類維生素a局部組合物及用于治療皮膚病狀的方法

類維生素a局部組合物及用于治療皮膚病狀的方法
【專利摘要】本文公開了一種局部藥物組合物，其包含他扎羅汀和一種或多種抗炎或抗菌劑。還提供了一種用于使用以上局部藥物組合物治療皮膚病狀如痤瘡的方法。
【專利說明】類維生素A局部組合物及用于治療皮膚病狀的方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年6月30日提交的美國臨時申請?zhí)?1/503,210的權(quán)益，所述臨時申請的整個公開內(nèi)容以此特別引用的方式并入本文。
[0003]背景
[0004]類維生素A是關(guān)于維生素A的生物活性的化學(xué)化合物。除了其它領(lǐng)域外，類維生素A用于皮膚病學(xué)和美容學(xué)的領(lǐng)域中。當(dāng)局部涂敷時，已知各種非類維生素A化合物發(fā)揮抗炎作用、抗微生物作用以及其它作用，如免疫調(diào)節(jié)和增加皮膚脫皮的能力。此類非類維生素A活性劑包括抗生素和其它抗菌化合物、類固醇、非類固醇抗炎藥物(NSAID)以及常規(guī)不被歸類于類固醇或NSAID的其它抗炎劑。用于局部組合物中的抗生素包括四環(huán)素、紅霉素以及克林霉素(clindamycin)。經(jīng)由其潛在的氧化性質(zhì)發(fā)揮其抗菌作用并且刺激皮膚脫皮的過氧化苯甲酰是被包括在局部制劑中的另一種常見非類維生素A活性劑。氨苯砜(已知 具有抗炎、抗菌以及免疫調(diào)節(jié)作用的化合物)是用于局部制劑中的非類維生素A活性劑的另一個實例。
[0005]痤瘡是特征在于所謂的“痤瘡形式”或痤瘡樣的皮疹的一組常見皮膚病狀，所述痤瘡可以被細菌污染，如痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes),并且還可以特征為炎癥。痤瘡傾向于發(fā)生在皮脂腺(sebaceous gland)最活躍的皮膚區(qū)域,如面部。痤瘡與心理創(chuàng)傷相關(guān)，并且如果不經(jīng)治療，會導(dǎo)致疤痕形成和毀容。
[0006]各種痤瘡病狀的分類和診斷可以是復(fù)雜的并且甚至矛盾的?？紤]到此復(fù)雜性和不可預(yù)測性，經(jīng)常在試錯法基礎(chǔ)上開發(fā)藥物和其它療法，以便確定用于具體患者的治療的最有效進程。任何具體的痤瘡治療方案的結(jié)果在患者與患者之間以及貫穿具體患者的治療中極大地不同。除了痤瘡病狀的復(fù)雜性和可變性之外，治療功效可以被患者對治療方案的依從性極大地影響。痤瘡治療期間的患者依從性可以被副作用影響，針對局部藥物所述副作用常見包括發(fā)紅、發(fā)癢以及皮膚脫皮。藥物方案的復(fù)雜性也可以負面影響患者依從性，特別是同時規(guī)定兩種或更多種不同的局部藥物時。負面影響患者依從性的另一個因素是藥物方案的成本，當(dāng)規(guī)定了多種藥物時，所述成本相當(dāng)高。在一些國家，痤瘡被認為是美容問題，并且痤瘡治療不被保險計劃所涵蓋，從而進一步增加了患者的治療成本。用于治療痤瘡的某些組合物是可獲得的。許多可獲得的組合物包括一種已知具有抗痤瘡活性的活性劑。具有多種抗痤瘡劑的組合物的穩(wěn)定性可能是有問題的。同樣，這些組合物可能難以制造。
[0007]以上所述的問題不局限于治療或痤瘡，而也適用于各種其它皮膚病狀，包括但不限于具有復(fù)雜或未知的病因的病狀或病狀的類別，并且所述病狀或病狀的類別難以分類或診斷，其中雖然至少在一些情況下已知局部涂敷藥劑是有效的。此類病狀或病狀的類別的實例包括牛皮癬、紅斑痤瘡以及魚鱗癬。
[0008]因此，存在對用于治療各種皮膚病狀(如痤瘡)中的組合物和方法的持續(xù)需要，其中局部涂敷是潛在有效的。具體地說，需要包含類維生素A的局部組合物和方法，當(dāng)用于具有皮膚病狀的具體患 者中時，所述局部組合物和方法將例如展現(xiàn)出改進的有效性、減少的副作用或兩者。還需要包含類維生素A的此類改進的局部組合物及其使用方法來改進具有痤瘡或疑似痤瘡的患者的治療。本文提供的組合物和方法解決了本領(lǐng)域中的這些和其它需要。
[0009]概述
[0010]本文描述的發(fā)明的實施方案包括局部組合物和用于治療皮膚病狀的方法，所述局部組合物包括類維生素A (例如局部活性類維生素A)和局部活性非類維生素A劑，所述方法包括將類維生素A (例如局部活性類維生素A)和局部活性非類維生素A劑涂敷至患者的皮膚。
[0011]在根據(jù)本文所提供的實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法中采用的局部活性非類維生素A劑是當(dāng)局部涂敷時具有至少抗炎性質(zhì)或抗菌性質(zhì)的非類維生素A化合物。本文描述的組合物、產(chǎn)品以及方法的某些實施方案對局部治療涉及炎癥、痤瘡或痤瘡形式的癥狀的皮膚疾病或病狀有用。因此，本文描述的局部組合物和產(chǎn)品被配制用于局部施用。
[0012]本文提供的組合局部組合物的實施方案包括有效量的至少一種局部活性類維生素A和有效量的至少一種局部活性非類維生素A劑。用于根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的局部涂敷的組合產(chǎn)品包括:一種包括有效量的局部活性類維生素A的組合物；和一種包含有效量的局部活性非類維生素A劑的組合物。
