專利名稱：含有二價陽離子/陰離子對的組合物及用于治療和/或預防酶刺激的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用二價陽離子來保護人的皮膚。更具體地講，本發(fā)明涉及二價陽離子在護膚組合物中的應(yīng)用，該護膚組合物可局部施用來保護皮膚不受刺激物(特別是蛋白酶，更特別是胰蛋白酶)的影響。本發(fā)明可用于尿布疹的預防、治療及特應(yīng)性皮炎的緩解。
背景技術(shù)：
皮膚是防止異物滲入的天然 屏障。角質(zhì)層是皮膚的表面角質(zhì)化層，其可提供水蒸發(fā)的屏障以及減少來自外部環(huán)境的不期望分子的滲入。角質(zhì)層由稱為角質(zhì)細胞的死細胞組成，角質(zhì)細胞嵌入在脂肪酸、神經(jīng)酰胺和膽固醇的富脂質(zhì)基質(zhì)中。角質(zhì)細胞嵌入于脂質(zhì)中的這種結(jié)構(gòu)據(jù)信可提供皮膚的許多屏障特性。沉積在皮膚上的物質(zhì)必須穿過該結(jié)構(gòu)才能接觸底下的皮膚的活力層。當對皮膚有刺激性的物質(zhì)得以穿透該屏障并接觸活的表皮和真皮層中的皮膚細胞而引起炎性介質(zhì)分泌時，便發(fā)生皮膚炎癥。當皮膚屏障失能時，由于經(jīng)皮吸收透過角質(zhì)層的刺激物而遭受炎性事件。皮膚屏障功能可因多種引起炎癥的侵害而失能。因暴露于體液和人體廢物而引起的這樣一種侵害會導致通常稱為尿布疹的病癥。體液和人體廢物可含有諸如蛋白酶、脲酶和脂酶之類的酶形式的皮膚刺激物。存在于糞便中的酶會裂解角質(zhì)層蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，從而引起皮膚天然屏障的破壞和諸如游離脂肪酸之類的刺激劑的釋放。皮膚上的細菌脲酶將尿液中的尿素轉(zhuǎn)化為氨，從而導致皮膚上PH值呈堿性。皮膚長時間暴露于這些酶據(jù)信是導致皮炎和隨后的皮膚分解的皮膚損害的主要原因。已知有許多方法可用于保護皮膚以對抗蛋白酶的作用及隨后的皮膚分解，包括皮膚保護制劑和抗炎組合物。許多市售的皮膚保護制劑常會不能提供對抗皮膚刺激物的足夠保護作用。許多這種制劑系由軟化霜劑和補充皮膚水分的保濕化合物組成。然而，這些制劑不能阻斷尿液、糞便或血液中存在的刺激物，例如糞便中存在的蛋白水解酶。此外，這些組合物通常由凡士林、羊毛脂或油脂性化合物組成，這些物質(zhì)會擦脫在衣物上而降低衣物的吸濕性。治療皮膚刺激的另一種方法包括使用消炎化合物。然而，該方法不能保護皮膚免于接觸刺激物，因而皮膚的損害仍舊會發(fā)生。消炎物質(zhì)可緩和炎性反應(yīng)，但不能首先防止會引發(fā)炎性事件的皮膚損害。Cosmederm Technologies的Hahn公開了含量為約60mM或更高的二價陽離子的制劑的例子，其可抑制由化學刺激物或環(huán)境條件引起的皮膚刺激。參見例如美國專利No. 6，455，076、W09619182、W09619181、美國專利 No. 5，958，436 和美國專利 No. 5，804，203。美國已公布的專利申請No. 20040102429 (頒給Modak等人)公開了抗刺激組合物，其含有兩種或更多種濃度在O. 1%至2%之間的鋅的水溶性有機鹽。美國專利No. 5，965，610 (頒給Columbia University)公開了含有葡萄糖酸鋅的局部用組合物，其對皮膚具有抗刺激效果。
美國專利No. 4，477，439 (頒給D’Alelio等人)公開了鋇、鈣、鍶或鋅的硫酸鹽或磷酸鹽的用途，用于減少造口術(shù)患者的人造口周圍的受刺激或表皮脫落區(qū)域。小孩皮膚對環(huán)境和飲食條件特別敏感。頻繁暴露于糞便和尿液可促使細菌生長，細菌生長已知可引起皮膚刺激和感染。這種暴露的結(jié)果是，過量的脂酶和蛋白水解酶以及它們的代謝產(chǎn)物如氨和脂肪酸被釋放并引起皮膚刺激和過敏性皮疹。本文所論述的皮膚問題通常延及到人的生命的早期和晚期。也就是說，嬰兒以及老年人通常會受到這些皮膚問題的困擾。嬰兒皮膚最常見病癥中的一種是尿布疹，也稱為尿布皮炎。產(chǎn)生尿布疹的首要原因長久以來被認為是嬰兒尿液和糞便內(nèi)的物質(zhì)和酶活性。參見Atherton, A review of thepathophysiology, prevention and treatment of irritant diaper dermatitis, Curr.Med. Res. Opin. , 20:645-649 (2004) ；ffoIf 等人，Diaper dermatitis, Clin.Dermatol. , 18:657-660(2000)。 然而，僅保持該區(qū)域清潔干燥卻不能保護受刺激的皮膚免于與嬰兒尿液和糞便的副產(chǎn)物相關(guān)的刺激。美國專利No. 