專利名稱：鎵化磷酸鈣生物材料的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鎵化磷酸鈣生物材料(例如磷酸鈣骨水泥)及其制備方法和使用方法。
背景技術：
人體骨活性的異常是多種骨病的誘因，例如骨質疏松癥，帕哲氏(Paget’ s)病或溶骨性腫瘤。尤其是考慮到人類壽命的延長，骨質疏松癥已成為一個公共健康問題，為了治療骨質疏松癥，人們已開展了多項研究。由于在考慮之中的這些骨病的誘因是骨重建與破骨細胞活性優勢之間的失衡，因此其中一條治療途徑就是降低破骨細胞的活性以減緩骨材料的降解。骨是一種由生物聚合物組成的復合物，主要是膠原和一種稱為碳酸羥基磷灰石的無機組分，分子式大致為(Ca，Mg，Na，M)10(P04, CO3, HPO4) 6 (OH, Cl)2。將合成磷酸鈣材料作為可能的修復材料的概念和潛在優勢最初于二十世紀初提出(Albee，1920 ；Ray 和 Ward，1951 ；Nery 等，1975)。LeGeros 等(1982)以及 Brown 和 Chow(1983)首先提出磷灰石或磷酸鈣骨水泥(Calcium Phosphate Cement,CPC)可作為可能的修復材料。目前，市場上有多種磷酸鈣材料，其形式為粉末，顆粒，與生物兼容性聚合物組成的混合物，植入物，薄涂層或磷酸鈣骨水泥(CPC)。使用最廣泛的化合物是羥基磷灰石(Hydroxyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2)和磷酸三鈣(Tricalcium Phosphate, TCP, Ca3 (PO4)) TCP的再吸收速度非常快，而HA因與生物磷灰石晶體具有相似的化學和物理性質而具有一些優點。TCP和HA組合在一起稱為雙相磷酸鈣(Biphasic Calcium Phosphate, BCP)，它具有這些理想性質的組合(參見Legeros R.等，2003)。磷酸鈣生物陶瓷可通過從起始化學品的水溶液中沉淀析出粉末來制備。這些粉末先經過高壓壓縮(IOOMpa和500MPa)，然后在1000°C至1300°C之間進行燒結(參見Jarcho， 1986)。雙相磷酸鈣(BCP)可通過生物的或合成的缺鈣磷灰石經過700°C或以上溫度燒結后獲得。當磷灰石中Ca/P比低于純羥基磷灰石鈣的化學計量值1. 67時，這種磷灰石可稱為缺鈣磷灰石。為了獲得適宜的多孔性，研究人員開發了聚合物-陶瓷復合物和聚合物網，但是這通常會舍棄材料的理想機械性能(參見Yang等，2001 ；Pompe W.等，2003)。至今，已有多種植入材料被用于修補，修復和強化骨組織。最常用的植入物包括自體骨，合成聚合物和惰性金屬。使用這些材料的手術有明顯缺點，包括患者疼痛，手術過程中的感染風險，生物兼容性差，費用昂貴，以及骨組織被所嵌入硬物再次損傷的風險。因此， 生物材料科學家的一個主要目標是開發可替代這些傳統骨骼修復技術的新型骨替代產品。骨水泥，例如基于聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate，PMMA)的骨水泥，具有避免了固體植入物的使用的優點，但也有一些局限性。已知甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸對活組織具有刺激性，基于PMMA的骨水泥在體內固化后可產生破壞周圍組織的自由基。不僅如此，這些材料的聚合反應會釋放大量熱量，而且固化過程中產生的熱量可破壞組織。此外，這些材料不具有生物降解性。1982 年，LeGeros 等("Apatitic Calcium Phosphates :Possible Restorative Materials (磷灰石磷酸鈣可能的修復材料)”，J Dent Res 61 (Spec lss) :343)最先介紹了磷灰石或磷酸鈣骨水泥(CPC)作為一種可能修復材料的概念和潛在優點。目前市場上有幾種商品化的CPC產品。CPC具有可塑性的優點，使得它們能匹配缺損的部位和形狀。可注射性磷酸鈣骨水泥的提出極大地改善了骨水泥的處理和輸送性能， 開辟了 CPC的新應用領域。CPC系統由一種粉末和一種液體組分組成。粉末組分通常由一種或多種磷酸鈣化合物組成，該磷酸鈣化合物包含或不包含額外添加的鈣鹽。其他添加物的含量很小，用于調節凝結時間，增加可注射性，減小凝聚或膨脹時間，和/或引入大孔結構。此類材料在例如EP O 416 761，US 4，880，610，US 5，053，212，EP 0 664 133，EP
0543 765, WO 96/36562 和 WO 2004/000374 中已經揭露。法國專利申請FR-2715853描述了一種用于支持組織的再吸收/替換的生物材料復合物，包括一個由BCP或磷酸鈣鈦組成的無機物相，和一個液體水相，該液體水相包含纖維素基聚合物的水溶液。這些可注射性復合物中不含活性成分。許多研究證明鎵具有抗再吸收活性，從而能抑制骨再吸收和降低血漿鈣的濃度 (例如，Warrell 等，1984，1985 ；Warre 11 和 Bockman, 1989 ；Bernstein, L. R.，1988)。舉例來說，US 4，5 . 593揭露了一種用鎵化合物(例如硝酸鎵)來有效抑制骨中的鈣過量流失的方法。鈣的過量丟失可導致低鈣血癥，骨質疏松癥或甲狀旁腺功能亢進癥。鎵化合物可以靜脈、皮下或肌肉注射的方式給藥。由于鎵具有抗再吸收活性，鎵也用于惡性腫瘤的低鈣血癥(Warrell和Bockman， 1989)和帕哲氏骨病(Bockman和Bosco，1994 ；Bockman等，1989，1995)的臨床治療。