[0013]本文描述的治療皮膚病狀的方法的一些實施方案涉及將組合組合物局部涂敷至患者的皮膚或?qū)⒔M合產(chǎn)品涂敷至患者的皮膚。本文描述的治療皮膚病狀的方法的一些其它實施方案涉及向患者的皮膚局部涂敷包括類維生素A的第一組合物和局部涂敷包括一種或多種局部活性的非類維生素A劑的第二組合物。他扎羅汀(tazarotene)是在本文提供的組合物、產(chǎn)品以及方法中使用的局部活性類維生素A的一個實例。在根據(jù)本發(fā)明的實施方案的方法、產(chǎn)品以及組合物中使用的局部活性非類維生素A劑的實例是氨苯砜、過氧化苯甲酰以及局部活性抗生素，如克林霉素。
[0014]根據(jù)本文描述的發(fā)明的實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法尤其對治療各種皮膚病狀有用，其中局部涂敷類維生素A和局部涂敷抗炎、抗菌或其它非類維生素A劑均是潛在有效的。當(dāng)在患者中用于治療皮膚病狀時，根據(jù)本文描述的發(fā)明的某些實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法與常規(guī)組合物、產(chǎn)品以及方法相比展現(xiàn)出改進的功效、減少的副作用或兩者。當(dāng)并入具有痤瘡的患者的治療方案中時，本文描述的組合物、產(chǎn)品以及方法與常規(guī)組合物、產(chǎn)品以及方法相比展現(xiàn)出意想不到的優(yōu)點。當(dāng)組合物、產(chǎn)品以及方法用于治療痤瘡時，根據(jù)本文描述的發(fā)明的一些實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法的意想不到的優(yōu)點可以包括以下的一種或多種:改進的功效、降低的副作用、改進的患者依從性以及降低的治療成本。與常規(guī)組合物和產(chǎn)品相比，本文描述的組合物和產(chǎn)品的某些實施方案還可以展示出意想不到地改進的穩(wěn)定性、增加的生產(chǎn)、儲存和/或使用的容易性。
[0015]詳述
[0016]本發(fā)明的實施方案包括用于治療皮膚病狀的組合物和產(chǎn)品以及治療皮膚病狀的方法。本文所使用的術(shù)語“皮膚病狀”涵蓋影響皮膚的人和動物病狀、病癥或疾病，其中局部涂敷類維生素A是潛在有效的。此類皮膚病狀包括，但不限于:涉及皮膚炎癥的病狀、涉及皮脂腺和毛囊的病狀、特征在于痤瘡形式癥狀的病狀以及涉及皮膚干燥、皮膚變厚、皮膚起鱗或皮膚剝落的病狀。由本文描述的組合物、產(chǎn)品以及方法的實施方案所涵蓋的皮膚病狀包括，但不限于:痤瘡、紅斑痤瘡、毛囊炎、口周皮炎、光損傷、皮膚老化、牛皮癬、魚鱗病、特應(yīng)性皮炎、慢性傷口治療、褥瘡、角化病、疤痕(包括手術(shù)疤痕和痤瘡疤痕)、皮脂囊腫、炎性皮膚病、炎癥后色素沉著過度、濕疹、干燥病、瘙癢、扁平苔癬、結(jié)節(jié)性癢疹、濕疹以及痱子。
[0017]本文所使用的術(shù)語“痤瘡”涵蓋涉及痤瘡形式或痤瘡樣的癥狀的皮膚病狀。例如，特征在于囊疹的皮膚病狀(如類似丘疹和膿皰的痤瘡)可以被歸類為痤瘡。應(yīng)該理解，術(shù)語“痤瘡”不限于特征在于丘疹和膿皰的疾病和病狀，而可以特征在于各種癥狀。還應(yīng)該理解，具有痤瘡的具體患者可以處于緩解期，或可以通過繼續(xù)治療來控制患者的痤瘡，并且因此患者可以展現(xiàn)出減少的癥狀或是無癥狀的。然而，可能推薦在這樣一個患者中繼續(xù)治療痤瘡以便減小痤瘡癥狀復(fù)發(fā)的可能性。
[0018]痤瘡或痤瘡樣病狀的癥狀包括，但不限于各種皮膚損傷的出現(xiàn)。術(shù)語“損傷”通常用來指示皮膚的受感染或患病的斑塊。損傷可以涉及受感染的皮脂腺。一些損傷是比其它更為嚴重的。皮膚損傷的實例是粉刺、斑點、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)以及囊腫。術(shù)語“粉刺(comedo)”(復(fù)數(shù)“粉刺(comedones)”)用來描述被污垢、其它細胞、微小毛發(fā)或細菌堵塞的皮脂腺(sebaceous follicle)。粉刺包括所謂的“黑頭”，其還可以指“開放性粉刺”，所述黑頭具有呈現(xiàn)黑色的斑或表面。粉刺還包括略微發(fā)炎、皮膚帶有顏色的腫塊以及“白頭”，所述白頭具有呈現(xiàn)白 色的斑或表面。術(shù)語“斑點”通常指具有改變顏色的皮膚的扁平的斑或區(qū)域，如紅斑。術(shù)語“膿皰”通常用來指發(fā)炎的、充滿膿液的損傷，或充滿膿液的皮膚的小范圍發(fā)炎凸起(elevation)。術(shù)語“丘疹”通常用來指不包含膿液的皮膚的小范圍、結(jié)實的、通常為炎性的凸起。術(shù)語“結(jié)節(jié)”通常用來指類似于丘疹，但是為白色和凸圓形狀的皮膚的凸起。通俗地，丘疹、膿皰或結(jié)節(jié)可以被認為“疙瘩”或“青春痘”。術(shù)語“囊腫”通常指包含液體或半液體物質(zhì)的異常膜囊，所述液體或半液體物質(zhì)包含白細胞、死細胞以及細菌。囊腫可以是疼痛的并且延伸至皮膚的更深層。