5, 436, 007 (頒給Abbott Laboratories)公開了一種用于保護和治療尿布疹的組合物，該組合物含有直鏈的聚二甲基硅氧烷聚合物、非離子型乳化劑(由聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯醇或聚氧乙烯脂肪醚組成)、蘆薈、烷氧基化的醚/酯、檸檬酸鈉、檸檬酸以及丙二醇、雙(羥甲基)咪唑烷基脲、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的共混物。英國專利No. I, 357，731 (頒給Lake)公開了一種粉末組合物，其可摻入疏水性軟膏中。提供了一種緩沖體系來將該組合物緩沖處于5. 5至7. 5的pH值。美國專利No. 4, 556, 560 (頒給 Proctor & Gamble Company)公開了使用量為約IOmM或更高的脂酶抑制劑(如包括氯化鋅在內(nèi)的水溶性金屬鹽)治療尿布疹的例子。美國專利No. 4，816，254 (頒給Moss)公開了一種用于治療皮膚刺激如尿布疹的組合物，該組合物含有氧化鋅、硼酸、刺梧桐樹膠、秘魯香膠、鱈魚肝油、溶劑和藥用載體。美國專利No. 4，911，932 (頒給 Johnson and Johnson Consumer Products, Inc.)公開了一種可用于尿布疹的護膚組合物，該組合物含有氧化鋅和硝酸咪康唑。美國已公布的專利申請No. 20050175719 (頒給Sun等人)公開了原花青素預防或治療皮疹的用途。美國已公布的專利申請No. 20070237834 (頒給Bioderm Research)公開了沸石的二價金屬配合物如鋅沸石治療尿布疹的用途。許多旨在減少尿布疹的癥狀或緩解尿布疹的護膚產(chǎn)品含有氧化鋅，其形成保護屏障。常見的產(chǎn)品包括尿防布疹化合物和防曬化合物。盡管所述制劑通常在提供屏障方面有效，但它們往往是油脂性的。氧化鋅是不溶性的而且表現(xiàn)為惰性，也就是說，其表現(xiàn)出不發(fā)生反應(yīng)來緩和炎性反應(yīng)或不與刺激物反應(yīng)來消除來自尿液或糞便的損害。單獨的氧化鋅不具有顯著的蛋白酶抑制能力?，F(xiàn)在已經(jīng)了解，某些類型的尿布疹的初始階段是因皮膚與嬰兒糞便中的消化酶(特別是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和彈性蛋白酶)相接觸而引起的皮膚刺激導致的。這些酶中的一些是胃腸道中產(chǎn)生用于消化食物的蛋白水解酶和脂解酶。嬰兒的糞便往往稀溏多水并含有諸如細菌之類的其他物質(zhì)以及一定量的消化酶。已發(fā)現(xiàn)這些酶，如果它們與皮膚接觸持續(xù)任何一定的時間的話，便可引起刺激，這種刺激是難受的并可使皮膚易于感染微生物。蛋白酶天然存在于所有微生物中。這些酶參與許多生理反應(yīng)。取決于蛋白質(zhì)的氨基酸序列的不同，蛋白酶可以切斷某特定的肽鍵(限制性蛋白水解)，或者可將整個的肽分解成氨基酸(非限制性蛋白水解)。蛋白酶參與將連接氨基酸殘基的肽鍵斷裂，從而將長蛋白質(zhì)鏈消化成短的片段。它們中的某些可從蛋白質(zhì)鏈分解末端氨基酸(外肽酶，如氨基肽酶、羧肽酶A);有些則攻擊蛋白質(zhì)的內(nèi)部肽鍵(內(nèi)肽酶，如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶和彈性蛋白酶)。根據(jù)蛋白酶的催化活性中心的特征和作用條件將其分成四個大組絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸(硫醇)蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶。將蛋白酶歸為某一組取決于催化中心的結(jié)構(gòu)和其活性所必需的氨基酸(作為組成部分中的一者)。
在整個生物體的各種代謝過程中都用到蛋白酶。例如,分泌進胃中的酸性蛋白酶(如胃蛋白酶)和存在于十二指腸中的絲氨酸蛋白酶(胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶)使得我們能消化食物中的蛋白質(zhì)。胰蛋白酶被分泌進十二指腸中，在這里其發(fā)揮作用將肽水解為它們較小的構(gòu)造單元即氨基酸(這些肽是由胃蛋白酶在胃中分解蛋白質(zhì)而得到的)。這使得攝取食物中的蛋白質(zhì)成為可能，因為肽(盡管小于蛋白質(zhì))太大而不能透過回腸的內(nèi)膜吸收。胰蛋白酶可催化肽鍵的水解。該酶學機理類似于其他絲氨酸蛋白酶的酶學機理。這些酶含有由組氨酸57、天冬氨酸102和絲氨酸195組成的催化三聯(lián)體(catalytic triad)。這三個殘基形成了電荷轉(zhuǎn)移途徑，使得活性位點的絲氨酸成為為親核性的。