采用二氧化氯治療口腔感染的方法

專利名稱：采用二氧化氯治療口腔感染的方法
采用二氧化氯治療口腔感染的方法相關申請的交叉引用根據35U.S.C. § 119(e)，本申請要求2008年7月15日提交的美國臨時申請第 61/135,011號；2008年10月16日提交的第61/106,(^6號；2009年2月6日提交的第 61/150，685號；和2009年6月15日提交的第61/187，198號的優先權，這些臨時申請中的 每一個都在此通過引用而全文并入。背景口腔的感染，諸如牙齒支持組織的感染是包括人類在內的哺乳動物常見的問題。 口腔的感染從因牙菌斑細菌對硬牙齒組織的損傷引起的齲病(caries development)到因 有機物的細菌代謝降解產生揮發性硫化合物(VSC)而引起的口臭，到牙齦炎，因牙菌斑造 成牙齦(即，牙齦組織)的發炎，牙齦炎可以發展成牙周炎，牙周炎是一類牙周的炎癥疾 病。牙菌斑是一種生物膜，美國專利第7，497，834號概述性地討論了牙菌斑。美國公布 第2009/0016973號概述性地討論了微生物和口腔感染。未受治療的牙周感染可以導致牙 槽骨的進行性損傷，導致牙齒脫落。此外，口腔健康可以標示全身健康(Kim等人，2006， Odontology 94:10-21)。治療口腔感染可以有助于減輕全身疾病。目前預防性和治療性地治療口腔組織感染包括刷牙、用牙線、局部氟化物、洗牙和 根面平整術、抗菌漱口水，諸如用過氧化物、抗菌劑，以及在嚴重情形下，手術切除受感染組 織。已知二氧化氯是消毒劑以及強的氧化劑。二氧化氯的殺菌、除藻、殺真菌、漂白和除臭 性質也是眾所周知的。已知二氧化氯的治療和美容應用。例如，美國公布第2009/0016973 號描述了使用穩定化的二氧化氯溶液來預防口腔疾病。美國專利第5，281, 412號描述了亞 氯酸鹽和二氧化氯組合物，其提供了抗牙菌斑和抗牙齦炎益處而不會玷污牙齒。制備二氧化氯的常規方法包括使亞氯酸鈉與氣態氯(Cl2(g))、次氯酸(H0C1)或鹽 酸(HCl)反應。反應在酸性介質中以大得多的速率進行，使得基本上所有常規的產生二氧 化氯的化學法都產生具有低于3. 5pH的酸性產物溶液。二氧化氯也可以通過酸化或酸化與 還原的組合由氯酸根陰離子來制備。在環境條件下，所有反應均要求強酸性條件；更通常在 7N-9N的范圍內。將反應物加熱至更高的溫度且連續從產物溶液中去除二氧化氯可以將所 需的酸度降低至不到1N。原位制備二氧化氯的方法使用被稱為“穩定化的二氧化氯”的溶液。穩定化的二 氧化氯溶液包含很少的或不包含二氧化氯，而是基本上由中性的或略微堿性PH的亞氯酸 鈉組成。向亞氯酸鈉溶液中添加酸活化了亞氯酸鈉且在溶液中原位產生二氧化氯。所得到 的溶液是酸性的。通常，亞氯酸鈉到二氧化氯的轉化程度是低的，且相當大量的亞氯酸鈉保 持在溶液中。上文概述的現有文獻描述了對生物組織，包括諸如牙齦的軟組織和諸如牙釉質和 牙本質的硬組織造成損傷的二氧化氯組合物和方法的使用。需要使用二氧化氯來治療口腔 感染而不損傷生物組織的方法、組合物、裝置和系統。概述下面的實施方案滿足和解決了這些需要。下面的概述不是實施方案的全面綜述。其意圖既不是要確定各種實施方案的主要的或關鍵的要素，也不是要描述各種實施方案的 范圍。提供了一種用于減輕口腔組織感染的方法。該方法包括將包括二氧化氯源的組合 物施用至口腔，由此減輕口腔內的組織的感染，二氧化氯源包括二氧化氯或產生二氧化氯 的組分，其中施用步驟包括下述步驟中的一個或多個i)使組織與包括二氧化氯源的基本 上無細胞毒性的組合物接觸；ii)使組織與包括二氧化氯源和氧-氯陰離子的裝置接觸，其 中裝置將基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至組織；或iii)使組織與包括二氧 化氯源和氧-氯陰離子以及屏障物質的組合物接觸；所述屏障物質基本上禁止氧-氯陰離 子穿過其中而允許基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物穿過其中，由此能夠使基本上 無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至組織。在一些實施方案中，口腔組織感染可以選 自由口臭、牙齦炎、牙周炎、齲病(caries development)和鵝口瘡組成的組。在一個實施方案中，組合物包括約Ippm到約IOOOppm的二氧化氯。在另一個實施 方案中，組合物包括約20ppm到約400ppm的二氧化氯。在一些實施方案中，二氧化氯源包括作為產生二氧化氯組分的二氧化氯的顆粒前 體。在一個實施方案中，組合物還包括抗菌劑。在一些實施方案中，抗菌劑選自由下 述物質組成的組多西環素、甲硝唑、氯己定、米諾環素、四環素、制霉菌素、咪康唑和兩性霉
ο在另一個實施方案中，該方法還包括將包括抗菌劑的第二組合物施用至口腔。在 一些實施方案中，抗菌劑選自由下述物質組成的組多西環素、甲硝唑、氯己定、米諾環素、 四環素、制霉菌素、咪康唑和兩性霉素。在一個方面，施用步驟包括使組織與包括二氧化氯源的基本上無細胞毒性的組合 物接觸。在一些實施方案中，基本上無細胞毒性的組合物包括小于約0.2毫克的氧-氯陰離 子每克組合物。在一些實施方案中，基本上無細胞毒性的組合物具有約4. 5到約11的pH。 在一些實施方案中，接觸步驟包括牙帶、牙膜或牙托。在另一個方面，施用步驟包括使組織與包括二氧化氯源和氧-氯陰離子的裝置接 觸，其中裝置將基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至組織。在一些實施方案中， 裝置包括任選的背襯層；包括二氧化氯源的層；以及屏障層，其被置于二氧化氯源層和組 織之間，其中屏障層基本上禁止氧-氯陰離子穿過其中而允許基本上無氧-氯陰離子的二 氧化氯組合物穿過其中。屏障層可以是選自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、 聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚硅氧烷及其 組合組成的組的膜。在另一個實施方案中，裝置包括背襯層和附著于背襯層的基體，其中基體包括 二氧化氯源和氧-氯陰離子；以及屏障物質，其基本上禁止氧-氯陰離子穿過其中而允許基 本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物穿過其中。