[0019]在皮膚病學(xué)科學(xué)及皮膚病學(xué)和美容學(xué)實踐中，根據(jù)歸類的一個或多個路線如癥狀的主要被觀察的類型、病狀的嚴重性或主要定位，痤瘡可以被分類或歸類為一種或多種類型或類別。應(yīng)該理解，將痤瘡分類為亞型之一并不意味被分類的病狀的特征限于與特定類型相關(guān)的癥狀。
[0020]粉刺痤瘡特征在于出現(xiàn)非炎性損傷，如黑頭和白頭。局部化囊腫性痤瘡特征在于在面部、胸部以及背部上出現(xiàn)少許囊腫。擴散性囊腫性痤瘡特征在于在面部、胸部以及背部的廣泛區(qū)域上出現(xiàn)囊腫。結(jié)節(jié)性痤瘡特征在于出現(xiàn)結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡特征在于出現(xiàn)結(jié)節(jié)和囊腫。尋常痤瘡是特征在于出現(xiàn)若干類型損傷的一種常見形式的痤瘡，所述若干類型損傷可以一起出現(xiàn)或分開出現(xiàn)。單獨的痤瘡損傷通常持續(xù)小于兩周，但更深的丘疹和結(jié)節(jié)可以持續(xù)數(shù)月。尋常痤瘡?fù)ǔＳ绊懬嗌倌?，但它也可能在成年期出現(xiàn)、持續(xù)或變得更嚴重。尋常痤瘡可以發(fā)生在面部、胸部、背部上并且有時甚至更廣泛。
[0021]取決于嚴重性，痤瘡可以是輕度、中度或重度的。輕度痤瘡?fù)ǔＳ删哂泻陬^和白頭的出現(xiàn)來歸類，但還可以包括丘疹和膿皰。中度痤瘡?fù)ǔＬ卣髟谟诔霈F(xiàn)更疼痛、根深蒂固的發(fā)炎損傷，其可以導(dǎo)致疤痕。重度痤瘡特征在于出現(xiàn)根深蒂固的炎性損傷，包括疼痛的并且可以產(chǎn)生疤痕的囊腫和結(jié)節(jié)。聚合性痤瘡是特征在于高度炎性囊腫的一類痤瘡，所述高度炎性囊腫在皮膚下與膿腫相連并且不斷鉆進竇道。
[0022]以下討論了展現(xiàn)出痤瘡樣癥狀并且意欲被包括在本發(fā)明的一些實施方案的范圍中的一些其它皮膚病狀。面部膿皮病(又稱為暴發(fā)性紅斑痤瘡)是在女性中出現(xiàn)的病狀，并且特征在于定位在面部上突然出現(xiàn)發(fā)炎的囊腫和結(jié)節(jié)。紅斑痤瘡(可以被稱為酒渣鼻性痤瘡(acne rosacea))是可以影響皮膚和眼睛兩者的病狀，并且特征在于發(fā)紅、腫塊、疙瘩并且在晚期鼻子上的皮膚變厚。在一些分類系統(tǒng)中，紅斑痤瘡和痤瘡被認為是分開的病狀。紅斑痤瘡?fù)ǔ０l(fā)生在面部上，雖然有時也涉及頸部和上胸部。眼睛(眼部)涉及的輕微程度發(fā)生在多于百分之五十的具有紅斑痤瘡的人中?？谥芷ぱ滋卣髟谟诔霈F(xiàn)小微丘疹、膿皰、紅色腫塊以及具有強烈瘙癢而起鱗。它通常定位在嘴的周圍區(qū)域并且在下巴上，或延伸以涉及眼瞼和前額。革蘭氏陰性毛囊炎是特征在于出現(xiàn)膿皰和囊腫的細菌感染，可能作為由長期抗生素治療尋常痤瘡引起的并發(fā)癥而出現(xiàn)。
[0023]如本文所使用，針對皮膚病狀的術(shù)語“治療(treatment) ”或“治療(treating) ”通常意指“對皮膚疾病具有積極作用”，并且涵蓋減輕皮膚病狀的至少一種癥狀、減少皮膚病狀的嚴重性、或延緩、預(yù)防或抑制皮膚病狀的進展。治療不需要意指病狀完全治愈。對用于治療皮膚病狀有用的組合物或產(chǎn)品、或治療皮膚病狀的方法僅需要減少皮膚病狀的嚴重性、減少與其相關(guān)的癥狀的嚴重性、為患者的生活品質(zhì)提供改進、或延緩、預(yù)防或抑制皮膚病狀的癥狀發(fā)作。
[0024]如本文所使用，針對局部組合物產(chǎn)品或使用組合物或產(chǎn)品的方法所使用的術(shù)語“涂敷(application) ”、“涂敷(apply) ”以及“涂敷(applying) ”指向患者的皮膚施用局部組合物或產(chǎn)品的任何方式，其中在醫(yī)學(xué)或美容學(xué)實踐中將組合物或產(chǎn)品遞送至患者的皮膚表面。在有或沒有適合裝置的幫助下，將局部組合物涂抹、摩擦、攤開、噴涂在患者的皮膚上均被包括在本文所使用的術(shù)語“涂敷”的范圍內(nèi)。針對施用或涂敷組合物或產(chǎn)品的術(shù)語“局部的”或“局部地”指表皮涂敷施用或涂敷、或施用在皮膚上。本文所使用的術(shù)語“局部活性劑”指當(dāng)局部施用時，在皮膚病狀的治療中有效的化合物。應(yīng)該理解，當(dāng)局部施用時，局部活性劑可以具有局部或系統(tǒng)作用或兩者。當(dāng)針對組合物或產(chǎn)品使用時，術(shù)語“局部的”指配制用于局部涂敷的組合物或產(chǎn)品。如本文所使用，術(shù)語“有效量”指有效于治療皮膚病狀的活性劑的量，包括從局部涂敷的區(qū)域中可觀察到的局部改進到癥狀大致上減輕的作用范圍。局部活性劑的有效量將隨著具體病狀或正被治療的病狀、病狀的嚴重性、治療的持續(xù)時間、正被使用的組合物的特定組分以及其它因素而改變。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品被配制為適合用于局部施用，并且包括但不限于溶液、凝膠、霜劑、軟`膏、泡沫、乳狀液、糊劑、香膏、噴霧、混懸劑、軟膏膜以及面部/皮膚揭片(peel)。根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品包括一種或多種活性劑和至少一種或多種可接受的賦形劑或載體。