研究還證明鎵在抑制與多發性骨髓瘤和骨轉移相關的骨質溶解和骨疼痛中具有臨床效果(Warrel 等，1987，1993)。鎵還可以用來治療骨質疏松癥(Warrell等，19%)。研究還報道鎵在體外作為抗菌劑的療效(Valappi 1，2008)。很早就已知鎵能在骨骼組織中積聚，特別是在骨沉積和重建區域(例如，Dudley 和Maddox, 1949 ；Nelson等，1972)。但是，鎵被骨細胞攝取機制方面的信息非常少，并且鎵在骨骼中富集的機制尚未明確。已知在體外吸收鎵到合成羥基磷灰石上，從而導致羥基磷灰石的結晶程度降低，溶解度也可能降低(Donne 1 Iy和Boskey，1989 ；Blumenthal 和Cosma，1989)。最近的研究中，Korbas等^)04)報道了體外骨組織在體外吸收鎵的實驗，該鎵具有和鈣磷石相似的局部結構。所報道的摻鎵模型化合物的Ca/P摩爾比為
1(無定形磷酸鈣(Amorphous Calcium Phosphate, ACP)，鈣磷石)和1. 66 (羥基磷灰石 (Hydroxyapat i te, HAP))。目前，市場上銷售的硝酸鎵的商品名是Ganite ，該產品通過靜脈注射給藥，用于治療癥狀明確的癌癥相關性低鈣血癥，其中該低鈣血癥對充分水合(Hydration)沒有反應。根據Ganite 的FDA (食品及藥物管理局)認證標簽，硝酸鎵通過抑制從骨中對鈣的再吸收-可能是降低加快的骨轉換(bone turnover)-來產生對低鈣血癥的療效。事實上，鎵可能對負責骨再吸收的破骨細胞具有抑制作用，并且鎵對負責骨生長的成骨細胞具有增強作用而不對骨細胞產生細胞毒作用(Donnelly，R.等，1993)。向生物材料(如磷酸鈣骨水泥)中摻入鎵是非常重要的。實際上，磷灰石磷酸鈣骨水泥糊狀物的PH值接近中性，而鎵離子僅在pH< 3的溶液中以八面體六水復合物的形式或者在PH > 8的溶液中以五倍子酸鹽離子的形式存在時保持穩定。這種性質導致在骨水泥完全凝結之前無定形(^a(OH)3的沉淀反應非常迅速且不可控。此外，鎵離子可能干擾骨水泥的凝結和硬化過程，原因是鎵能在骨水泥凝結時捕獲溶解和沉淀過程產生的磷酸根 1 子。
發明內容
技術問題因此，仍需要提供一種鎵的替代給藥途徑，特別是用于強化脆弱的骨結構，該骨結構中由于如骨質疏松癥，帕哲氏病或溶骨性腫瘤，因而需要局部抑制破骨細胞的活性，尤其是通過在位于骨部位附近的生物材料中引入鎵來達到目的。提供這種方法的特定優勢是能根據治療需求精確調整鎵釋放的劑量和持續時間。
發明內容
本發明的發明人已證明可以從摻鎵磷酸鈣化合物來制備鎵化磷酸鈣生物材料。一些摻鎵磷酸鈣化合物的晶體點陣中包含fe(III)離子，這會限制鎵對凝結反應的干擾能力，因為會發生沉淀。并且，還證明這種鎵化磷酸鈣生物材料能夠在體內釋放鎵。最后，使用 Ca/P摩爾比在1.觀-1. 5之間的摻鎵磷酸鈣化合物能獲得最佳的鎵釋放特性。實際上，像摻鎵鈣磷石(Ca/P = 1)這種高水溶性磷酸鈣化合物的鎵釋放速度很快，起效時間(activity span)短，因而存在過量給藥的風險。但是，對于像摻鎵羥基磷灰石(HAP) (Ca/P = 1. 66)這種低水溶性磷酸鈣化合物，鎵的釋放速度又不足以達到治療效果。因此，本發明的第一個目的涉及一種鎵化磷酸鈣生物材料，該鎵化磷酸鈣生物材料包含摻鎵磷鈣化合物。這種鎵化磷酸鈣生物材料包含自凝結磷酸鈣骨水泥(CPC)和復合磷鈣聚合物骨水泥。優選地，這種骨水泥是可注射性的。該可注射性骨水泥可通過注射直接引入所需的骨部位，在該骨部位，骨水泥凝結并隨后在經骨細胞降解后在所需部位局部原位釋放鎵。此外，生物材料包括陶瓷植入物，例如由鎵化磷酸鈣生物材料制成的骨骼或牙齒植入物。這些材料之后可植入體內。本發明的第二方面進一步提出了摻鎵磷酸鈣生物材料的制備方法。本發明的第三方面進一步介紹了一種植入物的制備方法，該植入物包含鎵化磷酸鈣生物材料。 本發明的第四方面進一步介紹了一種試劑盒，該試劑盒包括摻鎵磷酸鈣生物材料和液相，例如液體或凝膠。 最后，本發明的第五方面介紹了一種骨重建外科手術的方法以及一種主要由破骨細胞功能障礙導致的骨病的治療方法，該治療方法包括將本發明的鎵化磷酸鈣生物材料引入到需治療患者的待治療骨部位附近。
定義在本發明的上下文中，術語“磷鈣”或“磷酸鈣”指的是包含鈣離子(Ca2+)以及正磷酸根(PO43-)，偏磷酸根或焦磷酸根(P2O74-)的無機物，有時還包含其他離子，例如氫氧根離子或質子。具體的磷酸鈣化合物是磷酸三鈣(Tricalcium Phosphate, TCP) (Ca3(PO4)2)及其同素異形體，磷灰石(( (PO4)3X,其中X為F，Cl，0H)和羥基磷灰石(Hydroxyapatite，HA)， 其中HA是一種額外離子主要為氫氧根的磷灰石。其他磷酸鈣化合物是無定形磷酸鈣(Amorphous Calcium Phosphate, ACP) (Cax (PO4) y · H2O)，一7jC磷酸鈣(Monocalcium Phosphate Monohydrate, MCPM) (CaH4(PO4)2. H2O)，二水磷酸氫鈣(Dicalcium Phosphate Dihydrate，DCPD) (CaHPO4 · 2H20)(也稱為鈣磷石)，無水磷酸氫鈣(Dicalcium Phosphate Anhydrous，DCPA) (CaHPO4)(也稱為三斜磷鈣石)，沉淀或缺鈣磷灰石(Calcium-deficient Apatite，CDA) (Ca, Na) 10(P04, HPO4)6(OH)2 ^P 磷酸四鈣 CTetracalcium Phosphate, TTCP) (Ca4P2O9)(也稱板磷鈣石(Hilgenstockite))。