一種雙網交織復合神經導管的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種神經導管，尤其涉及一種雙網交織復合神經導管的制備方法，屬于醫用生物材料領域。該制備方法以可降解化學高分子材料為原料，通過靜電紡絲設備制成中空纖維網管，浸沒于親水性生物高分子溶液中，經冷凍干燥、pH值處理、干燥后，得到雙網交織復合神經導管。有益效果：在神經修復過程中能夠定向引導神經的修復再生；可以穩定、蓬松纖維結構并提供優良的生物親和性，能夠有效防止纖維結構的形成導致的神經修復障礙；疏水性的可降解化學高分子材料和親水性生物高分子材料，這樣的組合解決了使用單一親水性高分子物質在使用過程中發生溶脹變形、引起神經導管內徑變小的缺點。
【專利說明】一種雙網交織復合神經導管的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種神經導管，尤其涉及一種雙網交織復合神經導管的制備方法，屬于醫用生物材料領域。
【背景技術】
[0002]周圍神經缺損的修復一直是外科領域研究的熱點，也一直是醫學界的難題。神經損傷后，若不加處理，由于損傷局部生理環境的改變，膠質瘢痕的形成，造成神經無法穿過損傷區域使得神經再生困難，從而引起受損傷神經支配的局部區域功能喪失。損傷輕微的外周神經可采用端對端縫合的方式進行修復，前提是對神經的拉伸不能超過其殘余長度的15%，否則神經內微循環將顯著受到影響，由過大的張力導致纖維化，并且從遠端起發展一縊痕,該縊痕會對軸突的再生造成障礙。除了這種端對端縫合修復方式,用神經移植物橋接離斷神經是神經修復的重要方法之一。臨床上有效的治療方法是自體神經移植，然而，由于自體供移植的神經來源有限、組織結構和尺寸難以匹配、供區神經瘤形成和運動、感覺障礙等并發癥，使得這種方式的應用受到極大的限制。
[0003]神經再生復雜，其過程涉及多方面，包括神經導管、生長因子及雪旺細胞等諸多因素的影響，其中神經導管在神經修復中作用非常關鍵，用于橋接離斷神經，能夠為受損神經提供一個屏障作用，使其免受周圍組織機械的影響，同時，神經導管對損傷神經還能起到橋接誘導作用。然而，神經導管的制作工藝仍然有諸多問題尚未解決。中國專利200310101675.7公開了一種外周神經修復用的導管材料，該導管材料以殼聚糖、多聚賴氨酸為原料，通過旋轉蒸發方法制備，該方法制備的導管材料具有良好的生物相容性，然而，其使用的親水性原材料，在使用過程中易吸水溶脹，造成導管內徑狹窄壓迫神經。中國專利201010595866.3提供了一種取向納米纖維仿生神經導管及其制作方法，通過同軸靜電紡絲制備出取向納米纖維膜，然后卷曲制成神經導管，這種方式制備的神經導管在微觀結構上充分考慮了對神經的引導功能，然而通過先制膜后卷管的方式制備的神經導管層與層之間空隙較大，將大大降低導管整.體的機械強度，且容易造成管壁塌陷，阻礙神經再生。中國專利200410009259.9提供了一種神經組織工程管狀支架及其制備方法，該方法首先制備內徑為I?5mm半滲透性殼聚糖中空管，然后在管中灌入殼聚糖、膠原或明膠等生物大分子溶液，利用專用模具及冷凍干燥技術，制備具有7?50個軸向通道的可用于神經損傷修復的管狀支架，該方法的不足之處在于，神經導管內部的微細結構是雜亂無章的，對神經再生過程中對神經修復的定向引導作用有限，且由于該管狀支架所使用的原料均為親水性生物大分子物質，使其在使用過程中，吸收體液發生溶脹變形，從而導致管狀支架的內徑縮小，壓迫神經，對神經再生不利。
[0004]綜上，急需研制一種能克服上述諸多問題的制備工藝。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是針對上述不足，提供一種雙網交織復合神經導管的制備方法。該方法簡單可控，一次加工成形，適合工業化生產，且制得的雙網交織復合神經導管多孔、對神經再生具有導向性、不隨體內降解而變形、管壁不易塌陷、生物相容性好的復合神經導管。
