專利名稱：醫用磷32系列玻璃微球及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種放射性醫用治癌藥物及其制備工藝，具體地說是醫用磷32系列玻璃微球及其制備工藝。
將帶有放射性的固體粒子用于血管內栓塞輻射治療某些癌瘤的研究已有二十年的歷史。文獻報道曾使用過的固體粒子為攜帶198Au的碳粒，含90Y的Y2O3粉末，標記有32P或90Y的離子交換樹脂微球，表面涂有32P或90Y的陶瓷微球。這些粒子對癌癥治療有良好的效果，但也存在不少缺點。如Y2O3粉末表面不光滑，易導致周圍組織發炎，樹脂微球和陶瓷微球表面涂有的32P與90Y易從微球表面釋放到體內，進入全身大循環，對人體健康組織造成不必要的危害。1988年美國專利USP 4789501公開了一種磷32系列玻璃微球和釔90玻璃微球及其制備工藝，這一發明避免了上述微球釋放擴散的弊病，但仍有其不足之處。首先，配方中含有鉛、氟等化學元素，對人體可造成積蓄中毒。其次，配方中還含有鈉、鉀、鋯、錳等元素，活化后可產生較強γ放射性的元素，容易殺傷癌瘤周圍正常細胞，對人體健康不利。第三，配方中32P的釋放率大于0.1%，不符合核醫學的要求和治療藥物標準。第四，配方中硅、鋁、鎂等元素的氧化物熔點高，給熔煉帶來困難。第五，P2O5在常溫下易吸水，且不易與其他材料混勻，熔出的磷玻璃含量不均勻，制出的磷32微球的比活度出就不均勻，且高溫下P2O5易升華損失，熔煉也不方便。
本發明的目的在于提供一種不含任何有毒元素、易熔煉、磷32釋放率小于0.1%，比重小于2.5g/cm3、適用于治療癌瘤的磷32系列玻璃微球及其制備工藝。
本發明配方中采用硅酸鋁、硅酸鎂、磷酸鋁、磷酸鎂作為玻璃微球基本原料，它們均為鹽類，熔點比氧化物低，因此易于熔煉。配方中不含鉛、氟等元素，因此對人體無積蓄中毒作用。配方中不含鈉、鉀、鋯、錳等元素，因此活化后無很強的γ放射性，對人體正常細胞無危害性，使用安全。配方中不使用P2O5，因此原料熔化時也易于混勻，釋放率符合藥用標準。
磷32玻璃微球基本配方為(重量百分比)Al2(SiO3)355～65%MgSiO325～35%AlPO410～20%Y2O30～20%Sm2O30～1%(NH4)2MoO40～1%為提高磷32玻璃微球的比活度，除了提高反應堆的中子通量及延長輻照時間外，可往磷32玻璃微球中加入釔90氧化物制備出磷、釔玻璃微球，即在基本配方中加入10～20%Y2O3，相應減少硅酸鋁和硅酸鎂的含量。為進行動物實驗，對動物進行體外γ照像或斷層顯像來確定微球在動物體內的行徑或在組織器官中的分布情況，可在熔煉含磷或含釔的玻璃時加入0.5～1.0%的Sm2O3或(NH4)2MoO4，制成磷釤、磷鉬微球或磷釔釤微球，作為γ示蹤劑，這些微球在反應堆內經中子輻照后產生γ射線，動物實驗時，就可用γ照像機或ECT探測到，從而可方便地觀察微球在動物體內的動態變化，分布區域和抗癌效應。還可分別加入少量的Fe2O3，CuO，CoO，MnO2，含量為0.1～1.0%，生產出用于冷實驗示蹤用的各色(如黑、綠、藍、紫色)磷32系列玻璃微球。本發明的制備工藝如下將制備磷32系列玻璃微球所需組份按一定比例混勻，放入鉑坩堝內，在高溫電阻爐上加熱至1400～1500℃熔融，恒溫3～5小時，再將坩堝連同所盛玻璃一齊放入常溫二次蒸餾水中，玻璃炸碎，倒出，110℃烘干-粉碎-篩選出合適粒度微球-王水煮沸10～30分鐘-常溫二次蒸餾水漂洗至中性-烘干-制球機制球-丙酮清洗-二次蒸餾水清洗-烘干-篩選-鹽酸浸泡20分鐘-二次蒸餾水洗至中性-烘干-在馬福爐中400～500℃恒溫4小時-裝入石英管中密封制成靶件-放反應堆中輻照-取出鹽酸清洗-二次蒸餾水洗至中性-烘干分裝-高壓0.14MPa滅菌30分鐘-成品。