應(yīng)該理解，被稱為賦形劑或載體、或非活性劑的局部組合物或產(chǎn)品的任何組分，然而可以改進減少局部組合物的副作用的有效性，并且還可以對患者的皮膚具有獨立的積極作用，如保濕作用。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品可以被配制為乳狀液，如水包油或油包水系統(tǒng)。因此，局部組合物和產(chǎn)品可以包含乳化劑。乳化劑的非限制性實例包括乙二醇酯、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酯、脂肪醚、甘油酯、丙二醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、山梨醇酯、脫水山梨醇酯、羧酸共聚物、葡萄糖的酯和醚、乙氧基醚、乙氧基醇、烷基磷酸酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、?；樗狨?、肥皂、其衍生物以及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品可以被配制為霜劑，其可以是油和水的半固體乳狀液、以及洗液，包括呈粉末的材料在水或醇基料中的懸浮液和基于水的乳狀液。根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品還可以被配制為軟膏，其為油質(zhì)的并且如果有的話包含很少的水。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品可以包含膠凝劑、增稠劑或兩者。適合的膠凝劑并且包括水性增稠劑，如中性、陰離子型以及陽離子型聚合物及其混合物?？梢栽诒窘M合物中有用的示例性聚合物包括羧基乙烯基聚合物(如羧聚乙烯)和卡波姆(carbomer)。在本文中有用的適合增稠劑的其它非限制性實例包括纖維素聚合物，如阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、槐豆膠、瓜爾豆膠、羥丙基瓜爾膠、黃原膠、纖維素膠、菌核膠、卡拉膠、卡拉亞膠、纖維素膠、松香、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、十六烷基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、羥丙基淀粉磷酸酯、二淀粉磷酸酯、二淀粉二亞甲基脲、淀粉辛烯基琥珀酸鋁、麥芽糖糊精、右旋糖酐、聚(丙烯酰胺)、PEG-150 二硬脂酸酯、PEG-150/癸醇/SMDI共聚物、PEG-150/硬脂醇/SMDI共聚物、PEG-180/月桂基聚氧乙烯醚-50/TMMG共聚物、聚醚1、丙烯酸/丙烯酰胺甲基丙烷磺酸共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物、丙烯酸酯/山崳醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20共聚物、丙烯酸酯/VA交聯(lián)聚合物、丙烯酸/丙烯酰氮共聚物、丙烯酰二甲基牛黃酸銨/山崳醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酰二甲基牛黃酸銨/VP共聚物、辛酸/癸酸甘油三酸酯(和)丙烯酸鈉共聚物、PVM/MA癸二烯交聯(lián)聚合物、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、二甲聚硅氧烷、二氧化硅二甲基甲硅烷基酸、二甲基丙烯酰胺/丙烯酸/聚苯乙烯甲基丙烯酸乙酯共聚物、其衍生物以及其混合物。
[0028]任何其它非毒性、惰性以及有效的載體或賦形劑可以用來配制根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合物和產(chǎn)品。此類有用的藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體以及稀釋劑的實例包括水、生理鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、漢克溶液、DMS0、卡波姆、聚丙烯酸聚合物、甘油、氫氧化鈉、硫代硫酸鈉、沒食子酸丙酯、烷基對羥基苯甲酸酯、純化水以及其混合物?？梢匀芜x被包括到根據(jù)本發(fā)明的實 施方案的局部組合物和產(chǎn)品中的其它成分包括濕潤劑，如丙二醇；溶劑，如醇；防曬劑，如二氧化鈦、氧化鋅以及碳酸鈣；以及抗微生物的防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。有機堿或無機堿也可以被包括，如氫氧化鈉，其用來調(diào)節(jié)初始組分和最終產(chǎn)品的pH。通常，如在局部組合物中有用的在皮膚病學(xué)和美容學(xué)的領(lǐng)域中普遍已知的皮膚病學(xué)上可接受的賦形劑和任何非毒性、惰性以及有效的局部載體被認為在根據(jù)本發(fā)明的實施方案的組合物和產(chǎn)品中有用。