在裝置的一些實施方案中，屏障物質選 自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙 烯的組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚硅氧烷、聚環氧乙烷、聚丙烯酸酯、礦物油、固體石蠟、 聚異丁烯、聚丁烯及其組合組成的組。在另一個實施方案中，施用步驟包括使組織與包括二氧化氯源、氧-氯陰離子和屏障物質的組合物接觸。在組合物的一些實施方案中，屏障物質選自由聚氨酯、聚丙烯、聚 四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的組合、聚苯乙烯、醋 酸纖維素、聚硅氧烷、聚環氧乙烷、聚丙烯酸酯、礦物油、固體石蠟、聚異丁烯、聚丁烯及其組 合組成的組。還提供了一種用于減輕口腔組織感染的方法，其中該方法包括將包括二氧化氯源 的組合物施用至口腔，其中施用步驟包括使組織與包括二氧化氯源的基本上無刺激性的組 合物接觸，由此減輕口腔內的組織的感染。在一些實施方案中，口腔組織感染可以選自由口 臭、牙齦炎、牙周炎、齲病和鵝口瘡組成的組。在一些實施方案中，基本上無刺激性的組合物包括約Ippm到約IOOOppm的二氧化 氯。在其他實施方案中，基本上無刺激性的組合物包括約20ppm到約400ppm的二氧化氯。在一些實施方案中，二氧化氯源包括作為產生二氧化氯組分的二氧化氯的顆粒前 體。在一些實施方案中，基本上無刺激性的組合物包括小于約0. 2毫克的氧-氯陰離子每 克組合物。基本上無刺激性的組合物可具有約4. 5到約11的pH。在一些實施方案中，接觸步驟包括牙帶、牙膜或牙托。在一個實施方案中，組合物還包括抗菌劑。在一些實施方案中，抗菌劑選自由下 述物質組成的組多西環素、甲硝唑、氯己定、米諾環素、四環素、制霉菌素、咪康唑和兩性霉
ο在另一個實施方案中，該方法還包括將包括抗菌劑的第二組合物施用至口腔。在 一些實施方案中，抗菌劑選自由下述物質組成的組多西環素、甲硝唑、氯己定、米諾環素、 四環素、制霉菌素、咪康唑和兩性霉素。詳述下面的描述詳細提出了實施方案的某些示例性方面和實施。但是，這些僅指示了 可以使用各種組合物和裝置的原理的多種方式中的一些。從下面的詳細描述，本方法的其 他目的、優點和新特征將變得明顯。由于二氧化氯的消毒、殺菌、除藻、殺真菌、漂白和除臭性質，其在生物系統的各種 應用中具有重要的用途。然而，已確定二氧化氯組合物會損傷生物組織。一方面部分起因 于發明者所確定的二氧化氯組合物中的細胞毒性組分不是二氧化氯本身。相反，已經確定 存在于二氧化氯組合物中的氧-氯陰離子為細胞毒性組分。本文所描述的方法通常涉及以 基本上無細胞毒性和/或無刺激性的方式將包括二氧化氯的組合物施用至組織以減輕口 腔組織的感染。本文所描述的方法用于治療易于受到局部暴露于殺生劑，尤其是二氧化氯 影響的口腔組織的任何感染。^X除非另外定義，則本文使用的所有技術術語和科學術語一般具有與本領域技術人 員通常所理解的意思相同的意思。通常，本文使用的術語和細胞病變分析、微生物分析、有 機化學和無機化學以及牙科臨床研究中的實驗室步驟是本領域眾所周知的且通常采用的 那些。正如本文中使用的，下面術語中的每一個具有與其相關的意思。本文所使用的冠詞“一” (a)和“一”(an)指的是冠詞的語法對象的一個或多于一 個(即，至少一個)。舉例來說，“一個要素”(an element)指的是一個要素或多于一個要素ο應理解，本文提出的任何范圍之間的任一個整數和所有全部或部分整數都被包含 在本文內。術語“約”將被本領域技術人員理解并且將在使用其的上下文中在某種程度上變 化。一般地，“約”包括參考值的正/負約10%范圍的值。例如，“約25%”包括從約22. 5% 至約27. 5%的值。正如本文中使用的，“口腔感染”指因病原感染引起的口腔內的組織的疾病或疾 患。病原體可以是細菌、病毒或真菌。口腔疾病包括病情，其中如果未改善疾病，那么動物 的口腔健康持續惡化。相反，口腔疾患是口腔健康的狀態，其中動物能夠維持體內平衡，但 動物的健康狀態不如動物不存在疾患時那么滿意。保持未受治療，疾患并不一定造成動物 的口腔健康狀態的進一步減退。該術語包括牙周疾病、口臭、鵝口瘡和齲齒形成。正如本文中使用的，“牙周疾病”指支持受治療者的牙齒的組織因病原感染引起的 感染。牙周疾病包括牙齦炎和牙周炎。正如本文中使用的，“生物膜”指在表面上形成一層的生物聚集體，聚集體包括嵌 入在聚合物的細胞外基質內的微生物群落。通常，生物膜包括多種微生物群落，包括細菌 (好氧和厭氧)、海藻、原生動物和真菌。單種生物膜也存在。正如本文中使用的，“牙菌斑”指形成在牙齒表面上的生物膜。正如本文中使用的，如果疾病或疾患的癥狀的嚴重度，患者經受這種癥狀的頻率， 或兩者都被降低了，那么疾病或疾患被“減輕”。“治療性”治療是施用至呈現出病理學征兆的受治療者以便減少或消除這些征兆 的治療。“預防性”治療是施用至并未呈現出疾病征兆或僅呈現出疾病的早期征兆的受治 療者以便降低形成與疾病有關的病理的風險的治療。正如本文中使用的，“殺生的”指使諸如細菌、海藻、病毒和真菌的病原體失活或殺 死它們的性質(例如，抗菌性、抗藻性、抗病毒性和抗真菌性)。術語“產生二氧化氯的組分”指至少氧-氯陰離子源和產生二氧化氯的活化劑。在 一些實施方案中，活化劑是酸源。在這些實施方案中，組分任選地進一步包括游離鹵素源。 游離鹵素源可以是諸如氯的陽離子鹵素源。在其他實施方案中，活化劑是能量可活化的催 化劑。在另外的其他實施方案中，活化劑是干的或無水的極性材料。正如本文中使用的，術語“極性材料”指由于其分子結構在分子尺度上有電偶極矩 的材料。最普遍地，極性材料是包括具有不同電負性的化學元素的有機材料。有機材料中 可誘導極性的元素包括氧、氮、硫、鹵素和金屬。在材料中可能存在不同程度的極性。如果 材料的分子偶極矩大，其可被認為極性較強，而如果材料的分子偶極矩小，其可被認為極性 較弱。例如，與維持6-碳鏈上的電負性的己醇(C6H13OH)相比，維持短的2-碳鏈上的羥基 的相同程度電負性的乙醇可以被認為是相對更強的極性。材料的介電常數是材料極性的最 方便的量度。合適的極性材料在約181-251下測得具有大于2.5的介電常數。術語“極 性材料”不包括水和含水的材料。極性材料可以是固體、液體或氣體。正如本文中使用的，術語“干的”意指含有極少的游離水、吸附水或結晶水的材料。正如本文中使用的，術語“無水的”意思是不含有諸如游離水、吸附水或結晶水的水的材料。