這是通過修飾該絲氨酸的靜電環(huán)境來實現(xiàn)的。胰蛋白酶催化的酶反應(yīng)是熱力學上有利的，但卻需要很高的活化能(即“動力學上不利的”)。另外，胰蛋白酶含有Gly-193和Ser-195的主鏈酰胺氫原子形成的“氧負離子空洞(oxyanion hole) ”,這起到穩(wěn)定在裂解的酰胺的羰基氧原子上產(chǎn)生的負電荷的作用。位于胰蛋白酶的催化腔(SI)中的天冬氨酸殘基(Asp 189)負責吸引和穩(wěn)定帶正電荷的賴氨酸和/或精氨酸，因而是造成該酶的特異性的原因。這意味著胰蛋白酶主要在賴氨酸和精氨酸的羧基一側(cè)(或“C端一側(cè)”)裂解蛋白質(zhì)，除非這兩氨基酸任一者結(jié)合至c端脯氨酸。胰蛋白酶被認為是內(nèi)肽酶，即裂解在多肽鏈內(nèi)部發(fā)生而不是在位于多肽末端的末端氨基酸處發(fā)生。Green 等人，The effects of divalent cations on trypsin, J. Biol.Chem. , 204:379-390(1953)公開說，低濃度(即約0. 001M)的金屬離子如Hg++、Cu++、Ag+以及在較低程度上Zn++可抑制胰蛋白酶的酯酶活性。Toyota 等人，Synthesis and evaluation of guanidine-containing Schiffbase copper (II), zinc (II) and iron (II) chelates as trypsin inhibitors, Chem. Pharm.Bull.，51 (6) :625-629(2003)公開了席夫堿金屬螯合物對胰蛋白酶的抑制活性的研究。Jane 等人，A novel approach to serine protease inhibition:kineticcharacterization of inhibitors whose potencies and selectivities aredramatically enhanced by zinc (II), Biochemistry, 39:4792-4800 (2001)公開說，鋒(II)可強化低分子量螯合抑制劑與胰蛋白酶之間的抑制性相互作用。皮膚中的蛋白酶對表皮滲透屏障的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是必不可少的。除了它們直接的蛋白水解作用，某些蛋白酶還藉活化蛋白酶激活受體(PAR)即G蛋白偶聯(lián)受體來給細胞傳遞信號。功能性PAR-2在人皮膚上的表達以及其在炎癥、瘙癢癥和皮膚屏障內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中的作用已得以闡明。特應(yīng)性皮炎(AD)是以遺傳屏障缺陷和過敏性炎癥為特征的多因子炎性皮膚疾病，其藉基因-環(huán)境相互作用而持續(xù)。最近的研究已揭示了絲氨酸蛋白酶和PAR-2在AD患者病損皮膚中的異常表達和激活。與蛋白酶/蛋白酶抑制劑編碼基因中的遺傳缺陷相關(guān)的蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間的失衡、皮膚表面PH值的增加以及暴露于蛋白水解活性變應(yīng)原可有助于AD中的這種異常蛋白酶/PAR-2信號傳導。AD中增加了的蛋白酶活性會導致異常的脫皮、脂質(zhì)加工酶和抗微生物肽的降解以及一級細胞因子(primary cytokine)的激活，從而導致滲透屏障機能障礙、炎癥和抗微生物屏障的缺陷。此外，上調(diào)的蛋白酶可刺激AD的病損皮膚中的PAR-2并導致涉及炎癥和免疫反應(yīng)、癢覺中的細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，以及伴隨變應(yīng)原易于滲入的持續(xù)表皮屏障擾動。另外，PAR-2為外源危險分子(如來自多種變應(yīng)原的外源蛋白酶)的重要感受器，并且在AD發(fā)病中起重要作用。Lee等人公開說，蛋白酶活性或PAR-2可能是處治AD的治療性干預的未來靶標。參見Lee等人， Protease and Protease-Activated Receptor-2 Signaling in the Pathogenesis ofAtopic Dermatitis, Yonsei Med J. 2010 November I;51 (6):808 - 822。因此，所需要的是可直接施用至皮膚來阻斷諸如體液、糞便或發(fā)炎皮膚中存在的胰蛋白酶之類的酶的活性的護膚組合物。本發(fā)明提供了這種需求。本發(fā)明對尿布疹和特應(yīng)性皮炎特別實用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了通過局部施用二價陽離子來治療和/或預防炎性皮膚病，特別是酶性皮炎(enzymatic dermatitis),如尿布疫和特應(yīng)性皮炎的組合物和方法。