專利名稱：含有芹菜苷原的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及穩定地保持芹菜苷原的組合物。
背景技術：
芹菜苷原是在是在洋甘菊(Matricaria recutita L.)、羅馬甘菊(Anthemis nobilis 1^)、大1113菊(Dahlia pinnata) ^ (Daphne genkwa) > 1 (Sorghum nervosum Bess)等植物中含有的類黃酮，因為具有尿素酶活性阻礙作用(專利文獻1)、抗氧化作用 (專利文獻幻、促進黑色素生成作用(專利文獻3、專利文獻4)、抗炎癥作用(專利文獻5)、 以及抑制色素沉積作用(專利文獻6)等，所以作為化妝品、醫藥品以及準醫藥品的成分是有用的。因此，現有技術中已經報告有各種含有芹菜苷原或者含芹菜苷原的植物提取物的組合物(專利文獻2 6)。現有專利文獻專利文獻專利文獻1 特開2004-91338號公報專利文獻2 特開2005-289880號公報專利文獻3 特開平9463534號公報專利文獻4 特開2004_2沈4號公報專利文獻5 特開2007-8847號公報專利文獻6 特開2006-327988號公報
發明內容
在第一方式中，本發明提供一種組合物，其特征在于，含有3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羥基甲苯，而且芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上或者PH小于7。在其他方式中，本發明提供一種含有芹菜苷原的組合物的制造方法，其特征在于， 配合3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羥基甲苯，并且調整芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比到1以上或者將組合物的PH調整為小于7。在其他形態中，本發明提供一種芹菜苷原的穩定化方法，其特征在于，在含有芹菜苷原和二丁基羥基甲苯的組合物中，調整芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比到1以上或者調整組合物的PH值小于7。
具體實施例方式本發明者們在對含有高濃度芹菜苷原的組合物進行研究的過程中發現，在含有芹菜苷原的組合物中，在作為抗氧化劑一般使用的物質二丁基羥基甲苯(BHT)共存的情況下，芹菜苷原和BHT會形成加成體，結果會產生在組合物中芹菜苷原不能穩定維持的問題。在此，本發明者們為了在BHT存在下能夠在組合物中穩定地維持芹菜苷原而進行了探討。其結果發現，通過調整組合物中的芹菜苷原相對于BHT的質量比到1以上，或者調整組合物的PH值到小于7，可以穩定維持在該組合物中的芹菜苷原。通過本發明，可以提供穩定地含有芹菜苷原的組合物，能夠提供最大限度發揮作為有效成分的芹菜苷原的效果的醫藥品、準醫藥品、或者化妝品。在本發明中，芹菜苷原(apigenin)是指下述式所表示的化合物。芹菜苷原可以通過本領域通常所知的方法而得到。作為代表，可以從含有芹菜苷原的植物中，例如，洋甘菊、羅馬甘菊、大麗菊、芫花、高粱等植物或者其提取物中得到，優選從高濃度的植物提取物中得到。在此，洋甘菊是指菊科的Matricaria recutita L.，也稱為德國洋甘菊(German chamomile)，另外，羅馬甘菊是指菊科的Anthemis nobilis L，大麗菊是指菊科的Dahlia pinnata.芫花是指瑞香科的Daphne genkwa、高粱是指禾本科的 Sorghum nervosum Bess0在上述植物中，優選菊科，從獲得含有高濃度芹菜苷原的提取物的觀點考慮，更優選洋甘菊以及羅馬甘菊，進一步優選羅馬甘菊。作為含有芹菜苷原的植物，可以使用上面所列舉的植物的任意部分，例如全草、 葉、莖、芽、花、蕾、木質部、樹皮、地衣體、根、根莖、假球莖、球莖、塊莖、種子、果實、菌核或者樹脂等，或者使用它們的組合。在洋甘菊和羅馬甘菊的情況下，優選使用花冠或花蕾。將這些部分直接、進行粉碎、進行切斷或者進行干燥，又或者進一步經過提取等步驟之后，添加到本發明的組合物中。