[0006]本發明解決上述技術問題的技術方案如下:一種雙網交織復合神經導管的制備方法，按如下步驟進行:
[0007]I)以可降解化學高分子材料為原料，配制紡絲液，通過靜電紡絲設備制得取向納米纖維，靜電紡絲設備的接收管不斷旋轉將取向納米纖維收集在接收管上，制成無縫中空纖維網管；
[0008]2)以親水性生物高分子材料為原料，配制親水性生物高分子溶液，將步驟I)中制得的中空纖維網管連同接收管一同浸沒于親水性生物高分子溶液中，得到復合神經導管；
[0009]3)將步驟2)中得到的復合神經導管連同接收管一同取出，冷凍干燥；
[0010]4)將步驟3)中冷凍干燥完成的復合神經導管從接收管中取下，處理至pH值中性；
[0011]5)將步驟4)中制得的復合神經導管進行真空干燥或晾干，最終得到雙網交織復合神經導管。
[0012]雙網交織復合神經導管主體結構是由取向納米纖維構成的網中空纖維網管，親水性生物高分子材料復合在所述中空纖維網管中；所述中空纖維網管的管壁內徑為0.5?10mm、長度為0.5?30mm、厚度為0.2?1.0mm。
[0013]進一步，所述可降解化學高分子材料為聚乙交酯、聚(d，1-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(ε -己內酯)、聚三亞甲基碳酸酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己內酯)、聚(乙交酯-己內酯)、聚(丙交酯-三亞甲基碳酸酯)中的一種或幾種。
[0014]進一步，配制紡絲液所用的溶劑為六氟異丙醇、四氫呋喃、三氟乙酸、三氟乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。
[0015]進一步，所述紡絲液中可降解化學高分子材料的質量百分比為5?25%。
[0016]進一步，所述親水性生物高分子材料為殼聚糖、膠原蛋白、明膠、透明質酸、絲素蛋白中的一種或幾種。
[0017]進一步，所述親水性生物高分子溶液所用的溶劑為鹽酸、乙酸和水中的一種。
[0018]進一步，所述親水性生物高分子溶液中親水性生物高分子材料的質量百分比為
I ?5%。
[0019]本發明的有益效果是:
[0020](I)本發明利用了靜電紡絲設備制備了由取向納米纖維構成的中空纖維網管，將該導管浸入到生物高分子溶液中后凍干得到復合神經導管，這種導管的主體結構為取向納米纖維結構，這種結構在神經修復過程中能夠定向引導神經的修復再生；
[0021](2)通過浸潰、凍干工藝處理，將親水性生物高分子材料滲透到神經導管的管壁中，可以穩定、蓬松纖維結構并提供優良的生物親和性，并能夠有效防止纖維結構的形成阻礙神經的延伸；
[0022](3)雙網交織復合神經導管的中空纖維網管以疏水性的生物可降解高分子材料制成，浸潰用的生物高分子溶液以親水性物質制成，這樣的組合解決了使用單一親水性高分子物質在使用過程中發生溶脹變形、引起神經導管內徑變小的缺點；
[0023](3)疏水聚酯材料為基底的中空纖維網管外部引入了親水性生物高分子，使神經導管生物相容性更好。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0024]圖1為本發明雙網交織復合神經導管結構示意圖。
【具體實施方式】
[0025]以下結合附圖對本發明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發明，并非用于限定本發明的范圍。
[0026]如圖1所示，一種雙網交織復合神經導管主體結構是由取向納米纖維構成的網中空纖維網管，親水性生物高分子材料復合在所述中空纖維網管中；所述中空纖維網管的管壁包括內壁I和外壁2，其中管壁內徑為0.5?10mm、長度為0.5?30mm、厚度為0.2?