此處所用的術語“生物兼容性”是指材料在宿主體內不引發明顯的有害反應。術語“生物可再吸收性”是指材料在體內被再吸收的能力。在本發明的上下文中， “完全”再吸收的意思是沒有明顯的細胞外片段殘留。再吸收過程是指在體液、酶或細胞作用下原始植入材料的消除。舉例來說，再吸收的磷酸鈣可能經過成骨細胞的作用而作為新的骨無機物再次沉積，或者在體內被再次利用或排泄。“強生物可再吸收性”是指磷酸鈣植入物的大部分在一至五年內被再吸收。這種延遲效應不僅取決于磷酸鈣植入物的固有特性，還與植入部位、患者年齡、植入物的初始穩定性等相關。在本發明的上下文中，“磷酸鈣骨水泥”(Calcium Phosphate Cement,CPC)是指一種固體復合材料，該固體復合材料包括或由一種或多種磷酸鈣化合物以及額外添加的鈣鹽制成，該固體復合材料在水或水溶液存在的條件下凝結和硬化。術語CPC指的是固體材料與水或水溶液混合后形成的糊狀物，也指凝結后獲得的硬化材料。其他添加物的量非常小， 它們用于調節骨水泥的性質，例如凝結時間和粘度，減小凝聚或膨脹時間，和/或引入大孔結構，使得最后硬化的產品具有彈性。 在本發明的上下文中，骨水泥的“凝結”是指在室溫下骨水泥糊狀物的傳遞性自我硬化，也就是說“凝結”與環境，室溫和體溫有關。在本發明的上下文中，“可注射性骨水泥”或“適合用于注射的骨水泥”是指可通過直徑為幾毫米的針頭推注的骨水泥糊狀物，針頭直徑優選采用1至5毫米，更優選是1至3 毫米，最優選的是2至3毫米。可注射性骨水泥特別重要的參數包括無大顆粒，適宜的粘度以及適宜的體外凝結時間(37°C下)。術語“生物陶瓷”用于描述具有生物兼容性的陶瓷材料。術語“生物材料”是指具有生物兼容性的材料。鎵化磷酸鈣生物材料本發明的第一方面描述了一種鎵化磷酸鈣生物材料，該鎵化磷酸鈣生物材料包含式⑴Ca(10.5_L5x) Gax (PO4)7(I)
其中0 < χ < 1的摻鎵磷酸鈣化合物、及其鹽、水合物和混合物。該鹽可尤其指式⑴的化合物，其中鈣元素部分被其他元素置換，例如鋅，銅，鎂， 鈉，鉀。優選地，本發明的鎵化磷酸鈣材料包含式(I)的化合物，其中0 < χ < 0. 85。
優選地，式(I)的摻鎵磷鈣化合物可以選自由Ceiiq. 125Ga0.25 (PO4) 7，Ca9.75Ga0.5 (PO4) 7， Ca9.375Ga0.75 (PO4) 7 和 Ca9.27Ga0.82 (PO4) 7 組成的組。優選地，鎵化磷酸鈣生物材料包含具有β -磷酸三鈣(β -TCP)型結構的磷鈣化合物和/或具有缺鈣磷灰石(CDA)型結構的磷酸鈣化合物。在一些實施例中，鎵化磷酸鈣生物材料進一步包含聚合物。優選地，所使用的摻鎵磷鈣化合物具有β -磷酸三鈣(β -TCP)型結構(Dickens， B.等，1974 ；Yashima,M.等，2003)。這種結構顯示出空間群為R3c，并且作為鎵含量的函數， 具有在以下范圍內變化的晶胞參數a= 10.31-10.44 A,c = 37.15-37.5入，α =90°，β =90° 和 γ = 120°。盡管沒有特別限定，大多數應用中鎵化磷酸鈣材料中鎵的含量優選最多為6. 35 重量％，特別是0. 001重量％至6. 0重量％，最優選是0. 01重量％至5. 3重量％。通常，鎵化材料中鎵至少部分地位于摻鎵化合物的晶體點陣內，優選是鈣位點。在本發明的優選實施例中，描述了一種鎵化磷酸鈣生物材料，該鎵化磷酸鈣生物材料包含摻鎵缺鈣磷灰石(CDA)，并且(Ca+Ga)/P摩爾比為1.3-1.67。該鎵化磷酸鈣生物材料的制備方法采用下列兩種之一 (i)從包含鎵、鈣和磷酸鹽離子的水溶液中沉淀獲得， 優選通過調節PH值接近7進行沉淀(鎵的含量最多為4.5重量％)，(ii)使CDA懸浮在控制PH值接近8的硝酸鎵溶液中(鎵的含量最多為0. 65重量％ )。本發明的第三方面進一步描述了一種包含鎵化磷酸鈣生物材料的植入物的制備方法，包括以下步驟(i)將本發明的自凝結鎵化磷酸鈣生物材料與適量的水性液相混合，得到骨水泥糊狀物；以及(ii)將骨水泥糊狀物塑形為植入物。待骨水泥凝結后，所制備的包含鎵化磷酸鈣生物材料的植入物可用于修補，修復和強化骨骼和/或充填骨質或牙齒缺損。本發明的第四方面進一步描述了一種試劑盒，該試劑盒包括摻鎵磷酸鈣生物材料以及液相，例如液體或凝膠。磷酸鈣骨水泥本發明的優選的鎵化磷酸鈣生物材料應是自凝結材料，例如磷酸鈣骨水泥(CPC)。凝結時間是磷酸鈣骨水泥的一個重要性質。如果凝結時間太短，醫生在骨水泥硬化前沒有足夠時間進行處理。如果凝結時間太長，醫生在等待骨水泥凝結時會損失縫合傷口最佳時間。凝結時間與不同的參數相關，例如固相和液相的組成，固液比，磷酸鈣組分的比例和固相組分的顆粒大小。凝結時間通常采用吉爾摩針(Gillmore needle)裝置在模型樣品上測定。本文中主要在水合骨水泥糊狀物形成時測定抗滲性的幾個有限數值。依據特定尺寸和重量的針頭穿透骨水泥糊狀物樣本達到特定深度的時間或未能穿透骨水泥糊狀物樣本的時間來確定初凝時間和終凝時間。吉爾摩針裝置包含兩根不同直徑和不同重量的針頭。第一根針直徑較大，但重量較輕，用于測定初凝時間。第二根針直徑較小但重量較大，用于測定終凝時間 (C266 ASTM 標準)。或者，可以采用紋理分析法來估計使用骨水泥所需的晾置時間。本方法包括隨時間按測定擠壓骨水泥糊狀物所需的壓力，直到無法擠壓為止。為了適用于手術用途，CPC在37°C時的初凝時間通常應少于1小時，更優選是少于 45分鐘，最優選是少于10分鐘；CPC在37°C時的終凝時間應少于3小時，優選是少于40分鐘，最優選是少于20分鐘。