專(zhuān)利名稱(chēng)：促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，它含有下式(I)表示的化合物作為有效成分 式(I)中，R1代表具有1至8個(gè)碳原子的烷基；R2代表具有1至10個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X代表-O-或-NH-。
混合各種藥物組份的促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。例如，通常使用混有血管擴(kuò)張劑、代謝促進(jìn)劑、殺菌劑、角質(zhì)層分離劑類(lèi)藥物、激素、維生素等的這些組合物來(lái)預(yù)防和治療脫發(fā)。
盡管據(jù)說(shuō)這些組合物在預(yù)防和治療頭皮屑、疥瘡、脫發(fā)等方面有效，并且能夠促進(jìn)頭發(fā)的形成和生長(zhǎng)，但是這些效果并不令人滿意。
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，本發(fā)明人詳盡研究了具有促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)活性的物質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)下式(I)表示的化合物能有效地恢復(fù)頭發(fā)生長(zhǎng)。本發(fā)現(xiàn)即是在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上得以實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明提供了一種能促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，它含有下式(I)表示的化合物為有效成分 以及局部用組合物可接受的載體或稀釋劑，式(I)中，R1是具有1至8個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1至10個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X是-O-或-NH-。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中體現(xiàn)出來(lái)。
圖1表示測(cè)試化合物和對(duì)照化合物對(duì)頭發(fā)生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。圖1中，-△-，-○-，-·-，分別表示載體對(duì)照、PDG和測(cè)試化合物(化合物2)。#和##分別表示對(duì)載體對(duì)照P＜0.05和P＜0.01(通過(guò)Mann-Whlteney U試驗(yàn))。
作為本發(fā)明有效成分的式(I)化合物已公開(kāi)，它在美國(guó)專(zhuān)利4,118,506中作為一種肝病藥物；在JP-B-54-43506中作為一種農(nóng)用和園林用殺菌劑(＂JP-B＂表示＂已審查的日本專(zhuān)利公告＂)；在JP-B-63-66287中作為一種制癌藥物；在JP-A-6-72871中作為一種轉(zhuǎn)移抑制劑(＂JP-A＂表示＂未審查公開(kāi)的日本專(zhuān)利申請(qǐng)＂)；在AU專(zhuān)利644,978中作為一種加速傷口愈合的組合物。對(duì)應(yīng)于JP-A-63-10131的EP170748A1公開(kāi)了一種促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的下式化合物 但是，這種化合物不穩(wěn)定且在使用過(guò)程中易分解，因此作用不能完全發(fā)揮出來(lái)。
在式(I)中，具有1至8個(gè)碳原子的典型烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基等；具有1至10個(gè)碳原子的典型烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基等；具有2至6個(gè)碳原子的典型鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基等；具有3至8個(gè)碳原子的典型環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。優(yōu)選R1和R2各自是1至6個(gè)碳原子的烷基且X是-O-。優(yōu)選的化合物例子包括1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸二異丙酯。
此外，用于本發(fā)明的典型化合物例列于表1中，但并沒(méi)有特殊限定。
表1序號(hào) R1XR2物理性質(zhì)1 CH3OCH3m.p.125-129℃2 i-C3H7O-i-C3H7m.p.59-60℃3 i-C3H7O-C2H5m.p.54℃4 i-C3H7 m.p.68-69℃5 i-C3H7O-n-C6H13m.p.40℃6 i-C3H7O-CH2CH＝CH2m.p.48℃7 i-C3H7m.p.70-72℃8 i-C3H7NH-n-C6H13nD231.57289 CH3O-i-C4H9nD201.592810C2H5OC2H5m.p.113℃11i-C4H9O-i-C4H9m.p.76-78℃12i-C5H11O-i-C5H11m.p.55-56℃13n-C3H7O-n-C3H7m.p.73-75℃14n-C4H9O-n-C4H9m.p.74-75℃15s-C4H9O-s-C4H9m.p.63-65℃16n-C5H11O-n-C5H11m.p.70-70.5℃本發(fā)明的促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)組合物可按常用的方法制成慣用制劑形式，如通過(guò)與局部組合物可接受的載體或稀釋劑制成頭發(fā)補(bǔ)劑、洗發(fā)劑、發(fā)乳、軟膏劑、香波、潤(rùn)絲等。
酒精、油和脂肪、表面活性劑等可作為混合基質(zhì)，亦可與其他有效成份如血管擴(kuò)張劑、殺菌劑、角質(zhì)層分離劑類(lèi)藥物、代謝促進(jìn)劑、激素、維生素等混合，還可加入薄荷醇等香料。