[0029]如本文所使用，短語“藥學(xué)上可接受的鹽”指擁有與活性化合物相同的藥理活性的活性化合物的鹽，并且其既不是生物學(xué)上的也不是以另外的方式為不希望的。可以例如用有機酸或無機酸來形成鹽。適合的酸的非限制性實例包括乙酸、乙酰水楊酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫酸(bisulfic acid)、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、環(huán)戊丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘酸、煙酸、亞硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水楊酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巰基乙酸、硫代硫酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、天然和合成來源的氨基酸。堿鹽的非限制性實例包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；具有有機堿的鹽，如二環(huán)己基胺鹽；甲基-D-葡糖胺；以及具有氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸等等。同樣，含有氮的堿性基團可以被此類試劑分成四份，如低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基以及二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蘧基以及硬脂?；然?、溴化物以及碘化物；哮喘鹵化物(asthma halide),如苯甲基和苯乙基溴化物；以及其它。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的組合物是局部組合組合物，其包含局部活性類維生素A和局部活性非類維生素A劑。更確切地說，本文所描述的局部組合組合物是配制用于局部涂敷的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的至少一種局部活性類維生素A和有效量的至少一種局部活性非類維生素A劑。
[0031]根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的產(chǎn)品是局部組合產(chǎn)品，其包含第一組合物和第二組合物，所述第一組合物包含局部活性類維生素A，所述第二組合物包含局部活性非類維生素A劑。在一些實施方案中，第一組合物包含有效量的局部活性類維生素A。一些實施方案可以包括有效量的第二組合物。在組合產(chǎn)品的一些其它實施方案中，發(fā)現(xiàn)局部活性類維生素A在產(chǎn)品中處于有效量，但在第一組合物中可能發(fā)現(xiàn)不處于有效量。第一組合物可以包括低于或高于有效量的局部活性類維生素A的量。類似地，設(shè)想了產(chǎn)品的實施方案，其中可能發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)品中局部活性非類維生素A劑處于有效量，但在第二組合物中可能發(fā)現(xiàn)不處于有效量。第一組合物可以包括低于或高于有效量的局部活性非類維生素A劑的量。
[0032]在一些實施方案中，均包括到局部組合產(chǎn)品中的第一組合物和第二組合物是局部組合物，或經(jīng)配制用于局部涂敷的組合物。然而，在一些其它實施方案中，第一組合物、第二組合物或兩者不必須被配制用于局部涂敷，但局部組合產(chǎn)品在用第一組合物、第二組合物或兩者進行一次或多次處理后適合用于局部涂敷。例如，組合產(chǎn)品的一個實施方案可以包括第一局部組合物和第二組合物，其中第二組合物不被配制用于局部涂敷。然而，例如通過在涂敷局部產(chǎn)品之前混合，可以將第二組合物并入到第一組合物中。在組合產(chǎn)品的另一個示例性實施方案中，可以分開但在單個包裝容器之外的情況下包裝第一組合物制劑和第二組合物制劑，這樣使得當(dāng)分散時兩種組合物同時擠出，并且從而提供涂敷組合產(chǎn)品的簡單和簡便的方式。在組合產(chǎn)品的另一個示例性實施方案中，組合產(chǎn)品包含未經(jīng)配制用于局部施用的第一組合物、未經(jīng)配制用于局部施用的第二組合物以及經(jīng)配制用于局部施用的產(chǎn)品基料。在施用之前將第一組合物和第二組合物并入到產(chǎn)品基料中。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的局部組合產(chǎn)品可以包括適合用于包裝、儲存或涂敷第一組合物、第一組合物或兩者的至少一種裝置或設(shè)備。這樣一種裝置或設(shè)備的一個實例是雙室裝置，如雙室筆或管，其中第一組合物包裝在第一室中并且第二組合物包裝在第二室中。當(dāng)操縱雙室裝置以便推出第一組合物和裝置各自室外的第一組合物時，兩種組合物大致上同時被涂敷至患者的皮膚。這樣一種裝置或設(shè)備的另一個實例是三室裝置，如三室筆或管，其中第一組合物包裝在第一室中并且第二組合物包裝在第二室中。當(dāng)操縱三室裝置以便推出第一組合物和裝置的第一室和第二室外的第一組合物進入第三室時，兩種組合物在涂敷至患者的皮膚之前在第三室中混合。在組合產(chǎn)品的一些實施方案中，合并裝置或設(shè)備允許分開配制和儲存第一組合物和第二組合物，從而改進它們的穩(wěn)定性。