本發明中的鎵化CPC —旦硬化后具有較高的抗壓強度，通常超過lOMPa，優選是超過20MPa，這樣鎵化CPC就能滿足這種材料的期望用途。注射前骨水泥糊狀物的制備方法包括將分別適量的選定固相和選定液相混合約2 分鐘。對于磷灰石骨水泥，水溶液中的主要固體組分是α-TCP，α-TCP能水合形成缺鈣羥基磷灰石(CDA)。對于鈣磷石骨水泥，主要固體組分是β-TCP，β-TCP能轉化成二水磷酸氫鈣(DCPD)，也稱作鈣磷石。這兩種情況中，反應都使復合物硬化，從而可以進行自固化磷酸鈣骨水泥的制備。自固化材料，例如磷酸鈣骨水泥，具有可塑性的有點，使得它們能夠匹配缺損的部位和形狀，同時使植入物具有初始機械穩固性。因此，本發明的另一目的是提供一種鎵化磷酸鈣骨水泥，這種骨水泥包含或由本發明的摻鎵化合物組成，對于在骨部位附近原位局部施用鎵特別重要。優選地，鎵化磷酸鈣骨水泥是適于注射的形式。可注射性鎵化CPC對于修復骨質疏松性骨折特別有用。近年來，骨質疏松性骨折的發生率急劇上升。由于缺少適合的治療方法以及老年人口的迅速增加，骨質疏松性骨折的發生率預計還將繼續上升。骨質疏松性骨折的修復非常困難，原因是骨骼非常脆弱。因此，插入螺釘穩固接骨板的方法一般不大可行。解決這個問題的一種方法是在骨質疏松骨內注入CPC來強化骨組織。a.固相凝結前的磷酸鈣骨水泥屬于一種細粒復合物，包括本發明的摻鎵磷鈣化合物。優選地，摻鎵磷酸鈣化合物應得自β -TCP或CDA。進一步地，除了摻鎵磷鈣化合物，磷酸鈣骨水泥的固相優選地進一步包括其他化合物，用于優化磷酸鈣骨水泥的性質，例如凝結行為、彈性和機械阻力。優選地，固相包括鈣和/或磷酸鈣化合物，例如HA、α -TCP、β -TCP、ACP, MCPM、 DCPA、DCPD、CDA、CaSO4 · 2H20 和 CaCO3。最常見的情況是固相包括CaHPO4和一種或多種其他磷鈣化合物。通常，骨水泥的主要組分是α -TCP。因此，鎵化磷酸鈣骨水泥粉末優選包含30重量％-90重量％的α-TCP。磷酸鹽骨水泥還包含最多為50重量％，優選5重量％-30重量％的CaHP04。此外，磷酸鈣骨水泥還包含最多為50重量％，優選是10重量％ -30重量％ 的β -TCP，該β -TCP可以是摻鎵的。磷酸鈣骨水泥進一步包含最多為30重量％，優選是1 重量％ -15重量％&CDA，該CDA可以是摻鎵的。
對于磷灰石骨水泥，這類CPC的固相可包含至少40 %，50 %，60 %，78 %或甚至是最多為100%的α-TCP。本發明中CPC的固相最優選為α-TCP(其中包含最多為20%的 β -TCP), DCPD, MCPM，羥丙基甲基纖維素(HPMC)和沉淀缺鈣羥基磷灰石(CDA)的混合物。 在這種情況下，鎵以摻鎵β-TCP或摻鎵α-TCP的形式引入固相。對于鈣磷石骨水泥，更優選地，固相包括β -TCP和MCPM。在一個優選實施例中，本發明中的CPC的固相包括至少70^^80%或甚至90%的β-TCP。最優選的固相由β-TCP 和MCPM的混合物組成。在這種情況下，鎵以摻鎵β-TCP的形式引入固相。本發明的鎵化磷酸鈣骨水泥的固相還可以進一步包括有機組分，例如一種或多種生物兼容性和生物可再吸收性的聚合物。具體來說，這種聚合物可以特別地選自多元酸，聚酯或多糖。特別有用的是聚乳酸，聚乙醇酸，聚ε-己內酯，聚磷腈，樹枝狀聚合物和多糖， 聚原酸酯，聚酸酐，聚對二氧環己酮，透明質酸，聚羥基烷酸和聚羥基丁酸、以及它們的鹽、 共聚物、摻和物和混合物。聚磷腈，樹枝狀聚合物，多糖，聚ε -己內酯，聚酯，聚羥基烷酸以及它們的鹽和混合物是優選的。除物理和機械性質外，它們還可生產為具有適宜的再吸收速率，親水性質和溶解性。一旦溶解，骨水泥中形成連通微孔，用于控制鎵化材料的可再吸收性和導向吸收-替換性。聚磷腈優選地選自由聚(氧基苯甲酸乙酯)磷腈(PN-EOB)，聚(氧基苯甲酸丙酯) 磷腈(PN-POB)，聚(雙-羧基苯氧基鈉)磷腈(Na-PCPP)，聚(雙-羧基苯氧基鉀)磷腈 (Ka-PCPP)，聚(雙-丙氨酸乙酯)磷腈(PAlaP)，聚(雙-羧基苯氧基)磷腈(酸性PCPP) 以及它們的鹽和混合物所組成的組。多糖是最優選的聚合物，特別是纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)。生物兼容性和生物可再吸收性聚合物可作為細粉末，纖維或微粒使用。在這些復合物中，無機組分能與天然骨之間緊密鍵合并獲得成骨性質，而有機組分在無機物矩陣中形成互聯大孔結構并改善骨水泥的粘聚性，彈性，流變學性質和可注射性。如果鎵化磷酸鈣骨水泥中包含有機組分，則該有機組分的含量通常應為固相的 0. 1重量％ -30重量％，優選是0. 5重量％ -5重量％，更優選是0. 5重量％ -3重量％，尤其是1重量％ -2重量％。可參考本領域中已知的傳統方法來制備本發明的鎵化磷酸鈣骨水泥，例如采用國際申請W020080232M中揭露的方法。通常，骨水泥粉末的組分在混合之前或之后經過精細研磨。舉例來說，組分經過研磨后約5 0重量％固體的顆粒大小為0. 1 μ m-8 μ m，2 5重量％固體的顆粒大小為 8 μ m-25 μ m，剩余25重量％固體的顆粒大小為25 μ m-80 μ m。可根據包括以下步驟的方法來制備自凝結鎵化磷酸鈣生物材料-準備適量的可選地鎵化的TCP(Ca3 (PO4) 2)；-將TCP與適量的一種或多種摻鎵磷鈣化合物混合，可選地還與其他添加劑混合； 以及-研磨這些組分，以形成磷酸鈣骨水泥的固相。
b.液相用于使磷酸鈣骨水泥凝結的液相優選是水，或者化合物的水溶液，該化合物例如鹽，聚合物，PH值調節劑(例如酸)，或者具有藥學活性的組分，例如表1所列的物質。表I :CPC液相中適合添加的化合物