1.0mm0
[0027]其中選擇外徑尺寸為0.5?IOmm靜電紡絲裝置的接收管可制得相應內徑的纖維網管。
[0028]實施例1:
[0029]將聚乙交酯溶解在三氟乙醇中，配成15%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為1.0mm的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空纖維網管連同接收管浸入到2%的殼聚糖乙酸溶液中，至殼聚糖乙酸溶液滲透在中空纖維網管管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿殼聚糖的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后將復合神經導管連同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和復合神經導管上未揮發完全的乙酸，從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成殼聚糖復合神經導管。
[0030]本實施例制得了內徑為1.0mm,長度為1.0mm,管壁厚度為0.5mm的雙網交織復合神經導管。該復合神經導管管壁采用了殼聚糖增強其親水性，通過凍干的工藝，使管壁上均勻分布有合適的微孔，柔韌性良好，管壁不易塌陷。
[0031]實施例2:
[0032]將聚(d，1-丙交酯)溶解在丙酮中，配成10%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為1.5mm的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空纖維網管連同接收管浸入到4%的膠原蛋白乙酸溶液中，至膠原蛋白乙酸溶液滲透在管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿膠原蛋白的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后將復合神經導管連同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和復合神經導管上未揮發完全的乙酸，從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成膠原復合神經導管。
[0033]本實施例制得了內徑為1.5mm,長度為5.0mm,管壁厚度為0.8mm的雙網交織復合神經導管，該復合神經導管將膠原蛋白滲入到其管壁中后，大大增強了神經導管親水性，提高了其生物相容性。疏水性的聚(d，1-丙交酯)主體管網結構能在復合神經導管的使用過程中始終保持形狀和適合的機械強度，不產生溶脹變形等缺陷。
[0034]實施例3:
[0035]將聚(己內酯)和聚(L-丙交酯)溶解在六氟異丙醇中，其中聚(己內酯)和聚(L-丙交酯)的質量比為1:1，配制成20%的紡絲液。進行靜電紡絲制得內徑為3.0mm的中空纖維網管，將該中空纖維網管連同接收管浸泡在5%的絲素蛋白和1%的殼聚糖混合鹽酸溶液中，使絲素蛋白-殼聚糖混合溶液滲透到中空纖維網管管壁上，取出得到復合神經導管，取出沾滿絲素蛋白-殼聚糖的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后將復合神經導管連同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，以除去復合神經導管上殘留的鹽酸，從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成膠原復合神經導管。
[0036]本實施例制得了內徑為3.0mm，長度為IOmm的復合神經導管，其主體結構是壁厚為0.5mm中空纖維網管，其中取向納米纖維結構能夠定向引導神經再生修復。通過凍干的方式復合在其中的絲素蛋白-殼聚糖網狀神經導管，大大增強了神經導管的機械強度，同時不影響管的通透性，絲素蛋白和殼聚糖親水物質的引入提高了該導管的生物相容性。
[0037]實施例4
[0038]將聚(L-丙交酯)與聚三亞甲基碳酸酯溶解于四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺混合溶液中，其中聚(L-丙交酯)與聚三亞甲基碳酸酯的質量比為3: 2，其中四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺的體積比為1:4，配成8%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為5.0mm的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空纖維網管連同接收管浸入到2%的明膠水溶液中，至明膠溶液滲透在管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿明膠的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成明膠復合神經導管。
[0039]本實施例制得了內徑為5.0mm,長度為15mm,管壁厚度為0.5mm的雙網交織復合神經導管。該復合神經導管管壁采用了明膠增強其親水性，通過凍干的工藝，使管壁上均勻分布有合適的微孔，柔韌性良好，管壁不易塌陷。
[0040]實施例5.
[0041]將聚(丙交酯-乙交酯)溶解于乙酸乙酯中，配成12%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為2.0mm的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空纖維網管連同接收管浸入到1%的透明質酸水溶液中，至透明質酸溶液滲透在管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿透明質酸的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成透明質酸復合神經導管。
[0042]本實施例制得了內徑為2.0mm,長度為10mm，管壁厚度為0.4mm的雙網交織復合神經導管。該復合神經導管管壁采用了透明質酸增強其親水性，通過凍干的工藝，使管壁上均勻分布有合適的微孔，柔韌性良好，管壁不易塌陷。
[0043]實施例6