作為含有芹菜苷原的植物提取物，可以列舉通過常規方法得到的各種溶劑的提取液、或者其稀釋液、或者其濃縮液、其干燥粉末或者其經活性碳處理后得到的產物。其中優選各種溶劑提取液。或者也可以使用市售的該植物的提取物。作為提取方法的具體例子， 可以舉出將植物浸漬于相當于提取原料的5 40倍量(質量比)的提取溶劑中，在常溫或者回流加熱下提取1天到1個月的時間之后，通過過濾除去殘渣的方法。作為提取溶劑，可以使用極性溶劑、非極性溶劑的任意溶劑。作為該提取溶劑的具體例，可以舉例如水；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類；丙二醇、丁二醇等多元醇類；丙酮、甲乙酮等酮類；醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯類；四氫呋喃、二乙醚等鏈狀以及環狀醚類；聚乙二醇等聚醚類；角鯊烷、己烷、環己烷、石油醚等碳氫化合物類；甲苯等芳香族碳氫化合物類； 二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化碳氫化合物類；以及二氧化碳等，這些可以以混合物的方式使用。其中，作為合適的例子，可以舉出乙醇水溶液、丁二醇水溶液、丙二醇水溶液，更加優選乙醇水溶液、丁二醇水溶液，進一步優選乙醇水溶液。作為該乙醇水溶液，優選5 99. 5容量％的乙醇水溶液，更加優選10 80容量％的乙醇水溶液。使用洋甘菊的時候， 優選5 55容量％的乙醇水溶液，進一步優選10 50容量％的乙醇水溶液。使用羅馬甘菊的時候，優選30 99. 5容量％的乙醇溶液，更加優選40 80容量％的乙醇水溶液。該溶劑的使用量為10 40倍(質量比)程度。提取時間優選1天 1個月，提取溫度優選5 80°C。進一步優選，按照日本專利申請特愿2009-004378的記載，對按照上述方法得到的提取物進一步進行下面所述的吸附步驟、清洗步驟、溶出步驟這3個步驟而得到含有更高濃度的芹菜苷原的提取物。在吸附步驟中，例如，使提取物與吸附載體接觸或者接觸混合從而得到吸附物。作為吸附載體的合適的具體例子，可以舉出粉末纖維素、鈉沸石(radiolite)等，優選粉末纖維素及鈉沸石及其它們的組合。從芹菜苷原的回收率的觀點出發，優選對于每200mL的提取液使用2. 5g IOg的程度的吸附載體。另外，為了強化芹菜苷原向吸附載體的吸附上， 優選在上述接觸之后，將含有芹菜苷原的植物提取物濃縮。該濃縮物可以通過常用方法進行，作為具體的手段可舉出減壓濃縮等。清洗步驟可以通過例如使前面步驟中的吸附物與2 10倍容量的水或者20容量％以下的乙醇水溶液接觸來進行。優選與水接觸。作為清洗的具體手段，例如可舉出過濾法以及傾析法，優選使用濾紙或濾布進行常壓過濾；使用壓力過濾機、加壓濾紙過濾機、葉狀濾器、旋轉式壓機等的加壓式過濾；使用回轉鼓式連續過濾機、真空過濾機等減壓式過濾等。從簡便性的觀點出發，優選常壓過濾。在通過過濾清洗的情況下，芹菜苷原被保持在吸附載體中，其它物質則作為濾液而被分
1 O溶出步驟是使清洗過的吸附物與2 10倍容量的40 99. 5容量％的乙醇水溶液進行接觸。作為溶出的具體手段可以舉出與上述清洗相同的方法。在通過過濾進行溶出的情況下，芹菜苷原作為濾液從吸附載體中分離。通過上述3個步驟可以得到在蒸發殘留物中含有10 30質量％，優選含有15 25質量％的高濃度地含有芹菜苷原的提取物。通過對得到的高濃度地含有芹菜苷原的提取物進一步進行色譜柱法、液液分配等方法，可以除去該提取物中的非活性雜質。上述高濃度地含有芹菜苷原的提取物可以直接使用，也可以在稀釋、濃縮或者凍結干燥之后調制成粉末或者膏狀而使用。二丁基羥基甲苯(BHT)是眾所周知的作為抗氧化劑使用的物質，可以購買市售品 (例如，和光純藥工業株式會社、Code No. 047-29451)。本發明的組合物可以通過配合芹菜苷原和BHT，并調整芹菜苷原相對于BHT的質量比為1以上來制造。質量比優選為1以上，進一步優選為10以上。更進一步優選在10 10000的范圍內。或者，本發明的組合物可以通過配合芹菜苷原和BHT，并調整組合物的PH 值到小于7來制造。通過這些步驟，能抑制該組合物中的BHT和芹菜苷原形成加成體，從而穩定地維持組合物中的芹菜苷原。在優選的方式中，本發明組合物中的芹菜苷原的殘存率 (在50°C的條件下保存1個月時間之后的芹菜苷原的量相對于在_5°C保存同樣時間的情況下的芹菜苷原的量的比例)為91%以上，優選為94%以上，進一步優選為96%以上。在將本發明組合物中的芹菜苷原相對于BHT的質量比調整到1以上的情況下，對該組合物的PH值沒有特別限定，可以為7以上(例如pH7. 0、pH7. 0以上，或者比pH7. 0更高)，也可以小于7 (低于pH7. 0)。除此以外的情況下，可以將本發明的組合物的pH值調整為小于7。本發明組合物的pH值在上述范圍內可以根據該組合物的用途等適當調整。