本發(fā)明還描述了通過局部使用二價陽離子/陰離子對(換句話說在本發(fā)明稱為二價陽離子鹽)來治療和/或預防炎性皮膚病，特別是酶性皮炎，如尿布疹和特應(yīng)性皮炎的組合物和方法。本發(fā)明還描述了通過局部施用指定的二價陽離子(即鎂)和滑石來治療和/或預防炎性皮膚病，特別是酶性皮炎，如尿布疹和特應(yīng)性皮炎的組合物和方法。鎂可以其二價陽離子鹽形式存在于組合物中。本發(fā)明還描述了通過局部施用氧化鋅和酸以釋放指定的二價陽離子(即鋅)來治療和/或預防炎性皮膚，特別是酶性皮炎，如尿布疹和特應(yīng)性皮炎的組合物和方法。通過本發(fā)明的具體實施方式
和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將顯而易見。
圖I為示出了多種陽離子對胰蛋白酶抑制影響的曲線圖。圖2為示出了各種濃度(mM)下二價陽離子的多種鹽形式對胰蛋白酶抑制的影響的曲線圖。
圖3為曲線圖，示出了⑴含氧化鋅制劑中多種量的檸檬酸對胰蛋白酶抑制的影響,和(2)含氧化鋅制劑中的朽1檬酸對胰蛋白酶抑制的影響與Baby Paste 5.0 (可從Mendelson Pharmaceuticals LLC(Mountainside, NJ)商購獲得)對膜蛋白酶抑制的影響的比較。
具體實施例方式除非另有規(guī)定，否則本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語都具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻以引用方式并入本文中。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均以重量計。如本文所用，“胰蛋白酶抑制活性”意指抑制蛋白酶、胰蛋白酶的活性的能力，該能力通過下文實例中示出的測定法測量。在一個實施例中，用于本發(fā)明的二價陽離子具有至少約15%的胰蛋白酶抑制活性。在另一個實施例中，用于本發(fā)明的二價陽離子具有至少約25%,優(yōu)選至少約50%，或至少約60%，或至少約70%，或至少約80%，或至少約90%的胰蛋白酶抑制活性。 如本文所用，“預防”意指激起終止酶性皮膚刺激的發(fā)展，或意指停止或減緩這種刺激的進展，或意指減少發(fā)展這種刺激的風險。如本文所用，“治療”意指使酶性皮膚刺激位置附近和/或酶性皮膚刺激位置處的皮膚舒適，如果可能的話意指引起這種刺激的退行。如本文所用，“退行”意指減少局部酶性皮膚刺激癥狀(如刺激、發(fā)紅、水皰、不適、表皮脫落等等)的量和/或嚴重性。如本文所用，“局部施用”意指用例如手、施用裝置如擦拭物、粉撲、滾筒或噴霧器，或通過諸如尿布之類的基材直接涂抹或鋪展在外部皮膚上。如本文所用，“受影響區(qū)域”意指皮膚當前表現(xiàn)出任何水平的皮疹或酶性皮炎的區(qū)域，或?qū)L時間與含有這種會引起皮炎的酶的尿液或糞便接觸的區(qū)域。這種區(qū)域還包括緊鄰所描述區(qū)域的區(qū)域。其為期望進行治療和/或預防的區(qū)域。如本文所用，“局部用載體”意指一種或多種適用于局部施用至哺乳動物的相容的固體或液體填充劑稀釋劑。局部用載體的例子包括但不限于水、蠟、油、潤膚劑、乳化劑、增稠劑、膠凝劑以及它們的混合物。本發(fā)明的局部用組合物包含安全有效量的二價陽離子。在一個實施例中，以局部用組合物的總量計，該組合物含有約O. 001%至約50%的二價陽離子。在另一個實施例中，該組合物含有約O. 001%至約30%的二價陽離子。在一個優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約O. 01%至約10%的二價陽離子。在一個更優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約O. 1%至約5. 0%的二價陽離子。在一個最優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約O. 1%至約I. 0%的二價陽離子。在一個實施例中，以局部用組合物的總量計，該組合物含有約O. 001%至約50%的二價陽離子鹽。在另一個實施例中，該組合物含有約O. 001%至約30%的二價陽離子鹽。在一個優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約0.01%至約10%的二價陽離子鹽。在一個更優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約O. 1%至約5. 0%的二價陽離子鹽。