將裝置或設(shè)備合并到組合產(chǎn)品中還可以簡化產(chǎn)品的儲存和使用，從而降低其成本并且改進患者依從性。[0034]類維生素A是與維生素A化學(xué)相關(guān)的化學(xué)化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施方案的非類維生素A劑是不與維生素A化學(xué)相關(guān)的化學(xué)化合物。應(yīng)該理解，被包括到本文所描述的局部組合組合物中的局部活性非類維生素A劑當(dāng)局部涂敷時擁有非炎癥性性質(zhì)或抗菌性質(zhì)或兩者，并且可以擁有對治療本文件其它地方討論的皮膚病狀有用的其它性質(zhì)。還應(yīng)該理解，局部活性類維生素A或局部活性非類維生素A劑可以通過各種機制對皮膚病狀施加作用，并且本文所描述的方法、組合物以及產(chǎn)品的實施方案不限于或局限于類維生素A或非類維生素A劑的任何具體作用機制。
[0035]他扎羅汀是用于根據(jù)本發(fā)明的實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法中的局部活性類維生素A的一個實例。適合用于根據(jù)本發(fā)明的實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法的非類維生素A局部活性劑的實例是氨苯砜、過氧化苯甲酰以及局部活性抗生素，如克林霉素。還應(yīng)該理解，類維生素A或非類維生素A劑的局部活性衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽也可以被包括在根據(jù)本發(fā)明的實施方案的局部組合組合物中。
[0036]他扎羅汀是系統(tǒng)名稱為6-[2-(4，4- 二甲基_3，4_ 二氫-2H-1-苯并噻喃_6_基)乙炔基]吡啶-3-羧酸乙酯的局部活性類維生素A，其通常長久配制為局部霜劑或凝膠。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的組合物和產(chǎn)品包含有效量的他扎羅汀，例如濃度為0.05%至0.3% w/w。具體地說，在本文所描述的局部組合組合物和局部產(chǎn)品中采用濃度為0.05%,
0.08%,0.10%,0.13%,0.15%,0.18%,0.20%,0.23%,0.25%,0.28% 以及 0.30% w/w的他扎羅汀。
[0037]氨苯砜是系統(tǒng)名稱為4_[ (4-氨基苯)磺?；鵠苯胺的二氨基-二苯基砜，其在市場上成為商用產(chǎn)品Aezone?,并且是局部活性非類維生素A劑。在生物化學(xué)和分子水平上，氨苯砜展現(xiàn)出抗炎活性，雖然氨苯砜的作用機制尚未完全理解。已知氨苯砜通過抑制中性粒細胞趨化性和減少氧自由基產(chǎn)生來阻遏中性粒細胞募集和其毒性產(chǎn)物的局部產(chǎn)生。還已知它抑制溶酶體酶的釋放并且減少前列腺素和白三烯的釋放和炎性作用。這些作用導(dǎo)致炎性痤瘡損傷的減少。除了其抗炎活性之外，氨苯砜還具有抗菌性質(zhì)并且針對痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)有效。根據(jù)本`發(fā)明的一些實施方案的組合物和產(chǎn)品包含有效量的氨苯砜，例如濃度為0.5%至10% w/w。具體地說，在本文所描述的局部組合組合物和局部產(chǎn)品中采用了濃度為 0.50% A.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,4.00%,
4.50%,5.00%,5.50%,6.00%,6.50%,7.0%,7.50%,8.00%,8.50%,8.75%,9.00%,
9.25%,9.50%,9.75%、10.00%、10.50%,10.75%,11.00%U1.50%,11.75%,12.00%,
12.50%A2.75%, 13.00%U3.50%, 13.75%U4.00%, 14.50%、14.75% 以及 15.00% 的氨苯砜。
[0038]過氧化苯甲?；蜻^氧化二苯甲酰是非類維生素A局部活性劑，其由過氧化物鍵橋聯(lián)的兩個苯甲?；M成。當(dāng)以有效量局部涂敷時，過氧化苯甲酰作為脫皮劑，增加了皮膚更新并且清除毛孔，從而減少細菌數(shù)。還已知它直接用作抗微生物劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的組合物和產(chǎn)品包含有效量的過氧化苯甲酰，例如濃度為0.5%至10% w/w。具體地說，在本文所描述的局部組合組合物和局部產(chǎn)品中采用濃度為0.50 %、1.00 %、1.50 %、
2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,4.00%,4.50%,5.00%,5.50%,6.00%,6.50%,7.0%,