組分化合物
鈉NaF、NaCL Na2CO3、NaHCO3、Na2S04、Na2SiO3、正磷酸鈉
鉀KF、K2CO3、K2S04、KCL K2SiO3,正磷酸鉀
鎂MgHP04、Mg3(PO4)2 XH2CK MgF2、MgCO3 > MgO、CaMg(CO3)2^ Mg(OH)2
鋅Zn3(PO4)2 XH2CK ZnF2. ZnCO3. ZnS04、ZnO. Zn(OH)2. ZnCl2
鈣Cii5(P04;)30H、CaSO4、CaSO41Z2H2CK CaS04.2H20、CaF2^ CaCO3、CaCl2
生物聚合物蛋白質、肽、蛋白多糖、粘多糖、碳水化合物、聚羥基脂肪酸醋
有機酸種檬酸、丙二酸、丙酮酸、酒石酸
無機酸轉酸
合成聚合物聚乳酸、聚乙醇酸
生長因子TGF-β、骨鈣素、GLA蛋白在大多數情況下，液相中上述化合物的濃度較低。通常，相對于最終液相的重量， 所述化合物的含量為0. 001重量％ -5重量％，優選是0. 01重量％ -3重量％，最優選是0. 1
重量％ -1重量％。液相的PH值優選應調整到5-10，更優選是5-9，最優選是5_7。對于磷灰石磷酸鈣骨水泥，優選的液相是Na2HPO4水溶液，NaH2PO4水溶液或者檸檬酸溶液。更優選地，液相是Na2HPOyK溶液。例如，可以使用約0.5重量％-5重量％的 Na2HPO4于蒸餾水中的溶液，或者約0. 5重量％ -5重量％的NaH2PO4于蒸餾水中的溶液，或者約0. 5重量％ -5重量％的檸檬酸于蒸餾水中的溶液。對于鈣磷石磷酸鈣骨水泥，優選的液相是H3PO4水溶液。溶液中上述化合物的濃度是 0. 25mol/L-3. Omol/L，最優選是 3. Omol/L0磷酸鈣骨水泥的液相和固相之比變化范圍很大，特別要考慮各種參數，例如期望用途所需的粘度和固化時間。CPC的液相/固相(L/S)比通常在0.aiil/g-0.9ml/g，優選是 0. 3ml/g-0. 8mg/l，更優選是 0. 25ml/g-0. 5ml/g。如果液相是水，液相/固相(L/S)比優選是約0. 20ml/g-約0. 9ml/g,更優選是約 0. 25ml/g-約 0. 8ml/g，進一步優選是約 0. 25ml/g-約 0. 45ml/g，最優選是約 0. 30ml/g-約 0.45ml/g。如果液相是Na2HPO4或NaH2PO4水溶液，那么液相/固相(L/S)比優選是約0. 25ml/ g-約 0. 9ml/g,更優選是約 0. 30ml/g-約 0. 45ml/g。如果液相是檸檬酸水溶液，那么液相/固相(L/S)比優選是約0.20ml/g_約
110. 8ml/g,更優選是約 0. 25ml/g-約 0. 30ml/g。磷酸鈣骨水泥可采用本領域中已知的常規方法制備成形。生物陶瓷在另一個實施例中，本發明的鎵化磷酸鈣生物材料包含或者由一種生物陶瓷組成。這種生物陶瓷可作為生物可再吸收性和骨傳導性骨移植替代物，并可以用來制造植入物。優選地，所述生物陶瓷包含或由一種或多種燒結磷酸鈣化合物組成，該燒結磷酸鈣化合物選自由β-磷酸三鈣(β-TCP)和羥基磷灰石(HA)組成的組，其中至少有一種是摻鎵的。這類生物陶瓷可制成顆粒狀或聚附顆粒狀，或者錐形，圓柱狀和棒狀。使用包埋在凝膠中的顆粒狀生物陶瓷特別令人感興趣。這種應用中，顆粒的尺寸優選是40 μ m-5000 μ m,更優選是40 μ m-80 μ m之間。鎵摻雜磷鈣化合物及其制備本發明的生物材料中包含的式(I)Ca(10.5_L5x) Gax (PO4)7(I)其中0 < χ < 1，優選是0 < χ < 0. 85，特別是0 < χ < 0. 82的摻鎵磷鈣化合物、 以及它們的鹽、水合物和混合物可依據下文所述的方法制備。可通過粉末X射線衍射法和31P和71^i固態NMR法來證明鎵的摻雜和磷鈣支架的存在，這兩種方法顯示了鎵的摻雜和磷鈣支架的存在。事實上，鈣被鎵置換后，磷酸基團結合到鎵，使得31P NMR譜線發生高磁場位移，同時根據的化學位移值獲得鎵的配位幾何構型。不限于理論，發明人指出，通過使晶體點陣中Ca(II)離子被fe(III)離子取代，以及陽離子電荷差異補償空缺的形成，鎵離子至少部分被引入到磷鈣化合物中。由于fe(III) 離子的離子半徑小于Ca(II)離子的離子半徑，預計取代反應將導致晶胞收縮。因此，摻鎵化合物以畸形結構存在。優選的摻鎵磷鈣化合物基于β "TCP或者CDA結構。摻鎵磷鈣化合物可以全部地或者部分地為無定形態，但優選地至少部分是晶體。 具體來說，磷鈣化合物可包含一個或多個結晶相。特別地，摻鎵磷鈣化合物的結晶相與β-磷酸三鈣(β-TCP)相關(Dickens， B.等；1974 ;Yashima，Μ·等，2003)。磷酸三鈣(TCP)的分子式是Qi3(PO4)2，也稱作正磷酸鈣，三代(tertiary)磷酸鈣，三元(trikisic)磷酸鈣或者骨灰。β-TCP以空間群R3c結晶，它具有以下晶胞參數 a = 10.435 A, c = 37.403 A, = 90°，β = 90° 和 γ = 120°。優選地，鎵包含在磷鈣化合物的晶體點陣中。這種情況下，特別優選地，鎵離子占據鈣位點。但是，研究表明低溫條件下獲得的摻鎵磷鈣化合物可能包含吸附在表面的鎵物質。加熱這些化合物一般可使鎵擴散到晶體結構中。下面將介紹上述摻鎵磷鈣化合物的兩種不同的制備方法，一種是固態法，另外一種是溶液法。第一種方法是固態法，包括以下步驟