如上面所定義的，無水的材料也是干的材料。但是，如在本文中定義的，干的材 料未必是無水的材料。劑的“有效量”意圖指將達到所期望的生物效果的劑的任意量。此結果可以是疾 病的征兆、癥狀或原因的減少和/或減輕，或生物系統的任何其他期望的改變。對口腔組織 感染來說，感染程度的減輕、感染時長的縮短和/或感染頻率的降低可以用于估計有效量。 任何個體情形中的合適的治療量可以由本領域的技術人員使用常規試驗來確定。所謂“細胞毒性”指對哺乳動物細胞結構或功能導致致命或亞致命損傷的性質。 如果組合物滿足美國藥典(USP) <87> "Biological Reactivity, invitro (生物活性，體 外)”(2007年批準草案)的瓊脂擴散試驗的美國藥典(USP)生物活性的范圍，則當活性藥 物成分(API)以有效量存在時，那么組合物被認為“基本上無細胞毒性”或“基本上不是細 胞毒性”。正如本文中使用的，“刺激”指導致局部炎癥反應的性質，例如通過直接的、持久的 或反復的接觸而變紅、膨脹、發癢、發熱或發皰。例如，哺乳動物的牙齦組織的發炎是牙齦組 織受刺激的表現。如果使用評估真皮刺激或黏膜刺激的任何標準方法判定了組合物有輕微 刺激或沒有刺激，那么組合物被認為“基本上無刺激性”或“基本上不是刺激性”。用于評估 真皮刺激的方法的非限制性示例包括用諸如EpiDermTM(MatTek Corp. ,Ashland,ΜΑ)的組織 工程真皮組織或離體真皮樣品的體外試驗的使用，EpiDerm 是人類皮膚組織模型(例如， 見Chatterjee等人，2006，毒理學快報(ToxicolLetters) 167 :85-94)。可用于評估黏膜刺 激的方法的非限制性示例包括=HET-CAM(雞卵試驗-絨毛尿囊膜)；塞黏膜刺激試驗；和使 用組織工程口腔黏膜或陰道外宮頸組織的體外試驗。測量刺激的其他有用的方法包括體內 方法，例如大鼠或兔子皮膚的真皮刺激(例如，德蕾絲(Draize)皮膚試驗(0ECD，2002，試 驗導則404，急性真皮刺激/腐蝕)和EPA健康影響試驗導則；OPPTS 870. 2500急性真皮刺 激)。技術人員熟悉本領域內公認的評估真皮或黏膜刺激的方法。所謂“氧-氯陰離子”指亞氯酸根(C102_)和/或氯酸根(αο3_)陰離子。所謂“基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物”指含有有效量的二氧化氯和無 細胞毒性濃度和/或無刺激性濃度的氧-氯陰離子的組合物，所有如在上文中所定義。組 合物可以含有其他組分或可以基本上由無氧-氯陰離子的二氧化氯組成。組合物可以是包 括二氧化氯或基本上由二氧化氯組成的氣體或蒸氣，但可以是包含溶液或增稠流體的任何 類型的流體。組合物可以是含水流體或不含水流體。所謂“穩定的”指用于形成二氧化氯的組分，即形成二氧化氯的成分，相互不會立 即反應形成二氧化氯。應理解組分可以以任何方式組合，例如依次和/或同時，只要這種組 合穩定到ClO2要生成時為止。所謂“非反應性的”指所使用的組分或成分不會立即與所存在的其他組分或成分 反應達到形成二氧化氯的不可接受的程度或使任何組分或成分在必要時間執行其制劑功 能的能力降低。正如技術人員將認識到，非反應性的可接受的時間表將取決于多個因素，包 括制劑將如何配制和儲存、制劑將要儲存多長的時間以及將如何使用制劑。因此，“非立即 反應性的”范圍將從一分鐘或多分鐘至一小時或多小時、至一周或多周。詞語“增稠流體組合物”包括在所施加的剪切應力下可以流動并且在流動時具有 比相同濃度的相應二氧化氯水溶液的粘度要大的表觀粘度的組合物。這包括全部范圍的增稠流體組合物，包含表現出牛頓流動(其中剪切速率與剪切應力的比率為常數，與剪切應 力無關)的流體、觸變流體(其在流動之前要求克服最小屈服應力，并且隨著持續剪切還表 現出剪切致稀)、假塑性和塑性流體(其在流動之前要求克服最小屈服應力)、脹流流體組 合物(隨著剪切速率增加，其表觀粘度增大)以及其他可以在所施加的屈服應力下流動的 材料。“增稠劑組分，，指具有使其所加入到的溶液或混合物增稠的性質的組分。“增稠劑 組分”被用來形成在此描述的和上面描述的“增稠流體組合物”。所謂“表觀粘度”指在任一組導致流動的剪切條件下的剪切應力與剪切速率之比。 對于牛頓型流體，表觀粘度與剪切應力無關；對于非牛頓型流體組合物，表觀粘度隨剪切速
率變化。對于有機聚合物所使用的術語“疏水性”或“水不溶性”指有機聚合物在25°C下具 有小于約1克每100克水的水溶解度。所謂“酸源”指通常為顆粒固體材料的材料，其本身是酸性的或當在與液體水或固 體氧-氯陰離子接觸時形成酸性環境。術語“顆粒”被定義為指所有固體材料。舉非限制性的例子來說明，顆粒可以相互 散布而以某種方式彼此接觸。這些固體材料包括含大粒子、小粒子或大粒子和小粒子組合 的顆粒。所謂“游離鹵素的源”和“游離鹵素源”指一旦與水反應則釋放鹵素的化合物或化 合物的混合物。 所謂“游離鹵素”指游離鹵素源所釋放的鹵素。所謂“二氧化氯的顆粒前體”指為顆粒狀的形成二氧化氯的組分的混合物。 ASEPTR0L顆粒(BASF，Florham Park, NJ)是示例性的二氧化氯的顆粒前體。所謂“固體物體”指包括粒狀顆粒成分的混合物的固態形狀，優選多孔固體形狀， 或片劑，其中顆粒成分的尺寸明顯小于固體物體的尺寸；所謂“明顯小于”意指至少50% 的粒子所具有的粒子尺寸比固體物體的尺寸至少小一個數量級，并且優選至少小兩個數量 級。所謂“氧化劑”指吸引電子從而把另一個原子或分子氧化并且從而經歷還原的任 何材料。示例性的氧化劑包括二氧化氯和諸如過氧化氫的過氧化物。正如本文中使用的，“基體”是作為產生二氧化氯的組分的保護載體的材料。基體 典型地是在材料中可以參與反應從而形成懸浮的二氧化氯或以另外方式含有二氧化氯的 連續固相或液相。基體可以提供材料的物理形狀。如果充分疏水性，基體可以保護材料內部 免于與水分接觸。如果充分剛性，基體可以被形成結構構件。如果充分流動，基體可以作為 運載工具在基體內輸送材料。如果充分帶粘性，基體可以提供工具以使材料粘附于傾斜、垂 直或水平的下表面。流動的基體可以是一經施加剪切應力則立即流動的液體，或需要超過 臨界屈服應力才能導致流動的液體。在一些實施方案中，基體是流體或能夠變成流體(例 如，一經加熱)使得其他組分可以與基體結合或結合在基體內(例如，開始反應以形成二氧 化氯)。在其他實施方案中，基體是連續固體；可以通過例如水或水蒸汽的穿透或通過能量 可活化的催化劑的光活化開始產生二氧化氯。