7.50%,8.00%,8.50%,8.75%,9.00%,9.25%,9.50%,9.75%,10.00% w/w 的過氧化苯甲酰。[0039]克林霉素是系統(tǒng)名稱為7-氯-6，7，8-三脫氧_6_ {[ (4R)-1-甲基_4_丙基-L-脯氨?；鵠氨基}-1-硫代-L-蘇型-a-D-八吡喃半乳糖苷的林可酰胺抗生素。它通常用來治療由厭氧細菌引起的感染，并且是常見用于治療痤瘡中的局部活性劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的組合物和產(chǎn)品包含有效量的克林霉素，例如濃度為0.5%至2% w/w。具體地說，在本文所描述的局部組合組合物和局部產(chǎn)品中采用濃度為0.50 %、0.75 %、1.00 %、1.25% A.50% A.75%,2.00%,2.25%,2.50%,2.75% 以及 3.00% w/w 的克林霉素。
[0040]表1描述了在本文所提供的方法、產(chǎn)品以及組合物中有用的有效量的他扎羅汀和氨苯砜的組合的各種實例。具體地說，表1提供了他扎羅汀的253種不同濃度組合，如在標為“他扎羅汀”的第一列中所示，和氨苯砜，如在標為“氨苯砜”的第一行中所示。針對每種組合的他扎羅汀和氨苯砜的具體濃度描述在表1中，并且分別在第一列和在第一行中的單元中示出I至253的編號，其對應(yīng)于編號的單元。提供了包含有效量的他扎羅汀和氨苯砜的局部組合組合物和產(chǎn)品。提供了使用有效量的他扎羅汀和氨苯砜的治療皮膚病狀的方法。與治療皮膚病狀的常規(guī)局部組合物、產(chǎn)品以及方法相比，本文提供的一些組合物、產(chǎn)品以及方法擁有意想不到的有益性質(zhì)。
[0041]表2描述了有效量的過氧化苯甲酰的組合的實例，如在標為“過氧化苯甲?！钡牡谝恍兄兴?，和克林霉素，如在標為“克林霉素”的第一列中所示，所示過氧化苯甲酰和克林霉素在本文所提供的組合物、產(chǎn)品以及方法中有用。針對每種組合的克林霉素和過氧化苯甲酰的具體濃度描述在表2中，由1001至1287的數(shù)字標記，如分別在針對每個編號的單元的第一列中和第一行中的對應(yīng)單元中所示。本文提供了組合物和產(chǎn)品，其包含0.05%,0.08%,0.10%,0.13%,0.15%,0.18%,0.20%,0.23%,0.25%,0.28% 以及 0.30% w/w每種濃度的他扎羅汀，并且進一步包含如在表2中示出的組合1001至1287中列出的濃度的克林霉素、過氧化苯甲?；騼烧?。因而，本文具體公開了 3157種獨特的他扎羅汀、克林霉素以及過氧化苯甲酰的組合產(chǎn)品，并且在本文提供的組合物、產(chǎn)品以及方法中有用。
[0042]還提供了組合物和產(chǎn)品，其包含如在表1中所示的有效量的他扎羅汀和氨苯砜、如在表2中示出的濃度的一種或兩種過氧化苯甲酰和克林霉素以及在表2中示出的與 0.05%,0.08%,0.10%,0.13%,0.15%,0.18%,0.20%,0.23%,0.25%,0.28% 以及0.30% w/w每種濃度的他扎羅汀的組合1001至1287。在一些實施方案中，與常規(guī)局部組合物和產(chǎn)品相比，本文提供的組合物和產(chǎn)品擁有意想不到的有益性質(zhì)。
[0043]提供了治療皮膚病狀的方法，包括治療痤瘡的方法。本文提供的方法的一些實施方案包括將本文描述的局部組合組合物涂敷至具有皮膚病狀如痤瘡的患者的皮膚。本文提供的方法的其它實施方案包括將本文描述的局部組合產(chǎn)品涂敷至具有皮膚病狀如痤瘡的患者的皮膚。本文提供的方法的一些其它實施方案包括在具體時間段內(nèi)將包含他扎羅汀的組合物和包含氨苯砜、過氧化苯甲酰以及克林霉素中的至少一個的一種或多種組合物涂敷至具有皮膚病狀的患者的皮膚。治療皮膚病狀的方法的一個實施方案包括向具有皮膚病狀的患者的皮膚余敷包含 0.05%,0.08%,0.10%,0.13%,0.15%,0.18%,0.20%,0.23%,0.25%,0.28%以及0.30% w/w每種濃度的他扎羅汀的組合物，并且向具有皮膚病狀的患者的皮膚涂敷包含表2中示出的濃度1001至1287的克林霉素、過氧化苯甲?；騼烧叩慕M合物。還提供治療皮膚病狀的方法，其包括向患者的皮膚涂覆包含如表1中所示的有效量的他扎羅汀和氨苯砜的組合物，和向患者的皮膚涂覆包含表2中示出的濃度的一種或兩種過氧化苯甲酰和克林霉素的組合物。
[0044]根據(jù)本文描述的發(fā)明的實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法的意想不到的優(yōu)點可以包括改進的功效、降低的副作用、改進的患者依從性以及降低的治療成本中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法的意想不到的優(yōu)點是在根據(jù)本發(fā)明的實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法中使用的類維生素A與一種或多種非類維生素A劑之間的協(xié)同作用。例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的組合物、產(chǎn)品以及方法用于治療具有痤瘡的患者時，治療結(jié)果高于預(yù)期的基于僅使用類維生素A劑或僅使用非類維生素A劑的組合物、產(chǎn)品或方法分別觀察到的治療結(jié)果。與常規(guī)組合物和產(chǎn)品相比，本文描述的局部組合物和產(chǎn)品的某些實施方案還展示出改進的穩(wěn)定性、降低的成本，并且更易于生產(chǎn)、儲存和使用。與使用常規(guī)組合物、產(chǎn)品以及方法相比，當(dāng)本文描述的局部組合物、產(chǎn)品以及方法的一些實施方案用于治療皮膚病狀如痤瘡時，還可以觀察到改進的患者依從性和/或改進的治療結(jié)果。在一些例子中，基于常規(guī)組合物、產(chǎn)品以及方法可獲得的信息如科學(xué)數(shù)據(jù)或臨床數(shù)據(jù)，針對組合物、 產(chǎn)品以及方法所觀察到的任何或所有改進是意想不到的。