(a)在適量的鎵化合物存在下，使磷酸鈣與碳酸鈣接觸；(b)燒結該混合物，以形成摻鎵磷鈣化合物；以及(c)回收該摻鎵磷鈣化合物由此，由此制備的化合物的鎵含量最多為5. 3重量％。優選地，本方法在無水條件下進行。因此，優選使用磷酸氫鈣，例如DCPA或DCPD 或者其混合物。同樣地，反應物優選無水化合物。碳酸鈣分解后產生二氧化碳，這樣能防止不需要的陰離子對樣本的污染。本方法的(a)步驟中優選使用的鎵化合物選自室溫下不易揮發和穩定的物質，特別地包括氧化鎵和可在燒結過程中轉化成氧化物的前體化合物，例如氫氧化鎵。如果鎵是以氧化物的形式引入，可以用以下方程來表示此反應7CaHP04+ (3. 5-1. 5x) CaCO3+ (x/2) Ga2O3 — Ca10.5_L 5xGax (PO4) 7+3. 5H20+(3. 5-1. 5x) CO2其中，0 < χ < 1。優選地，本方法使用化學計量量的反應物。優選地，步驟(b)的溫度選擇為接近或高于反應物的熔解溫度。通常， 7500C -1570°C，優選是800°C -1550°C，特別是900°C _1360°C，最優選是1000°C的溫度是適合的。優選地，實施步驟(b)直到完全燒結，通常這需要超過12小時，更優選是M小時或更長。研磨生成的固體并進行再次煅燒是有利的。本過程可以重復幾次。采用上述固態法可制備摻鎵磷鈣化合物。采用本方法制得結晶形式的改性磷鈣化合物，這種結晶在工藝條件下形成。 更具體來說，采用所述的方法可制備與β-TCP結構相近的摻鎵磷鈣化合物。這種結構顯示出空間群為R3C，并且作為鎵含量的函數，具有在以下范圍內變化的晶胞參數 a = 10.31-10.44 A, c = 37.15-37.5 A, = 90° ； β = 90° 和 γ = 120°。所述摻鎵磷鈣化合物的另一種制備方法是在溶液中進行的。本方法描述了從包含鎵、鈣和磷酸根離子的水溶液沉淀而獲得摻鎵磷鈣化合物的方法，優選通過降低溶液PH值進行沉淀。更具體來說，在水溶液中制備摻鎵磷鈣化合物的方法包括以下步驟(a)制備包含鈣化合物和適量鎵化合物的水溶液；(b)如果必要，調節步驟(a)所得溶液的pH值至8. 5-12，優選是9-11，更優選是 9-9. 5 ；(c)在該溶液中加入適量的磷酸鹽化合物；(d)通過調節該溶液的pH值至7. 0-12，優選是7. 5-9,更優選是7. 5-8,使摻鎵磷鈣化合物沉淀析出；以及(e)從該溶液中將沉淀析出的該摻鎵磷鈣化合物分離出來。由此制備的化合物的鎵含量最多為0.65重量％，(Ca+Ga)/P的摩爾比通常為 1. 3-1. 67。步驟(a)中用于制備溶液的鈣和鎵化合物可以選自很多種水溶性化合物，例如鹽或絡合物(complex)。
13
優選地，步驟(a)中的鎵化合物選自由醋酸鎵，碳酸鎵，檸檬酸鎵，氯化鎵，溴化鎵，碘化鎵，氟化鎵，甲酸鎵，硝酸鎵，草酸鎵，硫酸鎵，氧化鎵或氫氧化鎵，以及它們的水合物所組成的組。特別優選使用硝酸鎵，因為其溶解度大。優選地，鈣化合物選自由硝酸鈣，醋酸鈣，氯化鈣和氟化鈣，以及它們的水合物所組成的組。作為鎵化合物，特別優選硝酸鈣，尤其是四水合硝酸鈣，因為其溶解度大。為了提高所制備化合物的純度，優選使用超純水來配制本方法所使用的溶液。“超純水”是指電阻率至少為18ΜΩ cm的水。步驟(b)通過加入pH調節劑(如堿或酸)以方便地實施。優選選用不引入其他離子的強酸和強堿。適宜的PH調節劑是氨水。步驟(c)所使用的磷酸鹽化合物可以是包含期望摻鎵化合物中磷酸根陰離子的任何可溶性鹽或絡合物。方便地，這種鹽可以是磷酸氫鹽。最優選地，陽離子是揮發性的，例如氨基，以避免其他陽離子取代鈣而對化合物造成污染，從而確保化合物的高純度。優選地，也可以使用磷酸鹽。有利地，事先將該鹽溶于水。步驟(c)中，摻鎵磷鈣化合物開始沉淀析出時溶液變為白色。為了確保反應物的濃度均勻，優選地在步驟(C)和(d)期間攪拌反應混合物。步驟(d)中，優選地在50°C溫度下攪拌反應混合物至少30分鐘。優選地，反應物的摩爾比是化學計量比，因此主要取決于所需的(Ca+Ga)/P比。為了加快反應速度，步驟(d)中的沉淀析出優選在20°C -100°C下進行，更優選是 400C -80°C，最優選是 50°C。步驟(d)所使用的pH調節劑也優選使用不向反應混合物引入其他離子的化合物。 特別優選地使用氨水。反應在數分鐘或數小時內平穩地進行。優選地，步驟(d)的時間為15分鐘至72 小時，更優選是30分鐘至6小時，進一步優選是30分鐘至2小時，最優選是30分鐘。反應完成后，在步驟(e)中，采用傳統方法(如過濾)從反應混合物中分離獲得的沉淀物。然后，對所得的摻鎵磷鈣化合物進行進一步純化和/或轉化。特別地，純化步驟 (e)所得的化合物，具體是洗滌和干燥。特別地，粗產物使用超純水洗滌，然后在適宜溫度下干燥，例如800C 0這樣所得的磷鈣化合物通常具有與缺鈣磷灰石(CDA)類似的結構，證據是Ca/P 比在1.44-1. 67范圍內，2. 9ppm處的31P NMR寬共振，特征X射線粉末衍射寬線ΟΘ = 26° (中)和 32° (強))和紅外吸收(OH( 3570cm"1)和 PO4( 1040 和 llOOcnT1))。 鎵可能包含在晶體內，或者以物理吸附，化學吸附或析出鎵物質的形式存在于晶體表面。采用上述方法所制備的摻鎵磷鈣化合物的(Ca+Ga) /P摩爾比在1. 3-1. 67范圍內， 鎵含量最多為4.5重量％。接著，對所得的摻鎵磷鈣化合物進行煅燒獲得具有β -TCP型結構的鎵化化合物， 例如通常加熱至800°C -1500°C，更優選是900°C -1300°C，最優選是1100°C，并且優選地維持幾個小時，特別是3-5小時，通常是4小時。最后，摻鎵磷鈣化合物的另一種制備方法依賴于固/液反應，其中，使缺鈣磷灰石(CDA)懸浮在鎵的水溶液中，然后混合物用于在特定PH值下反應，優選在攪拌條件下反應。 該反應的優選PH范圍是弱堿性pH，例如在8-9。