所謂“膜”指具有兩個尺寸顯著大于第三個尺寸的材料的層。膜可以是液體材料或固體材料。對于一些材料，液體膜通過固化，例如，通過蒸發、加熱、干燥和/或交聯，可以 轉變成固體膜。除非以其他方式表明或根據上下文是明顯的，上面和在此表明的首選項適用于本 文討論的實施方案的全部。ML已經有大量的文獻報道了二氧化氯的潛在的殺生活性。不利地是，現有技術中的 包含二氧化氯的組合物可能是細胞毒性的且對軟組織是刺激性的并損傷硬組織。包含二氧 化氯的組合物的細胞毒性主要是由存在的氧-氯陰離子，而不是由存在的可能是二氧化氯 分解產物的氯造成的。通過基本上防止或抑制存在于包含二氧化氯的組合物中的氧-氯陰 離子與以治療為目標的細胞以及包括諸如牙釉質和牙本質的硬牙齒組織和諸如口腔粘膜 和牙齦的軟口腔組織的組織接觸，可以顯著地減少組織損傷或使組織損傷程度最低。軟口 腔組織包括頰粘膜、其他口腔粘膜(例如，軟腭粘膜、嘴底粘膜和舌下粘膜)和舌。因此，本 文提供了通過以無細胞毒性和/或無刺激性的方式施用二氧化氯組合物來減輕口腔組織 感染的方法。所描述的方法可以用于減輕口腔組織的任何感染。口腔組織的感染包括，但不限 于，口臭、牙齦炎、牙周炎、齲病和鵝口瘡。口腔組織可以是完好無損的或可以具有一個或多 個切口、裂痕或其他穿透組織的開口。該方法可以預防性或治療性地實施。口腔中的細菌可以產生引起口腔臭氣或口臭的揮發性硫化合物(VSC)。VSC包 括硫化氫、甲硫醇和二甲基甲硫醇。導致此問題的細菌包括具核梭桿菌(FuscAacterium nucleatum)、齒柜密螺旋體(Treponemadenticola) > 福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)(原先的福賽類桿菌(Bacteroides forsythus))、中間普氏菌(Prevotella intermedia)、牙齦P卜啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、牙髓P卜啉單胞菌 (Porphyromonas endodontalis)禾口真細菌屬(Eubacterium species)。與牙菌斑有關的口腔感染包括齲病、牙齦炎和牙周炎。雖然已經檢測到牙 菌斑中的數百種細菌，但是導致牙齦炎和牙周炎的最常見的細菌是伴放線放線桿菌 (Actinobacillus actinomycetemcomitans)、直腸彎曲菌(Campylobacter rectus)、侵 蝕艾肯菌(Eikenella corrodens)和7種厭氧性物種，牙齦卟啉單胞菌、福賽類桿菌、齒 垢密螺旋體、中間普氏菌、具核梭桿菌、真細菌屬和螺旋菌。牙齦卟啉單胞菌是一種厭氧 性革蘭氏陰性菌，其被認為是引起成人牙周病的主要原因。已經發現多種皰疹病毒導致 破壞性牙周疾病。主要引起齲病的細菌是變性鏈球菌(Sti^ptococcus mutan)、嗜酸乳 桿菌(Lactobacillus acidophilus)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)禾口諾卡氏菌屬 (Nocardia spp.)。鵝口瘡是最常見的口腔真菌感染。鵝口瘡的病原體是白色假絲酵母菌(Candida albicans)和杜氏假絲酵母菌(Candida dubliniensis)。杜氏假絲酵母菌通常存在于免疫 妥協的患者中，諸如AIDS患者、器官移植患者和進行化療的患者中。該方法可以包括單次施用包括二氧化氯或產生二氧化氯的組分的組合物。在其他 實施方案中，該方法包括一次或多次重復的接觸步驟。在另一個實施方案中，組合物包括除 了二氧化氯外的第二治療劑。在一個實施方案中，第二治療劑是抗微生物劑，諸如抗菌劑或 抗真菌劑。
該方法還可以包括交替的治療步驟，其中一個步驟包括施用包括二氧化氯源的組 合物且第二步驟包括施用包括非二氧化氯的第二治療劑的組合物。這些步驟可以按任何順 序且多次重復來發生。連續的步驟可以包括相同的組合物或不同的組合物。該方法可以包括用包括二氧化氯源的組合物治療的兩個或更多個連續步驟，然后 是用其他治療劑治療的至少一個步驟。用包括二氧化氯源的組合物治療的次數和/或時長 可以與用第二治療組合物治療的次數和/或時長是相同的或不同的。包括二氧化氯源的組 合物在多個步驟中可以是相同的，或可以是不同的，諸如不同濃度的二氧化氯。類似地，第 二治療劑組合物在多個步驟中可以是相同的，或可以是不同的。類似地，包括二氧化氯源的 組合物和第二治療劑組合物的治療步驟的時長可以是相同的或不同的。I.無細胞毒性和/或無刺激性組合物在一個方面，該方法包括施用包括二氧化氯的基本上無細胞毒性和/或無刺激性 的組合物。在一個實施方案中，組合物基本上由作為活性藥物成分(API)的二氧化氯組成。 在其他實施方案中，組合物包括二氧化氯和至少一種其他API，諸如抗菌劑。組合物任選地 包括一種或多種其他組分。這種組分包括，但不限于，甜味劑、風味劑、著色劑和香味劑。其 他任選的組分包括諸如抗菌劑和抗真菌劑的抗微生物劑、酶、惡臭控制劑、諸如磷酸鹽的 清潔劑、抗牙齦炎劑、抗牙菌斑劑、抗牙結石劑、諸如氟離子源的防齲劑、抗牙周炎劑、營養 物、抗氧化劑以及類似物。示例性的抗微生物劑包括但不限于多西環素、甲硝唑、氯己定、 米諾環素和四環素。示例性的抗真菌劑包括，但不限于，咪康唑、制霉菌素和兩性霉素。優選地，所有任選的組分是相對耐二氧化氯氧化的，這是因為由二氧化氯引起 的組合物組分的氧化將減少為發揮其預期作用而進行氧化的可利用的二氧化氯。“相對
耐......的”意指在制備包含二氧化氯的組合物和在應用中使用包含二氧化氯的組合物的