在一個最優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約O. 1%至約I. 0%的二價陽離子鹽。在一個實施例中，該組合物含有約O. ImM至約5000mM的二價陽離子鹽。在另一個實施例中，該組合物含有約O. ImM至約3000mM的二價陽離子鹽。在一個優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約I. OmM至約IOOOmM的二價陽離子鹽。在一個更優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約I. OmM至約500mM的二價陽離子鹽。在一個最優(yōu)選的實施例中，該組合物含有約I. OmM至約500mM的二價陽離子鹽。在一個實施例中，本發(fā)明公開了組合物中的二價陽離子治療尿布皮炎(尿布疹)的用途?？捎糜诒景l(fā)明的組合物涉及適于局部施用給皮膚的制劑。在一個實施例中，該組合物含有可接受的局部用載體，以該組合物的總重量計，含量為約50%至約99. 99%，例如約80% 至約 95%。該組合物可制成多種多樣的產(chǎn)品類型，所述產(chǎn)品類型包括但不限于洗劑、霜劑、凝膠劑、棒劑、噴劑、油膏劑、清潔液體洗劑以及固體條棒(solid bars)、糊劑、散劑、摩絲、擦拭物(wipes)、貼劑、傷口敷料和膠粘繃帶、水凝膠和膜。這些產(chǎn)品類型可含有若干類型的可接受的局部用載體，包括但不限于溶液、乳狀液(如微乳狀液和納米乳狀液)、凝膠、固體和脂質(zhì)體。以下是此類載體的非限制性例子。其他的載體可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員配制。 可用于本發(fā)明的局部用組合物可配制成無水產(chǎn)品。如本文所用，“無水”應(yīng)意指該組合物含有少于約10%，例如少于約5%或少于約1%的水?；蛘撸捎糜诒景l(fā)明的局部用組合物可配制成溶液。溶液通常包含水(例如約50%至約99. 99%或約90%至約99%的水)。可用于本主題發(fā)明的局部用組合物可配制成包含潤膚劑的溶液。此類組合物可含有約2%至約50%的一種或多種潤膚劑。如本文所用，“潤膚劑”是指用來防止或緩解干燥以及用來保護皮膚的物質(zhì)。各種各樣的合適的潤膚劑是已知的，并且可用于本文。Sagarin, Cosmetics, Science and Technology,第 2 版，第 I 卷，第 32-43 頁(1972)和 theInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Wenninger 和 McEwen(編輯)，第 1656-61,第 1626 頁以及 1654-55 頁(The Cosmetic, Toiletry, and FragranceAssoc. , Washington, D. C.,第7版，1997)(下文稱為“Cl手冊”)包含合適材料的多個例子。洗劑可由此類溶液制成。洗劑通常包含約1%至約20% (例如，約5%至約10%)的一種或多種潤膚劑和約50%至約90% (例如，約60%至約80%)的水?？捎扇芤号渲频牧硪环N產(chǎn)品是霜劑。霜劑通常包含約5%至約50% (例如，約10%至約20%)的一種或多種潤膚劑和約45%至約85% (例如，約50%至約75%)的水。還可以由溶液配制的另一類型的產(chǎn)品是油膏劑。油膏劑可包含動物或植物油或半固體烴的簡單基料。油膏劑可包含約2%至約10%的一種或多種潤膚劑和約0. 1%至約2%的一種或多種增稠劑。關(guān)于可用于本文的增稠劑或增粘劑的更全面的公開可在Sagarin, Cosmetics, Science and Technology,第 2 版，第 I 卷，第 72-73 頁(1972)和 ICI手冊第1693-1697頁中找到。可用于本發(fā)明的局部用組合物還可配制成乳狀液。如果載體是乳狀液，則載體的約1%至約10%(例如，約2%至約5%)由乳化劑組成。乳化劑可以為非離子型、陰離子型或陽離子型。合適的乳化劑在美國專利No. 3，755，560、美國專利No. 4，421，769、McCutcheon'sDetergents and Emulsifiers, North American Edition,第 317-324 頁(1986)和 ICI 手冊,第1673-1686中已公開。洗劑和霜劑可配制成乳狀液。通常此類洗劑包含0. 5%至約5%的乳化劑。此類霜劑通常包含約1%至約20% (例如，約5%至約10%)的潤膚劑；約20%至約80% (例如，30%至約70%)的水；以及約1%至約10% (例如，約2%至約5%)的乳化劑。水包油型和油包水型單乳狀液護膚制劑，如洗劑和霜劑是化妝品領(lǐng)域所熟知的并且可用于本主題發(fā)明。多相乳狀液組合物(如水包油包水型，如美國專利No. 4，254，105和No. 4，960，764中所公開的)也可用于本主題發(fā)明。通常，此類單相乳狀液或多相乳狀液含有水、潤膚劑和乳化劑作為其基本成分。本發(fā)明的局部用組合物還可配制成凝膠(例如，使用合適的膠凝劑制成水凝膠)。適用于水凝膠的膠凝劑包括但不限于天然樹膠、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纖維素衍生物(例如羥甲基纖維素和羥丙基纖維素)。適用于油(如礦物油)的膠凝劑包括但不限于氫化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此類凝膠通常包含約O. I重量％至5重量％的此類膠凝劑。