本發(fā)明組合物中混合的有效成分量可以在0.01到10％中任意選擇，優(yōu)選0.1到5％(基于組合物的總重量)。
以下提供合成實(shí)施例、實(shí)施例和試驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡明本發(fā)明。但是，應(yīng)該清楚這些實(shí)施例只是為了闡明本發(fā)明，并不旨在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
下面顯示式(I)化合物的合成實(shí)施例。
合成實(shí)施例11，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸二甲酯(化合物1)將5.28g丙二酸二甲酯(0.04mol)和3.66g二硫化碳(0.048mol)溶于25ml的二甲亞砜中，冰浴中冷卻下，往該溶液中滴加10.9g 45％的氫氧化鉀水溶液，并室溫下攪拌20分鐘。于5℃或低于5℃冷卻下，將該所得反應(yīng)液滴加到由19.6g 40％氯乙醛和2.88g的冰醋酸的混合液中，并在該溫度下攪拌30分鐘。再把反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取兩次，然后水洗。硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得4-羥基-1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸(酯)。將此化合物和12.2g三乙胺(0.12mol)溶于20ml二噁烷中，在0℃下往其中滴加6.9g甲磺酰氯(0.06mol)。滴加完畢后，所得混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后加熱回流10分鐘。反應(yīng)液再倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后水洗。硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物用硅酸膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得4.0g晶狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)125-129℃(收率43％)。
合成實(shí)施例21，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸乙基異丙基酯(化合物3)將14.4g 1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸二異丙酯(0.05mol)溶于50ml異丙醇中，30℃下往該溶液中加入2.95g氫氧化鉀(0.05ml)，并將所得混合物攪拌1小時(shí)。該溶液用6N鹽酸酸化，接著用200ml二氯甲烷萃取，再用水和飽和鹽水順序洗滌。以硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙醚結(jié)晶，得8.5g1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸單異丙酯的白色晶體(收率75％)。將這種晶體2.7g(0.011mol)和3.6g(0.012mol)2-氯-1-甲基吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸鹽溶于20ml的二氯甲烷中，并在10℃下往其中滴加0.51g(0.011mol)乙醇和3.46g(0.034mol)三乙胺的二氯甲烷溶液，然后室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，以2N鹽酸、10％碳酸鈉水溶液和水順序洗滌。再用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得1.0晶體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)54℃(收率35％)。
合成實(shí)施例3O-異丙基-N-環(huán)丙基1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸酯(化合物7)將2.46g 1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基亞基丙二酸單異丙酯(0.01mol)、0.80g環(huán)丙胺(0.014mol)和3.25g偶磷氰酸二乙酯(0.02mol)溶于20ml二甲基甲酰胺中，冷卻到10℃，往該溶液中滴加3.03g三乙胺(0.03mol)，所得混合物于該相同溫度下攪拌1小時(shí)，然后升至室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水順序洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得2.6g晶狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)70-72℃(收率91％)。
實(shí)施例1本發(fā)明化合物0.5g水楊酸 1.0g間苯二酚2.0g甘油2.0g苯酚1.0g蓖麻油 1.0g熏衣草油10.0ml將上述組份溶于乙醇中制成總體積為100ml的洗劑。
實(shí)施例2本發(fā)明化合物1.0g薄荷油 0.6g甘油15.0ml熏衣草油10.0ml將上述組份溶于乙醇中制成總體積為100ml的洗劑。
實(shí)施例3本發(fā)明化合物0.1g鋅(Calamine)8.0g藻酸鈉 1.25g甘油4.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2g
氧化鋅 8.0g吐溫20 0.01g將上述組份溶于純化水中制成總體積為100ml的洗劑。
實(shí)施例4本發(fā)明化合物0.5g鉀皂8.0g薄荷油 0.6g熏衣草油10.0ml將上述組份溶于乙醇中制成總體積為100ml的洗劑。