時間范圍內，任選的組分的作用不是不可接受地被縮減，且組合物保持關于二氧化氯的效 率/潛能的可接受的水平并保持基本上無細胞毒性。在一些實施方案中，組合物優選地還 保持基本上無刺激性。對包括由二氧化氯組成的氧化劑的組合物來說，細胞毒性主要源于氧-氯陰離子 的存在。因此，包括二氧化氯的組合物包括下述物質時是基本上無細胞毒性的0毫克(mg) 氧-氯陰離子每克組合物至不超過約0. 25mg氧-氯陰離子每克組合物，優選0到0. 24、 0. 23,0. 22,0. 21或0. 20mg氧-氯陰離子每克組合物，更優選0到0. 19,0. 18,0. 17,0. 16、 0. 15,0. 14,0. 13,0. 12,0. 11或0. IOmg氧-氯陰離子每克組合物以及仍更優選0到0. 09、 0. 08,0. 07,0. 06,0. 05或0. 04mg氧-氯陰離子每克組合物，不存在導致細胞毒性的其他成 分。 軟組織刺激可能是因為高度反應性的氧物質和/或極端pH，包括極酸性pH和極堿 性PH。為了使由包含二氧化氯的組合物引起的軟組織刺激性最弱，基本上無細胞毒性的組 合物具有至少3. 5的pH。優選地，組合物具有至少5的pH，且仍更優選大于約6的pH。在 某些實施方案中，PH范圍是約4. 5到約11、更優選約5到約9，且仍更優選大于約6且小于 約8。在一個實施方案中，pH是約6. 5到約7. 5。并不認為氧-氯陰離子的濃度是刺激軟 組織的主要誘發因素。 制備包括二氧化氯的無細胞毒性和/或無刺激性組合物的方法描述在共同轉讓 的2008年7月15日提交的美國臨時申請第61/135,011號，題目為“Tooth WhiteningCompositions and Methods (牙齒增白組合物和方法)”，2008年10月16日提交的第 61/106，0 號，題目為"iTooth WhiteningCompositions and Methods (牙齒增白組合物和 方法)”,和2009年2月6日提交的第61/150,685號，題目為“Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide fluids (無細胞毒性的二氧化氯流體)”，且這些專利中的每一個通過引用被全文 并入。在一個實施方案中，可以采用具有中性pH的基本上純的二氧化氯溶液來制備包 括二氧化氯的基本上無細胞毒性的組合物。在一些實施方案中，基本上純的二氧化氯溶液 具有約5到約9，且更優選約6. 5到約7. 5的pH。基本上純的二氧化氯可以通過任何已知的方法來制備，然后，將氣體(如，空氣) 鼓泡通過該溶液(鼓泡)并進入第二容器的去離子水中，以制備基本上純的二氧化氯的產 物溶液。僅將Cio2和可能的一些水蒸汽從源溶液轉移到產物溶液中。所有的鹽成分和酸 仍留在源溶液中。因而，在基本上純的產物溶液中無氧-氯陰離子。制備二氧化氯的一種 方法包括使亞氯酸鈉水溶液與無機酸相結合以將溶液PH降至低于約3. 5并允許溶液反應 足夠的時間，如約30分鐘，以生成二氧化氯。接著，將所得到的溶液按照上述方式鼓泡以制 備基本上純的二氧化氯的產物溶液。雖然基本上純的二氧化氯可以經歷一定程度的分解，但速率是相對慢的。通過給 溶液加蓋并避免紫外光照射，可以將分解速率減慢至7天內減少約5%到約25%的二氧化 氯的速率。還可以使用諸如美國專利第4，683，039號中公開的全蒸發技術來制備基本上純 的二氧化氯。此外，可以在溶液中使金屬亞氯酸鹽與酸源反應以得到至二氧化氯的高轉化 率并產生大于2000ppm的二氧化氯溶液。隨后，可以將濃的溶液緩沖至中性pH。類似地，可 以使用美國專利第5，399，288號中描述的組合物來制備二氧化氯溶液，這得到酸性pH的高 濃度二氧化氯溶液。隨后可以緩沖濃的溶液以得到基本上中性的pH來制備基本上純的二 氧化氯溶液。基本上純的二氧化氯溶液的另一種來源是使用ASEPTR0L(BASFCorp.，Florham Park, NJ)材料制備二氧化氯，這描述在共同轉讓的美國專利第6，432，322號和第 6，699，404號中。這些專利基本上公開了包括顆粒組分的無水固體物體，以便被添加到水 中時來制備高度轉化的二氧化氯溶液。固體物體中的顆粒組分包括諸如亞氯酸鈉的金屬 亞氯酸鹽、諸如硫酸氫鈉的酸源和任選地，游離鹵素源，諸如二氯異氰尿酸的鈉鹽或其水 合物(本文中統稱為“NaDCCA”)。當ASEPTR0L材料與水或水介質接觸時產生二氧化氯。 ASEPTR0L材料可以被制造成在水溶液中具有極高的轉化率，正如美國專利第6，432，322號 和第6，699，404號中描述的，這產生高濃度的二氧化氯和低濃度的氧-氯陰離子。因而， ASEPTR0L材料提供了一種有效地產生基本上中性pH的二氧化氯的方式，因而避免了先前 基于酸性二氧化氯產品所存在的問題。在一些實施方案中，組合物還包括增稠劑組分，這使組合物成為增稠的含水流體。 為了制備基本上無細胞毒性的且在一些實施方案中無刺激性的包括二氧化氯的增稠的含 水組合物，基本上純的二氧化氯溶液可以與增稠劑組分和水介質相結合。用于實施本方法的增稠的含水流體組合物可以包括水介質中的任何增稠劑組分， 其中增稠的流體組合物是無細胞毒性的且在一些實施方案中對軟組織是無刺激性的。此 外，優選地，在組合物制備和用于治療的時間范圍時，二氧化氯不會不利地影響增稠劑。許多增稠劑在本領域中是已知的，包括，但不限于卡波姆(如，CARB0P0L增稠劑，Lubrizol Corp.，ffickliffe, 0H)，羧甲基纖維素(CMC)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、天然蒙脫石粘土(如，VEEGEM，R.T. Vanderbilt Co.，Norwalk, CT)、合成粘土(如， LAPONITE(Southern Clay Products, Gonzales, TX)、甲基纖維素、超吸收性聚合物，諸如 聚丙烯酸酯(如，LUQUASORB 1010，BASF, Florham Park, NJ)、泊洛沙姆(PLURONIC, BASF, Florham Park，NJ)、聚乙烯醇、藻酸鈉、黃蓍膠和黃原膠。這樣的增稠劑可以被分成四組天 然水膠體(也稱為“膠”)、半合成水膠體、合成水膠體以及粘土。天然水膠體的一些示例包 括阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸、角叉菜膠、刺槐豆膠、瓜爾膠和明膠。半合成水膠體的非限制 性示例包括甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。合成水膠體的一些示例(也稱為“聚合物”，包 括聚合物、交聯聚合物和共聚物)包括聚丙烯酸酯、超吸收性聚合物、高分子量聚乙二醇和 聚丙二醇、聚環氧乙烷和CARB0P0L。粘土(包括膨脹粘土)的非限制性示例包括LAPONITE、 綠坡縷石、膨潤土和VEEGUM。優選地，增稠劑組分是半合成水膠體。更優選地，增稠劑組分 是羧甲基纖維素(CMC)。在制備無細胞毒性的組合物時，組合物的一種或多種組分可以在制備組合物的時 間之前被結合在一起。可選擇地，組合物的所有組分可以在使用時被制備。對無細胞毒性 的溶液或無細胞毒性的增稠的組合物來說，可以包括適合于無細胞毒性的二氧化氯溶液的 預期用途的任選的其他組分，正如本文中其他地方描述的。溶液中的二氧化氯將隨時間分 解。為了避免由這種分解產生的問題，包括效率的損失和亞氯酸根陰離子的產生，基本上純 的二氧化氯溶液優選地在其稀釋前或其與增稠劑組分和水介質結合前即刻被制備。此外，包括二氧化氯的增稠的組合物優選地在其使用在減輕口腔組織感染的方法