[0044]將聚(丙交酯-己內酯)溶解于二氯甲烷中，配成15%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為10_的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空纖維網管連同接收管浸入到3%的殼聚糖乙酸溶液中，至殼聚糖溶液滲透在管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿殼聚糖的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后將復合神經導管連同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和復合神經導管上未揮發完全的乙酸，從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成殼聚糖復合神經導管。
[0045]本實施例制得了內徑為IOmm,長度為20mm,管壁厚度為1.0mm的雙網交織復合神經導管。該復合神經導管管壁采用了殼聚糖增強其親水性，通過凍干的工藝，使管壁上均勻分布有合適的微孔，柔韌性良好，管壁不易塌陷。
[0046]實施例7
[0047]將聚(乙交酯-己內酯)溶解于三氟乙酸中，配成25%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為2.5mm的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空神經導管連同接收管浸入到2%的膠原蛋白乙酸溶液中，至膠原蛋白溶液滲透在管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿膠原蛋白的復合神經導管進行冷凍干燥，_70°C凍干24h，凍干后將復合神經導管連同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和復合神經導管上未揮發完全的乙酸，從接收管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成膠原復合神經導管。
[0048]本實施例制得了內徑為2.5mm,長度為25mm,管壁厚度為0.3mm的雙網交織復合神經導管。該復合神經導管管壁采用了膠原蛋白增強其親水性，通過凍干的工藝，使管壁上均勻分布有合適的微孔，柔韌性良好，管壁不易塌陷。
[0049]實施例8
[0050]將聚(丙交酯-三亞甲基碳酸酯)溶解于二氯甲烷和N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中，其中二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的體積比為9:10，配成8%的紡絲液，進行靜電紡絲制得取向納米纖維，采用外徑為4_的接收管接收取向納米纖維形成中空纖維網管，將中空纖維網管連同接收管浸入到1%的絲素蛋白鹽酸溶液中，至絲素蛋白鹽酸溶液滲透在管壁中，得到復合神經導管，取出沾滿絲素蛋白的復合神經導管進行冷凍干燥，-70°C凍干24h，凍干后將復合神經導管連同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，以除去復合神經導管上殘留的鹽酸，從接收 管上取下復合神經導管，用蒸餾水反復沖洗多次，然后真空干燥制成絲素蛋白復合神經導管。
[0051]本實施例制得了內徑為4mm，長度為30mm，管壁厚度為0.6mm的雙網交織復合神經
導管。該復合神經導管管壁采用了絲素蛋白增強其親水性，通過凍干的工藝，使管壁上均勻分布有合適的微孔，柔韌性良好，管壁不易塌陷。
[0052]本發明可用其他的不違背本發明的精神或主要特征的具體形式來概述。因此，無論從哪一點來看，本發明的上述實施方案都只能認為是對本發明的說明而不能限制本發明，權利要求書指出了本發明的范圍，而上述的說明并未指出本發明的范圍，因此，在與本發明的權利要求書相當的含義和范圍內的任何改變，都應認為是包括在權利要求書的范圍內。
【權利要求】
1.一種雙網交織復合神經導管的制備方法，其特征在于，所述制備方法按如下步驟進行: 1)以可降解化學高分子材料為原料，配制紡絲液，通過靜電紡絲設備制得取向納米纖維，靜電紡絲設備的接收管不斷旋轉將取向納米纖維收集在接收管上，制成無縫中空纖維網管； 2)以親水性生物高分子材料為原料，配制親水性生物高分子溶液，將步驟I)中制得的中空纖維網管連同接收管一同浸沒于親水性生物高分子溶液中，得到復合神經導管； 3)將步驟2)中得到的復合神經導管連同接收管一同取出，冷凍干燥； 4)將步驟3)中冷凍干燥完成的復合神經導管從接收管中取下，處理至pH值中性； 5)將步驟4)中制得的復合神經導管進行干燥，最終得到雙網交織復合神經導管； 所述雙網交織復合神經導管主體結構是由取向納米纖維構成的網狀中空纖維網管，親水性生物高分子材料復合在所述中空纖維網管中；所述中空纖維網管的管壁內徑為0.5?10mm、長度為0.5?30mm、厚度為0.2?1.0mm。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述可降解化學高分子材料為聚乙交酯、聚(d, 1-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(ε -己內酯)、聚三亞甲基碳酸酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己內酯)、聚(乙交酯-己內酯)、聚(丙交酯-三亞甲基碳酸酯沖的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述 的制備方法，其特征在于，配制紡絲液所用的溶劑為六氟異丙醇、四氫呋喃、三氟乙酸、三氟乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述紡絲液中可降解化學高分子材料的質量百分比為5?25%。
5.根據權利要求1?4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述親水性生物高分子材料為殼聚糖、膠原蛋白、透明質酸、絲素蛋白、明膠中的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述親水性生物高分子溶液所用的溶劑為鹽酸、乙酸和水中的一種。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述親水性生物高分子溶液中親水性生物高分子材料的質量百分比為I?5%。
【文檔編號】D06M101/32GK103432630SQ201310404103
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月6日 優先權日:2013年9月6日
【發明者】王愛軍, 姜紅, 任孝敏, 張潔嫻, 徐文娟, 高秀巖 申請人:煙臺雋秀生物科技有限公司