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療痤瘡的局部藥物組合物，所述組合物包含他扎羅汀和一種或多種抗炎或抗菌劑。
2.如權(quán)利要求1所述的局部藥物組合物，其中他扎羅汀以等于或小于10%w/w的量存在。
3.如權(quán)利要求2所述的局部藥物組合物，其中他扎羅汀以約0.1% w/w的量存在。
4.如權(quán)利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述抗炎或抗菌劑是抗痤瘡劑。
5.如權(quán)利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述抗炎或抗菌劑是克林霉素或氨苯砜。
6.如權(quán)利要求5所述的局部藥物組合物，其包含等于或小于15%w/w的量的氨苯砜。
7.如權(quán)利要求6所述的局部藥物組合物，其包含等于或小于5%w/w的量的氨苯砜。
8.如權(quán)利要求1所述的局部藥物組合物，其進一步包含等于或小于10%w/w的量的過氧化苯甲酰。
9.如權(quán)利要求8所述的局部藥物組合物，其中過氧化苯甲酰以等于或小于2.5% w/w的量存在。
10.一種用于治療痤瘡的組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含第一局部組合物和第二局部組合物，所述第一局部組合物包含他扎羅汀，所述第二局部`組合物包含抗炎或抗菌劑。
11.如權(quán)利要求10所述的組合產(chǎn)品，其中他扎羅汀以等于或小于10%w/w的量存在于所述第一局部組合物中。
12.如權(quán)利要求11所述的組合產(chǎn)品,其中他扎羅汀以約0.1% w/w的量存在于所述第一局部組合物中。
13.如權(quán)利要求10所述的組合產(chǎn)品，其中所述第二局部組合物的所述抗炎或抗菌劑是抗痤瘡劑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合產(chǎn)品，其中所述第二局部組合物的所述抗炎或抗菌劑是克林霉素或氨苯砜。
15.如權(quán)利要求14所述的組合產(chǎn)品，其中氨苯砜以等于或小于15%w/w的量存在于所述第二局部組合物中。
16.如權(quán)利要求15所述的組合產(chǎn)品，其中所述氨苯砜以等于或小于5%w/w的量存在于所述第二局部組合物中。
17.如權(quán)利要求13所述的組合產(chǎn)品，其中所述抗炎或抗菌劑是過氧化苯甲酰并且以等于或小于10% w/w的量存在于所述第二局部組合物中。
18.如權(quán)利要求17所述的組合產(chǎn)品，其中所述過氧化苯甲酰以等于或小于2.5% w/w的量存在于所述第二局部組合物中。
19.一種在有需要的患者中治療痤瘡的方法，所述方法包括向所述患者施用包含他扎羅汀和抗炎或抗菌劑的局部藥物組合物，其中所述他扎羅汀、所述抗炎劑和所述抗菌劑以有效于在所述患者中治療瘦瘡的組合的量存在。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中他扎羅汀以等于或小于10%w/w的量存在。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中他扎羅汀以約0.1% w/w的量存在。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗炎或抗菌劑是抗痤瘡劑。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述抗炎或抗菌劑是克林霉素或氨苯砜。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述氨苯砜以等于或小于15%w/w的量存在。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中氨苯砜以等于或小于5%w/w的量存在。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗菌劑是過氧化苯甲酰，并且以等于或小于10% w/w的量存在。
27.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述過氧化苯甲酰以等于或小于2.5% w/w的量存在。
28.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述痤瘡是尋常痤瘡。
29.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述痤瘡是粉刺性痤瘡。
【文檔編號】A61Q19/00GK103717198SQ201280037172
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月30日
【發(fā)明者】M·G·奧費萊恩, J·R·埃拉爾特, G·阿盧瓦利亞 申請人:阿勒根公司