中前即刻被制備。正如在本文中使用的，“在......前即刻”指不大于將會造成細胞毒性
跡象或功效縮減的時段。通常，“在......前即刻”小于約14天，且優選不大于約M小時
且更優選不大于約2小時。優選地，基本上純的二氧化氯溶液在制備組合物的約8小時內 被制備。還采取預防措施以避免使二氧化氯溶液或所制備的組合物暴露于強紫外光或高溫 (如，大于環境溫度(約25°C )的溫度)。還可以使用CW2的顆粒前體和增稠的含水流體組合物來制備包括二氧化氯的基 本上無細胞毒性的增稠的組合物。形成二氧化氯的組分包括金屬亞氯酸鹽、金屬氯酸鹽、酸 源和任選的鹵素源。顆粒前體可以包括這些中的一種或這些的任意組合。優選地，顆粒前 體是ASEPTR0L產品，更優選其是ASEPTR0L S_Tab2。ASEPTR0L S_Tab2具有按重量計的下 述化學組成(％ ) :NaC102(7% ) ；NaHSO4 (12% ) ；NaDCC (1% ) ；NaCl (40% ) ；MgCl2 (40% )。 美國專利第6，432，322號的實施例4描述了 S_Tab2的示例性制造過程。顆粒可以通過下 述制備粉碎擠壓S_Tab2片，或通過干法滾壓S_Tab2組分的未擠壓粉末，然后粉碎所得到 的壓緊的帶狀物或坯塊，接著篩分以獲得期望大小的顆粒。當暴露于水或增稠的含水流體 時，由ASEPTR0L顆粒產生二氧化氯。在一個實施方案中，通過將-40目的顆粒與增稠的含 水流體結合來制備包括二氧化氯的基本上無細胞毒性的組合物。在一個實施方案中，增稠 流體的增稠劑組分是羧甲基纖維素。技術人員將認識到雖然在使用CW2的顆粒前體制備的 增稠的流體組合物中產生二氧化氯是快速的，但這并不是立即發生的。因而，為獲得基本上 無細胞毒性的增稠的流體組合物，必須有足夠的時間來產生二氧化氯并相應地消耗亞氯酸 根陰離子。鑒于本公開內容和技術知識的教導，技術人員能夠易于確定什么時間是足夠的。
優選地，在與ASEPTR0L顆粒結合之前充分制備增稠的含水流體以實現增稠劑組 分的完全水合。在一個實施方案中，通過將高粘度的NaCMC粉末添加到蒸餾水中形成增稠 的流體組合物。使NaCMC水合至少8小時，然后攪拌混合物以使其均勻。然后，通過混合分 級的ASEPTR0L顆粒與NaCMC增稠流體來制備基本上無細胞毒性的組合物。與水合NaCMC 混合物中的水介質接觸活化了 ASEPTR0L顆粒并產生二氧化氯。在另一個實施方案中，還可以在預期使用的場所形成基本上無細胞毒性的增稠的 流體組合物。例如，諸如唾液的體液、粘膜組織的粘液或諸如呼出空氣的濕蒸氣可以起到水 介質的作用以活化二氧化氯的顆粒前體，諸如ASEPTR0L顆粒。在一個實施方案中，混合物 可以是呈粉末形式的顆粒或被混合在增稠劑組分的層內，由此形成增稠的基體。可以將基 體直接施用至口腔組織，其中暴露于存在于組織中的水分活化了二氧化氯的產生以形成基 本上無細胞毒性的組合物。可選擇地，基體可以在使用之前立即被潤濕，然后被施用至口腔 組織。在另一個實施方案中，ASEPTR0L顆粒與增稠劑組分的混合物被成形為某一形狀，例如 通過添加有延展性的蠟，然后將該形狀施用至牙齒。唾液活化顆粒，形成二氧化氯和增稠劑 組分水合物，由此原位形成增稠的流體組合物。在另一個實施方案中，將ASEPTR0L顆粒與 增稠劑組分的混合物置于牙帶、牙膜上或牙托內。牙帶指由塑料骨架制成的基本上平的物 體，其是足夠柔性的以附著到牙齒。牙膜指由柔韌的、順應的材料制成的基本上平的物體， 其可以被基本上安裝到牙齒的表面。任選地，牙帶在諸如唾液的水介質中是可溶解的。將 牙帶、牙膜或牙托定位到牙齒上，且唾液起到如上所述的水介質的作用以原位產生基本上 無細胞毒性的增稠的流體組合物。可選擇地，在將牙帶或牙托上的混合物定位到牙齒上之 前，使其與水或水介質接觸。II.用于無細胞毒性施用的裝置和組合物在另一方面，用將基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至口腔組織的裝 置或組合物來實施該方法。用于以有效量的二氧化氯到達目標組織，而基本上抑制氧-氯 陰離子對目標組織或不是治療目標的周圍組織產生刺激的方式來施用包括二氧化氯和 氧-氯陰離子的組合物的這種裝置、組合物、系統和方法描述在共同轉讓的2009年6月 15 日提交的，題目為“Methods，Systems and Devices for Administration of Chlorine Dioxide(用于施用二氧化氯的方法、系統和裝置)”的美國臨時申請第61/187，198號中。通 常，該方法包括提供二氧化氯源，二氧化氯源包括二氧化氯本身或產生二氧化氯的組分，且 還包括引起組織細胞毒性的氧-氯陰離子；以及還提供氧-氯陰離子屏障，氧-氯陰離子屏 障基本上禁止所述氧-氯陰離子穿過其中而允許二氧化氯穿過其中。在一些實施方案中， 氧-氯陰離子屏障還可以基本上抑制質子穿過其中。將二氧化氯源施用至組織且氧-氯陰 離子屏障被置于二氧化氯源與組織之間，因而防止氧-氯陰離子到達組織或基本上使到達 組織的氧-氯陰離子最少，由此實現基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至組織。二氧化氯源可以包括能夠原位形成二氧化氯的任何含有二氧化氯的組合物或成 分。在本方法的實施期間以及成分與屏障接觸的任何預使用期間，存在于二氧化氯源中的 成分優選與氧-氯陰離子屏障是相容的。所謂“相容的”意指成分對在二氧化氯源中的二 氧化氯的濃度、屏障對氧-氯陰離子穿過的抑制或屏障對二氧化氯穿過的允許沒有不利地 影響到不可接受的程度。屏障可以呈二氧化氯源與感染的口腔組織之間的層的形式。在一方面，首先把沒有二氧化氯源的氧-氯屏障施于組織。然后把二氧化氯源施于屏障層。在其他實施方案中， 首先把二氧化氯源施于屏障，然后把該組合施于組織，其中屏障層與組織接觸。在二氧化氯 源包括產生二氧化氯的組分的實施方案中，在屏障(有或沒有二氧化氯源)施于口腔組織 前、期間和/或之后，二氧化氯的產生可以被活化。