本發(fā)明的局部用組合物還可與顆粒如粘土、硅石和淀粉如玉米淀粉等等以及任選的助流劑如磷酸三鈣相組合，以形成撲粉。用于制備粉末組合物的這種粉末組分和方法的例子可在例如美國專利No. 4，568，539和No. 4，485，092中找到。脂質(zhì)體制劑也是可用于本主題發(fā)明的組合物。脂質(zhì)體的例子為可含有或可不含有磷脂的單層、多層和少層(paucilamellar)脂質(zhì)體。此類組合物可通過根據(jù)如下文獻中描述的方法或其修改形式首先將橙皮素與磷脂(如二棕櫚酰磷脂酰膽堿)、膽固醇和水合并來制備Mezei & Gulasekharam,“Liposomes—A Selective Drug Delivery System for theTopical Route of Administration;Gel Dosage Form，，, Journal of Pharmaceutics andPharmacology,第34卷(1982),第473-474頁。適用于形成脂質(zhì)體的組合物的表皮脂質(zhì)可替代所述磷脂。然后可將脂質(zhì)體制備物摻入到上述載體中的一者(例如凝膠或水包油乳狀液)內(nèi)，以產(chǎn)生脂質(zhì)體制劑。其他組合物和局部施用的脂質(zhì)體的用途在以下文獻中有所描述Mezei, M. , “Liposomes as a Skin Drug Delivery System”，Topics in PharmaceuticalSciences (D. D. Breimer 和 P. Speiser 編輯)，Elsevier Science Publishers B. V. , NewYork, N. Y.，1985，第 345-358 頁；PCT 專利申請 No. W096/31194 和美國專利 No. 5，260，065。除了上述組分外，可用于本主題發(fā)明的局部用組合物還可含有各種各樣的另外的油溶性材料和/或水溶性材料，這些材料在常規(guī)上以其在本領(lǐng)域已確立的水平在用于皮膚上的組合物中使用。在一個實施例中，該組合物還可含有不止一種如下物質(zhì)抗真菌劑如酮康唑、咪康唑、新康唑、尿囊素、爐甘石、硅基有機聚合物(例如但不限于聚合硅氧烷如聚二甲基硅氧烷)、高嶺土、凡士林、白凡士林、鱈魚肝油、羊毛脂、礦物油、滑石粉、局部用淀粉，以及任何其他適用于治療和/或預防尿布疹的物質(zhì)。在另一個實施例中，該組合物可含有一種或多種如下量(以該組合物的總重量計)的如下物質(zhì)約0. 5%至約2%的尿囊素、約1%至約25%的爐甘石、約1%至約30%的聚二甲基硅氧烷、約4%至約20%的高嶺土、約30%至低于約100%的凡士林、約30%至低于約100%的白凡士林、約5%至約14%的鱈魚肝油(例如使得鱈魚肝油的量不超過10，000USP單位的維生素A和400USP單位的膽鈣化醇)、約10%至約16%的羊毛脂、約50%至低于約100%的礦物油和約10%至約87%的局部用淀粉。維生素的例子包括但不限于生素A、維生素B (如維生素B3、維生素B5和維生素B12)、維生素C、維生素K和維生素E以及它們的衍生物。
本發(fā)明公開了包含如下物質(zhì)的組合物(i) 二價陽離子，其中(ii)所述組合物是用于治療諸如尿布皮炎之類的病癥。所述組合物可包含可接受的載體或基料。二價陽離子選自但不限于例如銅(II)、鋅、鐵(II)、1 丐、銀、鎂、錫(II)、鎳(II)、錳(II)和鎘(II)。本發(fā)明公開了包含如下物質(zhì)的組合物(i) 二價陽離子/陰離子對(或換一句話說稱為二價陽離子鹽)，其中(ii)所述組合物是用于治療諸如尿布皮炎之類的病癥。所述組合物可包含可接受的載體或基料。二價陽離子/陰離子對選自但不限于與選自例如多種羧酸(選自但不限于醋酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、檸檬酸、葉酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、甘草酸、乙醛酸、鹽酸、透明質(zhì)酸、乳酸、羊毛脂酸、蘋果酸、煙酸、聚丙烯酸、迷迭香酸(osamarinic acid)、水楊酸、山梨酸和酒石酸)的陰離子結(jié)合的上面列出的二價陽離子，即銅(II)、鋅、鐵(II)、!丐、銀、鎂、錫(II)、鎳(II)、錳(II)和鎘(II)。二價陽離子/陰離子對的例子包括但不限于例如氯化銅(II)、醋酸銅(II)、葡萄糖酸銅(II)、乳酸銅