實(shí)施例5本發(fā)明化合物0.5g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.025g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.015g十二烷基硫酸鈉 1.5g丙二醇 12.0g十八烷醇22.0g白凡士林25.0g純化水 38.96g將上述組份溶解、混合制成總重為100g的軟膏。
實(shí)施例6本發(fā)明化合物0.5g聚乙二醇400 57.5g聚乙二醇150020.0g聚乙二醇400022.0g
將上述組份溶解、混合，制成總重為100g的軟膏。
實(shí)施例7本發(fā)明化合物0.5g純化羊毛脂 5.0g白色蜂蠟5.0g白凡士林89.5g將上述組份溶解、混合，制成總重為100g的軟膏。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例把處于毛發(fā)生長(zhǎng)終期的C3H種雄性小鼠背部毛發(fā)剪短，每組8只分成試驗(yàn)組。將測(cè)試化合物(化合物2)溶于70％(V/V)的乙醇中。十五烷酸單甘酸油脂(PDG)作為3％(W/V)測(cè)試液(70％(V/V)乙醇為載體的陽(yáng)性對(duì)照，按0.1ml/只/天劑量局部涂于小鼠的背部皮膚。載體對(duì)照組也按此同樣體積只給予載體。測(cè)試化合物的促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)作用可按表2所示的等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，圖1顯示了該結(jié)果。
從圖1中可以看出，與載體對(duì)照組相比較，涂有本發(fā)明化合物的測(cè)試組小鼠觀察到了顯著的促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)作用。同時(shí)，與已知作為頭發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑的PDG相比，本發(fā)明化合物具有更強(qiáng)的頭發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)作用。
表2頭發(fā)生長(zhǎng)的評(píng)分評(píng)分 標(biāo)準(zhǔn)0無(wú)毛發(fā)(頭發(fā)生長(zhǎng)終期)1觀察到了毛發(fā)生長(zhǎng)(毛發(fā)生長(zhǎng)循環(huán)轉(zhuǎn)入生長(zhǎng)初期)2≥25％的背部皮膚上覆蓋了新長(zhǎng)出的毛發(fā)3≥50％的背部皮膚上覆蓋了新長(zhǎng)出的毛發(fā)4≥75％的背部皮膚上覆蓋了新長(zhǎng)出的毛發(fā)5全部覆蓋有新長(zhǎng)出的毛發(fā)很顯然，本發(fā)明用于促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物具有恢復(fù)頭發(fā)生長(zhǎng)的促進(jìn)機(jī)能，因此能做為一種有效的頭發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑。
雖然上面對(duì)本發(fā)明及其具體實(shí)施例作了詳細(xì)描述，但對(duì)本領(lǐng)域中的一名技術(shù)人員而言，可以在其中作不同的改變和修飾而不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，這是不言而喻的。
權(quán)利要求
1.一種促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，它含有式(I)表示的化合物為有效成份 以及局部用組合物可接受的載體或稀釋劑，式(I)中，R1是具有1至8個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1至10個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基且X是-O-或-NH-。
2.如權(quán)利要求1的促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，其中R1和R2各自是具有1至6個(gè)碳原子的烷基且X是氧。
3.如權(quán)利要求1或2的促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，其中R1和R2各自是異丙基且X是氧。
4.式(I)表示的化合物為有效成份以及局部用組合物可接受的載體或稀釋劑用于制備促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)組合物的用途， 式(I)中，R1是具有1至8個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1至10個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X是-O-或-NH-。
5.一種促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的方法，它包括施用一種促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，該組合物含有下式(I)表示的化合物為活性成份 以及局部用組合物可接受的載體或稀釋劑，式(I)中，R1是具有1至8個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1至10個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X是-O-或-NH-。
全文摘要
一種促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)的組合物，它含有下式(I)表示的化合物為有效成分，以及局部用組合物可接受的載體或稀釋劑，式(I)中，R
文檔編號(hào)A61Q5/00GK1129098SQ95103220
公開(kāi)日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1995年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月18日
發(fā)明者古賀?？? 金井和夫, 吉田正德 申請(qǐng)人:日本農(nóng)藥株式會(huì)社