利用上述配方和工藝可制備出粒徑為10～20μm，20～30μm，45～76μm，100～150μm，比重為2.5g/cm的各種磷32系列玻璃微球(磷32玻璃微球、磷32釔90玻璃微球、磷32釤153玻璃微球、磷32鉬99玻璃微球、磷32釔90釤153玻璃微球)。粒徑為10～20μm微球可直接注射在癌瘤組織中，粒徑為20～30μm，45～76μm微球用于動脈灌注栓塞輻射治療毛細血管較細和較粗部位的腫瘤，粒徑為100～150μm的微球主要用于動物實驗。
采用本發明配方及工藝制備的磷32系列玻璃微球不含任何有毒元素，易熔煉。微球顆粒均勻，密度小于2.5g/cm3，易于灌注，在高溫、高壓、生理鹽水和酸堿浸泡下無粘接，無變形，無破損，完好率100%。經檢測，微球的磷32放射性釋放率小于0.1%，符合醫用標準。
實施例一磷32玻璃微球的制備1.將57.9%的Al2(SiO3)3，29%的MgSiO3，13.1%的AlPO4充分混勻，放入鉑坩堝中，然后將坩堝放在高溫電阻爐上加熱至1400℃，使混合物熔融，并充分攪拌，恒溫3小時，坩堝中的混合物已成磷玻璃，然后將坩堝連同所盛玻璃一齊放入常溫的二次蒸餾水中，使其炸裂成碎玻璃，倒出后在110℃下烘干;
2.用粉碎機將磷玻璃粉碎為粒徑30～76μm的玻璃粉粒，再用振篩機篩選出所需粒度的玻璃粉粒，用王水煮沸20分鐘，然后用二次蒸餾水漂洗至中性，在110℃烘干;
3.將烘干后玻璃粉粒經霧化器噴入制球機甲烷-氧高溫火焰中，玻璃粉熔化后落下，便制成微球，然后用鋁質圓桶接收;
4.將收集的微球先用丙酮洗3次，再用二次蒸餾水洗3次，110℃下烘干。用標準分樣篩篩選出所需粒徑(45～76μm)的微球，用0.5mol/l鹽酸浸泡20分鐘，再用二次蒸餾水洗至中性，110℃下烘干;
5.將玻璃微球放入馬福爐中在400℃下恒溫4小時;
6.將玻璃微球裝入石英管中密封，再裝入鋁靶筒，制成靶件，放在反應堆中輻照，放射性比活度為54mci/g;
7.將輻照后的玻璃微球從滅菌手套箱中取出，用0.5mol/l的鹽酸清洗，再用二次蒸餾水洗至中性，110℃下烘干;
8.用稱量法將微球分裝在10ml的玻璃瓶中，加蓋密封，在高壓消毒滅菌器中0.14MPa的壓力下消毒滅菌30分鐘后取出。
本實施例制備出的磷32玻璃微球(粒徑45～76μm，顏色灰褐色，比重2.3g/cm3)可用于局部動脈灌注在癌瘤組織中輻射治療癌瘤。
實施例二磷32釔90玻璃微球的制備1.將60%的Al2(SiO3)3，10%的MgSiO3，10%的AlPO4和20%的Y2O3混合均勻，放入鉑坩堝中，然后將坩堝放在高溫電阻爐上加熱至1450℃，使混合物熔融，并充分攪拌，恒溫4小時，坩堝中的混合物已成磷釔玻璃，然后將坩堝連同玻璃放入常溫的二次蒸餾水中，使其炸裂成碎玻璃，倒出后在110℃下烘干;
2.與實施例一相同;
3.與實施例一相同;
4.與實施例一相同;
5.將玻璃微球裝入馬福爐中在450℃下恒溫4小時;
6.將玻璃微球裝入石英管中密封，再裝入鋁靶筒制成靶件，放在反應堆中輻照，釔90放射性比活度約為3.6Ci/g;磷32放射性比活度為24mci/g;
7.與實施例一相同;
8.與實施例一相同。
