚 和苯酚的阻隔性能。當在上述條件存儲時，以下要求應當實現(xiàn)最大 重量損失應當是2.5%,優(yōu)選地小于1%;間甲酚的最大損失應當是約 10%，優(yōu)選地小于5%，和pH值不應變化大于+A0.2。 測試C:具有賦形劑(vehicle)的嚢的測試 在本測試中，通過焊接薄片并且通過用賦形劑填裝嚢來生產(chǎn)囊。 一些嚢在37°C和相對濕度為15%的條件下存儲前進行稱重并且在直 至12周后進行稱重。 一些囊在37。C存儲，并且每隔一定時間測試間 甲酚和苯酚的含量，直至12周。小玻璃管用作參考物。當在上迷條 件存儲12周時，以下要求應當實現(xiàn)最大重量損失應當不大于2.5%, 優(yōu)選地不大于2%;間曱酚的最大損失應當不大于10%,優(yōu)選地不大 于5%,苯酚的最大損失應當不大于10%，優(yōu)選地不大于5%。 pH值 不應變化大于+/-0.2。測試D:填裝后的嚢的透明度填裝后的嚢必須實現(xiàn)歐洲藥典2001(第4版)的第3.2.2.1部分中有 關用于腸胃外輸注的水溶液的塑料容器的透明度要求。在本方法中， 溶液S被稀釋1:200 (對于PE或PP)或l:400(對于其它容器)。本測 試可以通過測試溶液S被稀釋1:50或1:100來進行改變。附圖標記列表1第一層、阻擋層2第二層、隔層3第三層、可焊接層4第四層、另外的可焊接層5可焊接內(nèi)表面6連接層7另外的連接層8連接層9另外的連接層10外表面11折線12器壁13器壁14焊縫15焊縫16焊縫17腔室
權利要求
1. 一種用于形成容器的柔性多層薄膜，所述容器限定了用于存儲液體的液密腔室，所述薄膜包括第一層和第二層，所述第一層是阻擋層并且排列在所述第二層的內(nèi)部，如在從由所述薄膜形成的容器的腔室的方向來看，所述第二層是具有自密封性能的隔層使得圍繞穿透所述薄膜的皮下注射針密封，并且如在上述方向來看，所述薄膜的最內(nèi)表面是可焊接的。
2. 權利要求1的柔性薄膜，其中薄膜的最內(nèi)表面由所述第一層形成。
3. 權利要求1的柔性薄膜，其中薄膜的最內(nèi)表面由第三層形 成，所述第三層是可焊接層，優(yōu)選地與阻擋層相鄰排列。
4. 權利要求3的柔性薄膜，其中可焊接層包括聚乙烯(PE)和/或 聚丙烯(PP)。
5. 前述權利要求中任一項的、優(yōu)選權利要求3或4的柔性薄膜， 其中可焊接層的厚度大于大約10pm，優(yōu)選地大于大約20nm并且小 于大約60nm，優(yōu)選地小于大約50 pm。
6. 權利要求2-5中任一項的柔性薄膜，其中第四層排列在阻擋 層的外面并且優(yōu)選地與其相鄰，所述第四層也是另外的可焊接層，所述另外的可焊接層優(yōu)選地與第三層相同。
7. 前述權利要求中任一項的柔性薄膜，其中阻擋層包括氟塑 料，優(yōu)選地聚三氟氯乙烯層(PCTFE-層)。
8. 前述權利要求中任一項的、優(yōu)選地權利要求6或7的柔性薄 膜，其中阻擋層的厚度大于大約40pm并且小于大約100 nm，優(yōu)選地 小于75|am。
9. 前述權利要求中任一項的、優(yōu)選地權利要求1的柔性薄膜， 其中隔層具有自密封性能以便當移去針時，在針所穿透的區(qū)域中，所 述隔層本身再密封。
10. 根椐前述權利要求中任一項的、優(yōu)選地權利要求1或9的柔 性薄膜，其中隔層包括彈性體，優(yōu)選地包括橡膠材料，例如硅橡膠， 或者包括熱塑性彈性體(TPE)。
11. 前述權利要求中任一項的柔性薄膜，其中隔層的厚度為約 1000(im-約100 nm,優(yōu)選地700 pm - 200 pm,特別地600 |xm-
12. 前述權利要求中任一項的柔性薄膜，其中隔層的硬度為約 20-90肖氏A，優(yōu)選地約30-70肖氏A。
13. 前述權利要求中任一項的柔性薄膜，其中多層薄膜至少基本 上是透明的。
14. 前述權利要求中任一項的柔性薄膜，其中薄膜通過共擠出、 擠出層壓或?qū)訅簛硇纬?，并且連接層任選地排列在薄膜的不同層之間。
15. —種由前述權利要求中任一項的薄膜制成的容器。
16. 前述權利要求的容器，其中至少80%、優(yōu)選地至少90%、更 優(yōu)選地至少95%的(外)表面被具有自密封性能的隔層覆蓋。
17. 本文中所述的任何新穎特征或特征的組合。
全文摘要
本文中描述了用于形成容器的柔性多層薄膜，所述容器限定了用于存儲液體的液密腔室。薄膜包括第一層(1)和第二層(2)。第一層(1)是阻擋層，例如，PCTFE層，如在從由多層薄膜形成的容器的腔室的方向來看，其排列在第二層(2)的內(nèi)部。第二層(2)是隔層，例如TPE層，具有自密封性能使得圍繞穿透所述薄膜的皮下注射針密封。如在上述方向來看，薄膜的最內(nèi)表面(5)可焊接到本身上，并且優(yōu)選地由包括PE和/或PP的可焊接層(3)制成。
文檔編號B32B7/02GK101237989SQ200680023519
公開日2008年8月6日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權日2005年6月28日
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