在另一個實施方案中，可以把感染組織與含有基本上無細胞毒性和基本上無刺激 性的量的氧-氯陰離子的二氧化氯源接觸，同時可以把第二二氧化氯源放置在與口腔組織 相對的屏障側，使得來自第二源的另外的二氧化氯可以穿過屏障以接觸口腔組織，而阻止 第二源中的氧-氯陰離子穿過屏障。在另一個實施方案中，二氧化氯源可以被分散在包括一種或多種屏障物質的基體 中，使得氧-氯陰離子與組織隔離，同時如果需要的話，使二氧化氯穿過屏障物質，且穿過 基體以接觸口腔組織。在此實施方案中，把基體直接施于組織或任選的介入組織-接觸層。 在一方面，基體本身是屏障物質。還可以用作屏障的示例性的基體材料包括諸如固體石蠟 的蠟、聚乙烯、礦脂、聚硅氧烷、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯、其混合物及類似 物。在另一個方面，二氧化氯源被屏障物質覆蓋或包覆。示例性的屏障物質包括聚氨酯、聚 丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的組合、聚苯 乙烯、醋酸纖維素、聚硅氧烷、聚環氧乙烷、聚丙烯酸酯、礦物油、固體石蠟、聚異丁烯、聚丁 烯及其組合。示例性的屏障物質還包括以高親和力結合到氧-氯陰離子并且阻礙或阻止陰 離子遷移或擴散，使得基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物被遞送至組織的化合物。 化合物可以與氧-氯陰離子形成不溶的沉淀物，從而阻礙或阻止擴散。可選擇地，使化合物 固定在物質或材料上，從而阻礙擴散或遷移。化合物可以是陽離子的，例如銨、吡啶鐺、咪唑 鐺、磷鐺、锍鐺和可以成為基體一部分的其他帶正電荷的化合物。任選地，可以把化合物固 定在氧-氯陰離子屏障材料上，固定到基體或固定在任選的背襯層上。各種材料和膜可被用作氧-氯陰離子屏障。屏障可以是任何形式，并且通常是流 體或固體。在其他實施方案中，氧-氯陰離子屏障是流體，例如礦脂。在這個實施方案中，首 先可以把流體施于組織或施于介入組織-接觸層以形成層形式的屏障，然后把二氧化氯源 隨后施于流體屏障層。二氧化氯源可以以顆粒被施用或可以被包封在材料中以形成膜。在一些實施方案中，氧-氯陰離子屏障是無孔膜。膜可以是任何厚度并且可以是 單層或多層，條件是膜保持可滲透二氧化氯，而基本上不可滲透氧-氯陰離子。示例性的 無孔材料是聚氨酯膜。在一些實施方案中，聚氨酯膜從約30微米至約100微米，例如從約 38微米至約76微米厚。市售的示例性的聚氨酯膜包括CoTranTM9701(3MTM Drug Delivery Systems, St. Paul,MN)和 ELASTOLLAN(BASF Corp. ,Wyandotte,MI) ELASTOLLAN 產品是聚 醚基熱塑性聚氨酯。ELASTOLLAN的具體示例是ELAST0LLAN1185A10。在一些實施方案中，氧-氯陰離子屏障是可滲透二氧化氯而基本上不可滲透 氧-氯陰離子的微孔膜。微孔膜可以是任何厚度并且可以是單層或多層，條件是膜保持 可滲透二氧化氯，而基本上不可滲透氧-氯陰離子。在一個實例中，微孔膜可以包括熱機 械膨脹的聚四氟乙烯(例如Goretex )或聚偏二氟乙烯(PVDF)。例如，參見美國專利 第4，683，039號。在美國專利第3，953，566號中描述了膨脹聚四氟乙烯的形成過程。在 美國專利第4，832，009號、第4，945，125號和第5，980，923號中描述了示例性的聚四氟乙烯(PTFE)膜，其是聚二甲硅氧烷和PTFE的互穿聚合物網絡(IPN)。此類型的市售產品 Silon-IPN(Bio Med Sciences Inc.，Allentown，PA)是單層的并且可用厚度在約 10 微 米至750微米之間。在一個實施方案中，微孔膜是具有約16微米厚度的硅樹脂和PTFE 的IPN。在另一個實例中，膜是微孔聚丙烯膜。示例性的微孔聚丙烯膜是可從CHEMPLEX Industries (PalmCity, FL)市購的材料，其是具有55%的孔隙率和約0. 21微米XO. 05微 米的孔徑大小的約25微米厚的單層膜。微孔膜材料可以按與支撐材料的復合材料的形式 被提供以提供使用所需要的結構強度。在一些實施方案中，膜是疏水性的，其中膜的疏水 性質防止水反應介質和水接收介質穿過膜，同時允許二氧化氯的分子擴散。用于這樣的屏 障的材料需考慮的特征包括微孔材料的疏水性、孔徑大小、厚度和對二氧化氯、氯、亞氯酸 鹽、氯酸鹽、氯化物、酸和堿的攻擊的化學穩定性。各種其他材料和膜可以被用來形成屏障。例如，屏障可以包括微穿孔的聚烯烴膜； 基本上可滲透二氧化氯且基本上不可滲透組合物的離子組分的聚苯乙烯膜；由具有相對敞 口的聚合物結構的聚合物材料形成的全蒸發膜；醋酸纖維素膜復合材料；聚硅氧烷或聚氨 酯材料；或蠟。當然，為了與軟組織接觸，微孔屏障應該是基本上無刺激性和基本上無細胞 毒性的，特別是在通常使用裝置和組合物的時間范圍內。依據二氧化氯穿過屏障的期望流速，屏障中的孔徑大小可以廣泛變化。孔不應小 到防止二氧化氯氣體穿過其流動，同時也不應大到允許液體流動。在一個實施方案中，孔徑 大小為約0.21微米X0. 05微米。依據應用溫度、屏障材料的疏水性、屏障材料的厚度，并 且還依據二氧化氯穿過屏障的期望流速，屏障中的孔的量和尺寸可以廣泛變化。由于二氧 化氯源中的二氧化氯的蒸氣壓在較高溫度下是較高的，所以對給定的二氧化氯流速來說， 在較高的溫度下相對于較低的溫度需要較少且較小的孔。由于含水的二氧化氯源流過高度 疏水性的屏障的孔的趨勢低于其流過疏水性較弱的屏障的孔，所以與諸如聚氨酯的疏水性 更弱的材料相比，諸如PTFE的高度疏水性的屏障材料可使用更多的且更大的孔。所考慮的 屏障強度也支配孔隙率的選擇。一般地，屏障的孔隙率從約至約98%、從約25%至約 98%或從約50%至約98%變化。還提供了用于實施本方法的系統、組合物和裝置。在一方面，提供了把基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯遞送至組織的系統。典型 的系統包括作為第一系統組成部分的包含二氧化氯或產生二氧化氯的組分和氧-氯陰離 子的二氧化氯源，以及作為第二系統組成部分的氧-氯陰離子屏障，該屏障被置于二氧化 氯源和組織之間，其中所述屏障基本上禁止氧-氯陰離子穿過而允許基本上無氧-氯陰離 子的二氧化氯組合物穿過，從而實現基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯遞送至組織。