本實施例制備出的磷32釔90玻璃微球(粒徑21～30μm，45～75μm，顏色白色，比重2.5g/cm3)，用于通過動脈灌注栓塞輻射治療毛細血管較粗和較細部位的癌瘤。
實施例三磷32鉬99玻璃微球的制備1.將60.8%的Al2(SiO3)3，26.5%的MgSiO3，11.9%的AlPO4，0.8%的(NH4)2MoO4混合均勻，放入鉑坩堝中，然后將坩堝放在高溫電阻爐上加熱至1500℃，使混合物熔融，并充分攪拌，恒溫5小時，坩堝中的混合物已成磷鉬玻璃，然后將坩堝連同玻璃放入常溫的二次蒸餾水中，使其炸裂成碎玻璃，倒出后在110℃下烘干;
2.與實施例一相同;
3.與實施例一相同;
4.與實施例一相同;
5.將玻璃微球放入馬福爐中在500℃下恒溫4小時;
6.將玻璃微球密封，制成靶件，放在反應堆中輻照，磷32放射性比活度為54mci/g;鉬99的放射性比活度為17mci/g7.與實施例一相同;
8.與實施例一相同。
本實施例制備出的磷32鉬99玻璃微球(粒徑100～150μm顏色為淺蘭色，比重2.2g/cm3)，可用于γ示蹤動物實驗。
根據上述方法制備的磷32玻璃微球;磷32釔90玻璃微球;磷32鉬99玻璃微球分別用于臨床治療口腔癌;宮頸癌、乳腺癌;及動物實驗，療效甚佳，無任何并發癥和后遺癥，使用安全可靠，是一種理想的放射性內照射抗癌新藥。
權利要求
1.一種表面光滑、實心、直徑為10～20μm，21～30μm，45～75μm，76～100μm的醫用磷32系列玻璃微球，其特征在于制造磷32系列玻璃微球配方重量百分比為Al2(SiO3)355～65%MgSiO325～35%AlPO410～20%Y2O30～20%Sm2O30～1%(NH4)2MoO40～1%微粒比重小于2.5g/cm3，磷32的釋放率小于0.1%，放射性比活度為20～60mci/g。
2.根據權利要求1所述的醫用磷32系列玻璃微球，其特征在于還可在上述配方中加入0.1～1.0%的Fe2O3或CuO，CoO，MnO2生產出用于冷實驗示蹤用的黑、綠、藍、紫色磷32系列玻璃微球。
3.一種權利要求1中所述的醫用磷32系列玻璃微球的制備工藝，其特征在于將原料按比例混合均勻，經熔融、炸裂、烘干、粉碎、篩選、清洗、制粒、輻照、分裝、滅菌制得。
4.按權利要求3所述的工藝，其特征在于熔融溫度為1400～1500℃，恒溫3～5小時。
5.按權利要求3所述的工藝，其特征在于篩選后清洗使用王水煮沸10～30分鐘，再用二次蒸餾水洗至中性;制粒后微球使用丙酮清洗3～5次，再用二次蒸餾水洗至中性;輻照后的微球使用0.2～0.6mol/l鹽酸清洗，再用二次蒸餾水洗至中性。
6.按權利要求3所述的工藝，其特征在于滅菌壓力為0.1～0.2MPa，滅菌時間為20～40分鐘。
全文摘要
本發明公開了一種放射性醫用治癌藥物磷32系列玻璃微球及其制備工藝。磷32系列玻璃微球是用對人體無毒性和相容的磷酸鹽等玻璃材料，高溫熔煉成磷玻璃，磷釔玻璃，磷釤玻璃和磷鉬玻璃等，經粉碎、制球及反應堆中子照射后成磷32系列玻璃微球。這種磷32系列玻璃微球適用于惡性腫瘤癌癥的治療，經動物實驗和臨床實驗證明，安全可靠，療效甚佳，是一種理想的放射性內照射治癌新藥。
文檔編號C03C3/097GK1080266SQ93103780
公開日1994年1月5日 申請日期1993年4月23日 優先權日1993年4月23日
發明者孫文豪, 李茂良, 張麗珠, 翟盛庭, 王劍云 申請人:中國核動力研究設計院