(II)、氯化鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、碳酸鋅、硼酸鋅、天冬氨酸鋅、吡咯烷酮羧酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鐵(II)、醋酸鐵(II)、葡萄糖酸鐵(II)、乳酸鐵(II)、氯化鈣、醋酸鈣、葡萄 糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鍶、醋酸鍶、葡萄糖酸鍶、乳酸鍶、氯化鎂、醋酸鎂、葡萄糖酸鎂和乳酸鎂。本發(fā)明公開了一種組合物，其包含(i)與滑石粉組合的指定的二價陽離子即鎂，其中(ii)所述組合物是用于治療諸如尿布皮炎之類的病癥。所述組合物可包含可接受的載體或基料。根據(jù)一個實施例，該組合物可含有約45%至低于約100%的滑石粉。本發(fā)明公開了一種組合物，其包含(i)氧化鋅和酸，當它們合并時可釋放指定的二價陽離子即鋅，其中(ii)所述組合物是用于治療諸如尿布皮炎之類的病癥。可使用在與氧化鋅反應(yīng)時可導致鋅陽離子釋放的任何酸。這種酸包括但不限于例如檸檬酸、醋酸、水楊酸、碳酸、葡萄糖醛酸(clucuixmic acid)、葡萄糖酸、乳酸和蘋果酸。優(yōu)選地，氧化鋅以選自約1%至約40%、約1%至約25%、約1%至約20%、約1%至約15%、約5%至約13%、約I. 0%、約10%和約13%的量存在。優(yōu)選地，所述酸以選自約O. 001%至約10%、約O. 01%至約5%、約O. 05%至約2. 5%和約O. 1%至約I. 0%的量存在。該組合物可包含可接受的載體和基料?？山邮艿木植坑幂d體選自傳統(tǒng)的水和油乳狀液、懸浮液、膠體、微乳狀液、澄清溶液、納米粒子的懸浮液、納米粒子的乳狀液或無水組合物。優(yōu)選的局部有載體為霜膏或粉末。本發(fā)明還公開了治療皮膚病癥的方法，包括將上述組合物以足以實現(xiàn)真皮的改變的保持時間和施用量局部施用至所述皮膚。可將所述一種或多種組合物施用至個體皮膚的期望進行預防和/或治療的區(qū)域。該組合物可視需要施用或者在長的時期內(nèi)定期施用，例如在每次換尿布時、至少一天一次或至少一周一次。優(yōu)選的是盡可能頻繁地施用本發(fā)明的組合物。根據(jù)一個實施例，該組合物的pH值為約4. 5至約8。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，該組合物的PH值為約5至約6。根據(jù)一個更優(yōu)選的實施例，該組合物的pH值為約5至約5. 5。根據(jù)最優(yōu)選的實施例，該組合物的PH值為約5. 5。實例給出如下實例來對本發(fā)明進行示例說明。示例時，它們無意于限制本發(fā)明的范圍。所有的量均為重量百分比。
實例 I
_0] 陽離子對胰蛋白酶抑制的影響。下面實例的目的是確定如下陽離子在體外測定法中是否抑制胰蛋白酶活性以及抑制的程度如何。對胰蛋白酶誘導的熒光酪蛋白肽裂解的抑制采用EnzChek 蛋白酶測定試劑盒，按照生產(chǎn)商的說明書(EnzChek Protease Assay Kits ProductInformation, Revised;Molecular Probes, Eugene OR)進行測量。簡單說，在 Ix 憐酸鹽緩沖鹽水(PBS，pH 7.4)中制備不同濃度的測試材料。在該測定試劑盒中提供的消化緩沖液中制備胰蛋白酶工作溶液(Sigma，St. Louis, MO,單位/mL)。通過添加O. 2mL至底物小瓶(試劑盒中提供)制備BODIPY FL酪蛋白(胰蛋白酶底物，mg/mL)的母液，通過在消化緩沖液(pH 7.8)中稀釋來制備最終的底物工作溶液(10微克/mL)。將胰蛋白酶(具有或 不具有測試材料)與BODIPY熒光酪蛋白底物在室溫下溫育一小時后，用SpectraMax酶標儀(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)和 Softmax Pro 軟件(MolecularDevices Corporation)測量突光(激發(fā)波長485nm/發(fā)射波長530nm)。每個實驗以一式三份試樣進行。實驗的結(jié)果在表I中示出?？傮w上，結(jié)果表明二價陽離子在它們的胰蛋白酶抑制活性方面比單價陽離子更有效。表I
權(quán)利要求