本發明組合物的pH值優選小于7，更加優選6. 8以下，另外優選為6. 5以下，進一步優選PH為4 6.5的范圍內。組合物的pH值可以通過pH調節劑來調整。作為pH調節劑，只要是通常使用的物質就沒有特別限定，例如可以舉出鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等無機酸類；檸檬酸、醋酸、乳酸、琥珀酸、乙醇酸、抗壞血酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、尿素、 ε -氨基己酸、吡咯烷酮羧酸等有機酸類；甘氨酸甜菜堿、賴氨酸甜菜堿等甜菜堿；金屬氫氧化物等無機堿類；胍、2-氨基-2-甲基丙烷等有機胺類；氨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺等烷醇胺；精氨酸、賴氨酸等堿性氨酸等、以及它們的組合。在本發明中，當在組合物中穩定地維持芹菜苷原的時候，對于組合物中的芹菜苷原以及BHT的含有量(絕對量)沒有特別的限定，可以根據組合物的劑型、用途等適當調整。例如，芹菜苷原的含有量相對于組合物的總質量可以為1質量PPm以上，優選為3質量 ppm以上，進一步優選為5 50質量ppm，進一步優選為7 25質量ppm。BHT的含有量相對于組合物總質量例如可以為0. 001 500質量ppm，優選為0. 01 10質量ppm的范圍內。在本發明的組合物的制造中使用含有芹菜苷原的提取物的情況下，為了使最終組合物中的芹菜苷原的含有量達到上述范圍內，在本發明的組合物中配合適當量的提取物。本發明的組合物中，除了上述的芹菜苷原、BHT和pH調節劑以外，可以根據組合物的劑型、用途等而適量添加其它的有效成分、或者任意的添加劑。作為添加劑，例如可以舉出賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、浸透壓調節劑、乳化劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、紫外線吸收劑、保濕劑、增粘劑、光澤劑、活性增強劑、抗炎癥劑、殺菌劑、香料、 矯味劑、矯臭劑等。作為其它有效成分，例如在化妝品組合物的情況下，作為除了芹菜苷原以外的有效成分，可以含有例如保濕劑、美白劑、紫外線保護劑、細胞賦活劑、清洗劑、角質溶解劑、化妝成分(例如，隔離霜、粉底霜、香粉、爽身粉、腮紅、口紅、眼部彩妝、眉妝、睫毛膏、其他)等的其他美容以及化妝成分。本發明的組合物可以作為醫藥品、準醫藥品、化妝品等或者可以作為它們的原料而使用。組合物的形態可以根據其用途任意選擇。例如，在醫藥品、準醫藥品的情況下， 可以列舉片劑、丸劑、膠囊、液劑、糖漿、粉末、顆粒等用于經口給藥的形態；注射、輸液、 經皮、經粘膜、經鼻、經腸、吸入、栓劑、快速注射(bolus administration)等中使用的液劑；乳劑、懸濁劑等用于非經口給藥的形態；以及乳霜、護膚液、凝膠、貼片(sheet)、膏貼 (Patch)、膏棒(stick)等用于局部給藥的形態。作為將組合物用作化妝品的情況下的形態，可以列舉乳霜、乳液、護膚液、懸濁液、凝膠、爽身粉、貼膜、貼片、膏貼、膏棒、粉餅(cake) 等可以用于化妝品的任意形態。根據本發明，因為能抑制組合物中所含的BHT和芹菜苷原的加成體的形成，所以能夠在組合物中穩定地維持芹菜苷原。因此，通過本發明可以穩定地含有作為有效成分的芹菜苷原，其結果可以提供能夠最大限度地發揮芹菜苷原的效果的組合物。本發明提供的組合物可以不降低芹菜苷原所具有的作用(例如，阻礙尿素酶活性的作用、抗氧化作用、促進黑色素生成的作用、抗炎癥作用、抑制色素沉積的作用、以及美白作用)而使其穩定地維持，其結果該組合物發揮優異的效果。