接著，采用適宜的方法將已反應的固體從反應混合物中分離出來，例如離心，然后進行洗滌和干燥。由摻鎵磷鈣化合物制成的鎵化磷酸鈣生物材料可依如下方法使用。使用方法本發明的另一目的是提供一種本發明的鎵化磷酸鈣生物材料在牙科和醫藥領域的應用，特別是與骨修復，強化，重建，再生，以及骨病(如骨質疏松癥)治療相關的應用。其他醫藥用途包括骨質缺損的修復，脊柱融合術骨折的修復，假體(髖、膝、肩或其他)手術修正，骨強化以及癌癥治療相關的骨重建。本發明的材料特別地可用于充填骨質或牙缺損或骨折，諸如由創傷，骨質疏松癥， 溶骨性腫瘤，或者關節或牙齒假體手術導致的骨質或牙缺損或骨折。特別地，這種復合物可用于整形手術例如脊柱手術，其中CPC移植物的精確定位至關重要，更廣泛地，這種復合物可用于需要抑制病理性骨再吸收活性的各種骨環境中。在牙科中，它的主要用途是牙周缺損修復，竇提升，頌面重建，蓋髓材料，顎裂修復以及作為牙齒植入物的輔料。可注射性鎵化磷酸鈣骨水泥可植入到身體的不可觸及部位，特別適合用于微創外科手術，以減少損傷和疼痛同時加速功能恢復。因此，本發明的另一目的是提供一種骨重建外科手術的方法，以及一種主要由破骨細胞功能障礙導致的骨病的治療方法，該治療方法包括將本發明的鎵化磷酸鈣生物材料引入需治療的患者的待處理骨部位附近。在本發明的優選實施例中，通過注射進行引入。舉例來說，這種磷酸鈣骨水泥可應用于經皮脊椎成形術。該手術包括一種經皮穿刺方法，用來穩固和矯直通常由骨質疏松導致的胸腰段脊椎壓縮性骨折。在骨質疏松的過程中，由于骨架的負荷能力降低，胸段(TSC)和腰段(LSC)脊椎區域會出現非常疼痛的脊椎壓縮性骨折。這會導致或多或少的脊椎明顯變形，甚至導致脊椎壓縮性骨折。這兩種情況可通過X射線輕易識別。脊椎完全壓縮性骨折和整個脊柱的嚴重變形都可能發生。在局部麻醉，或者全身麻醉(如果需要)的情況下，在例如X射線的引導下，將一根細穿刺針插入脊椎。針頭可在脊椎的某一點(所謂的蒂(pedicel))處穿入骨頭而無任何風險。隨后，通過穿刺針將液態骨水泥注射入脊椎；待骨水泥硬化后，脊椎就穩定了(脊椎成形術)。如果脊椎嚴重變形(例如呈楔形)，那么注入骨水泥前應先矯直壓縮性骨折的脊椎。這里，先通過穿刺針將一個球囊插入脊椎，然后高壓注入液體使其膨脹。成功完成矯直后，去除球囊，用骨水泥充填留下的空腔(球囊擴張脊椎成形術(balloon-kyphoplasty))。 在這種情況中，由于植入物中包含鎵，植入物的輻射不透性增加，因此方便在X光透視的引導下進行手術，另一個優點是植入后可以追蹤植入物的代謝情況。
本發明會進一步結合下面的附圖和各種實例進行說明。圖1為根據實例1(頂端)制備的摻鎵磷鈣化合物和無鎵TCP (底部)的X射線顯微放射圖，顯示出本發明的化合物具有較高的輻射不透性；圖2為Caltl. ^5xGiix (PO4)7粉末狀樣品的31P魔角旋轉(MAS) NMR譜圖，其中X為不同值，在7. OT條件下使用4毫米探測頭和氧化鋯轉子進行記錄；圖3為Caia5^5xGEix(PO4)7粉末狀樣品的71Ga回波MAS NMR譜圖，其中0. 17 < χ <0.71，在17. 6Τ條件下進行記錄；以及圖4為摻鎵CDA粉末狀樣品的31P MAS NMR譜圖，其中摻鎵CDA分離為初始fei/P 比為0. 07，且在7. OT條件下進行記錄。經過1000°C煅燒后獲得Qia75GEia5 (PO4) 7。
具體實施例方式^M實例1 固杰反應法制備摻鎵磷酸鈣將無水磷酸鈣(0. 174mol)與一定量的碳酸鈣和氧化鎵在研缽中充分混合，其中， 根據以下反應式計算碳酸鈣和氧化鎵的量，使(Ca+Ga) /P摩爾比與所需的X值一致。將該混合物在坩堝中1000°C煅燒M小時，通常以5克的制備規模進行煅燒(加熱速率:5°C /min ；冷卻速率:5°C /min)7CaHP04+ (3. 5-1. 5x) CaC03+x/2G￡i203 —Ca10.5_L 5xGax (PO4) 7+3. 5H20+ (3. 5-1. 5x) CO2通過對X射線粉末衍射圖樣的里德伯爾德(Rietveld)精修來獲得化合物的結構， 用配備有垂直PW 1050 ( θ/2 θ )測角儀和PW 1711 Xe檢測器的飛利浦(Philips)PW 1830 發生器進行記錄。以逐步方式用過濾Ni的銅Ka輻射采集數據初始2 θ為10°，最終2 θ 為100°，步驟2 θ =0.03°，每步時間2. 3秒。由此所得的Qi9.27Ga0.82 (PO4) 7的原子坐標見表1。從數據中可以清楚地判斷化合物具有β "TCP結構，其中5個鈣位點中的一個逐步被鎵取代，而第2個鈣位點空缺用于電荷補償。空間群是R3C，其中a= 10.322 A,c = 37.179A, α = 90° ； β =90° 以及 γ = 120°。獲得了化合物的31P MAS NMR譜圖，該譜圖是在7. OT條件下使用4毫米探測頭和氧化鋯轉子進行記錄的，如圖2。譜圖示出了隨著結合鎵的磷酸鹽位點的增加，NMR峰發生高磁場位移。在17. 6T條件下記錄的Caia H5xGeix (PO4)7的回波MAS NMR譜圖，如圖3。譜圖示出了化合物中存在鎵離子，具有(^aO6環境(_38ppm至-46ppm)的各向同性化學位移特征，符合X射線結構測定結果。表1 =Ca^1Ga-(POJz的精細原子坐標
原子Wyckoff 位置位點占用x/ay/bz/cU[A2]Cal18b10.7226(5)0.8565(7)0.1656(2)0.0096(6)Ca218b10.6215(5)0.8243(8)-0.0348(2)0.0096(6)Ca318b10.1303(6)0.2781(4)0.0589(2)0.0096(6)Ga6a30.81700-0.266320.0055(14)