1.一種治療和/或預防酶性皮炎的組合物，所述組合物包含二價陽離子/陰離子對和載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述二價陽離子/陰離子對選自氯化銅(II)、醋酸銅(II)、葡萄糖酸銅(II)、乳酸銅(II)、氯化鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、碳酸鋅、硼酸鋅、天冬氨酸鋅、吡咯烷酮羧酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鐵(II)、醋酸鐵(II)、葡萄糖酸鐵(II)、乳酸鐵(II)、氯化鈣、醋酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鍶、醋酸鍶、葡萄糖酸鍶、乳酸鍶、氯化鎂、醋酸鎂、葡萄糖酸鎂和乳酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述二價陽離子鹽以選自約O.001%至約50%、約O. 001%至約30%、約O. 01%至約10%以及約O. 1%至約5. 0%的量存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述二價陽離子鹽以約O.001%至約30%的量存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述二價陽離子鹽以約O.01%至約10%的量存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述二價陽離子鹽以約O.1%至約5. 0%的量存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述二價陽離子鹽以約O.1%至約1.0%的量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述載體選自洗劑、霜劑、凝膠劑、棒劑、噴霧齊 、油膏劑、清潔液體洗滌劑、固體條棒、糊劑、散劑、摩絲、擦拭物、貼劑、傷口敷料、膠粘繃帶、水凝膠、膜和尿布。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述組合物具有約4.5至約8的pH值。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述組合物具有約5至約6的pH值。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述組合物具有約5至約5.5的pH值。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述組合物具有約5.5的pH值。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，所述組合物還包含選自酮康唑、咪康唑、新康唑、尿囊素、爐甘石、聚二甲基硅氧烷、高嶺土、凡士林、白凡士林、鱈魚肝油、羊毛脂、礦物油和局部用淀粉。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述酶為蛋白酶。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述蛋白酶為胰蛋白酶。
16.一種治療和/或預防酶性皮炎的方法，所述方法包括施用根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述酶為蛋白酶。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述蛋白酶為胰蛋白酶。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述二價陽離子/陰離子對顯示選自至少約15%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%和至少約90%的胰蛋白酶抑制活性。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療和/或預防諸如尿布疹和特應(yīng)性皮炎之類的病癥的組合物和方法。所述組合物和方法尤其可用于治療和預防由人皮膚與人體廢物長時間接觸而引起的尿布疹和尿布皮炎。所述方法利用在需要這種治療的區(qū)域或期望進行預防的區(qū)域局部施用胰蛋白酶抑制劑。所述胰蛋白酶抑制劑優(yōu)選為二價陽離子/陰離子對。
文檔編號A61Q19/10GK102846583SQ20121021975
公開日2013年1月2日 申請日期2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月28日
發(fā)明者C·B·林, E·T·G·E·耿恩, Y-P·胡, N·庫爾卡尼, M·C·麥克 申請人:強生消費者公司