實施例基于以下參考例以及實施例進一步詳細說明本發明，但是本發明并不限定于這些內容。以下說明中，“ppm”表示“質量ppm”。實施例1 組合物中的芹菜苷原的穩定性評價將20g羅馬甘菊置于200mL的50%丁二醇中，在室溫下提取7天之后，過濾，得到 155mL羅馬甘菊提取液。每ImL提取液的蒸發殘留物為18. 6mg，芹菜苷原的量為305ppm。 將此提取物在以下實驗中作為“含有芹菜苷原的提取物”予以使用。根據下述表1的配方制作不同pH條件的溶液。向各個pH條件的溶液中分別添加 0、1、10、100、以及500ppm的BHT，制作試驗溶液(芹菜苷原的最終濃度為約9ppm)。將各試驗溶液在_5°C以及50°C條件下保存一個月之后，用HPLC (GL Sciences公司制造，Inertsil 0DS3(內徑3. 0mm、長150mm、粒徑5 μ m)；洗提液50% 25mM磷酸二氫鉀水溶液/50 %甲醇； 柱溫度40度；檢測器UV340nm)定量溶液中的芹菜苷原的量。求出在50°C保存時的芹菜苷原的量相對于在_5°C保存時的芹菜苷原的量的比，將其作為芹菜苷原的殘存率。[表 1](mL)
權利要求
1.一種組合物，其特征在于，含有3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羥基甲苯，并且芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上、或者組合物的PH值小于7。
2.如權利要求1所述的組合物，其中， 所述組合物是美白用組合物。
3.如權利要求1所述的組合物，其中， 所述組合物的PH為6. 8以下。
4.如權利要求3所述的組合物，其中， 所述組合物的PH為6. 5以下。
5.如權利要求1 4中的任意一項所述的組合物，其中，在50°C的條件下保存1個月之后的芹菜苷原的殘存率大于91%。
6.一種含有芹菜苷原的組合物的制造方法，其特征在于，配合3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羥基甲苯，并且調整芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上、或者調整組合物的PH值為小于7。
7.如權利要求6所述的方法，其中， 所述組合物是美白用組合物。
8.如權利要求6所述的方法，其中，通過調整芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上、或者通過調整組合物的 PH值小于7，穩定地維持該組合物中的芹菜苷原。
9.如權利要求6 8中的任意一項所述的方法，其中， pH為6. 8以下。
10.如權利要求9所述的方法，其中， PH值為6. 5以下。
11.一種芹菜苷原的穩定化方法，其特征在于，在含有芹菜苷原和二丁基羥基甲苯的組合物中，調整芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上，或者調整組合物的PH值為小于7。
12.如權利要求11記載的方法，其中， pH為6. 8以下。
13.如權利要求12記載的方法，其中， pH為6. 5以下。
14.如權利要求11 13中的任意一項所述的方法，其中，在50°C的條件下保存1個月之后的組合物中，芹菜苷原的殘存率大于91 %。
全文摘要
一種穩定地含有芹菜苷原的組合物。本發明提供一種組合物，其特征在于，含有3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羥基甲苯，并且芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上、或者pH小于7。另外，本發明提供一種含有芹菜苷原組合物的制造方法，其特征在于，配合3ppm以上的芹菜苷原和二丁基羥基甲苯以得到芹菜苷原相對于二丁基羥基甲苯的質量比為1以上，或者調整組合物的pH值為小于7。
文檔編號A61Q19/02GK102427797SQ20108002145
公開日2012年4月25日 申請日期2010年6月2日 優先權日2009年6月17日
發明者杉山充, 笠松慎也 申請人:花王株式會社