權利要求
1.一種鎵化磷酸鈣化合物生物材料，其特征在于，該鎵化磷酸鈣化合物生物材料包含式⑴Ca (10.5-1.5x) Gax (PO4) 7 (I)其中0 < χ < 1的摻鎵磷鈣化合物、及其鹽、水合物和混合物。
2.根據權利要求1所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，式(I)中0< χ < 0. 85。
3.根據權利要求1或2所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，式(I)的所述摻鎵磷 丐化合物選自由 Cii10.125Ga0.25 (PO4) 7，Ca9.75Ga0.5 (PO4) 7，Ca9.375Ga0.75 (PO4) 7 禾Π Ca9.5Ga0.82 (PO4) 7 所組成的組。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，該鎵化磷酸鈣生物材料采用固態方法制備，包括以下步驟(a)在適量的鎵化合物存在下，使磷酸鈣與碳酸鈣接觸；(b)燒結混合物，以形成摻鎵磷鈣化合物；以及(c)回收該摻鎵磷鈣化合物；并且，該鎵化磷酸鈣生物材料的鎵含量最多為5. 3重量％。
5.一種鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，包含由以下步驟所組成的方法制備的摻鎵磷鈣化合物(a)制備包含鈣化合物和適量鎵化合物的水溶液；(b)如果必要，調節步驟(a)所得溶液的pH值至8.5-12 ；(c)在該溶液中加入適量的磷酸鹽化合物；(d)通過調節該溶液的pH值至7.0-12，使摻鎵磷鈣化合物沉淀析出；以及(e)從該溶液中將沉淀析出的該摻鎵磷鈣化合物分離出來；并且該鎵化磷酸鈣生物材料的(Ca+Ga)/P摩爾比為1. 3-1. 67，鎵含量最多為4. 5重量％。
6.一種鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，該鎵化磷酸鈣生物材料包含由以下步驟所組成的固/液方法制備的摻鎵磷鈣化合物(a)使磷酸鈣懸浮在鎵的水溶液中，該溶液的pH值調節至8-9；(b)在室溫下攪拌所得懸浮液；以及(c)從該溶液中分離獲得摻鎵磷鈣化合物；并且，該鎵化磷酸鈣生物材料的(Ca+Ga)/P摩爾比為1. 3-1. 67，鎵含量最多為0. 65重量％。
7.根據權利要求1至3中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，包含具有 β-磷酸三鈣(β-TCP)型結構的磷鈣化合物。
8.根據權利要求5至6中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，包含具有缺鈣磷灰石(CDA)型結構的磷鈣化合物。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，該材料是自凝結的。
10.根據權利要求1至8中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料，其特征在于，還包含聚合物。
11.一種制備根據權利要求9所述的鎵化磷酸鈣生物材料的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟-準備適量的TCP (( (PO4)2)；-將TCP與適量的一種或多種摻鎵磷鈣化合物混合，可選地還與其他添加劑混合；以及 -研磨該組分，以形成磷酸鈣骨水泥的固相。
12.—種植入物，其特征在于，該植入物包含根據權利要求1至10中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料。
13.一種制備根據權利要求12所述的植入物的方法，其特征在于，包括以下步驟(i)將根據權利要求9至10中任一項所述的自凝結鎵化磷酸鈣生物材料與適量的水性液相混合，得到骨水泥糊狀物；以及( )將骨水泥糊狀物塑形為植入物。
14.一種試劑盒，其特征在于，該試劑盒包含根據權利要求1至10中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料以及液體組分。
15.一種根據權利要求1至10中任一項所述的鎵化磷酸鈣生物材料在充填骨質或牙齒缺損中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種鎵化磷酸鈣生物材料，該鎵化磷酸鈣生物材料包含式(I)Ca(10.5-1.5x)Gax(PO-O4)7，其中0＜x＜1，的摻鎵磷鈣化合物、及其鹽、水合物和混合物，和/或者缺鈣磷灰石結構，其中特別地該缺鈣磷灰石結構的(Ca+Ga)/P摩爾比為1.3-1.67，且鎵含量最多為4.5重量％。本發明還涉及上述材料的制備方法及其用途，特別是作為牙齒或骨骼植入物的用途。本發明還涉及由一種試劑盒，該試劑盒包括該鎵化磷酸鈣生物材料和液體組分。最后，本發明還涉及一種鎵化磷酸鈣生物材料的使用方法，主要是Ga(III)離子能增加骨移植后的輻射不透性以及釋放后可抑制骨再吸收。
文檔編號C04B35/447GK102438667SQ201080019575
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月3日 優先權日2009年3月3日
發明者C·梅里爾, I·海朗, J-M·布萊, V·施尼茨勒, 布魯諾·布卓利, 帕斯卡爾·讓維耶 申請人:南特大學, 國家科學研究中心, 格里福特斯公司