還提供了實施上述方法和系統的組合物和裝置。因此，一方面以用于把基本上無 氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至組織的組合物為特征。組合物包括基體，基體包含 二氧化氯源和至少一種屏障物質，二氧化氯源包括二氧化氯或產生二氧化氯的組分以及 氧-氯陰離子，屏障物質基本上禁止氧-氯陰離子穿過而允許二氧化氯穿過，從而實現基本 上無氧-氯陰離子的二氧化氯遞送至組織。在一個實施方案中，基體可以是含水基體或疏 水性基體或無水的基體，例如礦脂。在一些實施方案中，基體本身是屏障物質。例如，基體 可以是用于抑制氧-氯陰離子的擴散而允許二氧化氯的擴散的非極性的或弱極性的。基體的大部分可以是屏障物質，或基體可以包括足夠量的屏障物質以實施二氧化氯至口腔組織的選擇性遞送。例如，基體可以包括聚合物材料，形成二氧化氯的反應物或前 體被嵌入或被分散在該聚合物材料中，其中聚合物材料是可滲透二氧化氯的，但基本上不 可滲透氧-氯陰離子的。例如，參見美國專利第7，273，567號，該專利描述了嵌入在聚乙烯 中的組合物，該組合物包括反應物或前體和能量可活化的催化劑，其通過暴露于光波，并且 更特別地通過暴露于紫外輻射被活化而產生二氧化氯。在一些實施方案中，基體是粘性基體，例如粘性聚合物基體。在這樣的粘性基體中 有用的聚合物基本上可滲透二氧化氯并且優選相對抗二氧化氯氧化以便限制聚合物的可 能的降解和隨之而來的可能的粘合變化。粘性聚合物是本領域已知的。例如，參見美國專 利第 7，384，650 號。可以把組合物施于組織，例如，通過涂在組織上或以其他方式施于組織，或通過結 合到遞送裝置中，如下面所描述的。設想了用于把包括二氧化氯和氧-氯陰離子的組合物遞送至目標口腔組織以使 有效量的二氧化氯接觸目標組織同時基本上抑制或防止氧-氯陰離子接觸組織的各種裝 置。基本上抑制減輕了、最小化或消除了對目標組織和任何周圍或外圍的口腔硬組織或軟 組織的損傷或刺激。裝置通常被定向地定位以包括遠離待接觸組織的層和鄰近待接觸口腔組織的 層。遠離的層在本文中也被稱為背襯層。裝置還可以包括附著到組織-接觸層的離型膜 (release liner)，在把裝置施于組織前去除離型膜。在一個實施方案中，裝置包括含有二 氧化氯源的層和屏障層。在另一個實施方案中，裝置包括(1)背襯層、( 包括二氧化氯源 的層和(3)屏障層。屏障層可以適合于接觸口腔組織，或另一個組織-接觸層可以存在于 屏障層和組織之間。屏障層或另外的組織-接觸層可以是粘性的。任選的另外的組織-接 觸層還是基本上可滲透二氧化氯的。在一些實施方案中，屏障層可以由熱機械膨脹的聚四 氟乙烯膜制成。在一些實施方案中，二氧化氯源是二氧化氯的顆粒前體，例如ASEPTR0L顆 粒。一般地，背襯層可以由基本上不可滲透二氧化氯和二氧化氯源的其他組分的任何 合適的材料制成。背襯層可以充當基體層的保護性覆蓋層(cover)并且還可以提供支撐功 能。用于背襯層的示例性的材料包括高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC)、 聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯、聚氨酯、金屬箔及類似物的膜。任選的組織-接觸層可以是基本上可滲透二氧化氯的任何材料。任選的組織-接 觸層可以是吸收性材料。此層的非限制性示例包含棉花或其他天然纖維或合成纖維織物或 網狀物、泡沫和墊。在另一個實施方案中，裝置包括如上所述的背襯層和基體，其中二氧化氯源分散 在基體中并且基體包括至少一種屏障物質。基體可以適合于接觸組織或可以存在另外的組 織-接觸層。基體或另外的組織-接觸層可以是粘性的。典型地，基體被制備并且然后被 覆蓋于背襯層上。同樣設想了用于連續地和/或間歇地把含有氧-氯陰離子的二氧化氯溶液提供至 特定組織的裝置。該裝置是對共同轉讓的美國申請第61/149，784號中描述的沖洗裝置的 改進。改進是加入氧-氯陰離子屏障。具體地，本文設想的裝置包括室，該室包括氧-氯 陰離子屏障，其中裝置具有用于把二氧化氯溶液供應到室內的入口和用于去除二氧化氯溶液的出口以及被氧-氯陰離子屏障覆蓋的開口。室被設計成與圍繞感染區域的組織形成緊 密的基本上防漏的密封，其中開口鄰近感染區域。氧-氯陰離子屏障被置于感染區域與室 開口之間。含有氧-氯陰離子的二氧化氯溶液被引入室中，并且二氧化氯穿過覆蓋開口的 氧-氯陰離子屏障并且由此接觸感染區域，同時使穿過屏障的氧-氯陰離子被限制在基本 上無細胞毒性和/或基本上無刺激性的水平。這個裝置，與本文描述的其他裝置相似，能夠 使用高濃度的二氧化氯溶液(例如，遠大于約700ppm)而使通常見于這種溶液中的氧-氯 陰離子的細胞毒性最弱或消除該細胞毒性。本領域內用于制備二氧化氯的任何方法可以被用做二氧化氯源以生成二氧化氯。 例如，有許多通過使水中的亞氯酸根離子反應以生成在水中溶解的二氧化氯氣體而制備二 氧化氯的方法。用于制備二氧化氯的傳統的方法包括使亞氯酸鈉與氣態氯(ci2(g))、次氯 酸(HOCl)或鹽酸(HCl)反應。然而，因為二氧化氯形成的動力學就亞氯酸根陰離子濃度而 言處于高級別，所以二氧化氯的產生一般在高濃度下進行(> IOOOppm)，這致使所得的含 有二氧化氯的溶液通常必須稀釋到給定應用的使用濃度。二氧化氯還可以由氯酸根陰離子 通過酸化或酸化與還原的結合而制備。二氧化氯還可以通過使亞氯酸根離子與有機酸酐反 應來制備。包含一經與水蒸氣接觸即產生二氧化氯氣體的材料的產生二氧化氯的組合物在 本領域內是已知的。例如，參見共同轉讓的美國專利第6，077，495號；第6，294, 108號；和 第7，220，367號。美國專利第6，046，243號公開了溶解在親水性材料中的亞氯酸鹽和在疏 水性材料中的酸釋放劑的復合物。該復合物一旦暴露于水分即產生二氧化氯。共同轉讓的 美國專利公布第2006/0024369號公開了產生二氧化氯的復合物，該復合物包括被并入到 有機基體中的產生二氧化氯的材料。當該復合物被暴露于水蒸氣或電磁能時，產生二氧化 氯。在共同轉讓的同時待審的申請第61/153，847號中公開了通過用干的極性材料活化而 從干的或無水的產生二氧化氯的組合物產生二氧化氯。美國專利第7，273，567號描述了從 包括亞氯酸根陰離子源和能量可活化的催化劑的組合物制備二氧化氯的方法。組合物暴露 于適當的電磁能使催化劑活化，催化劑又催化二氧化氯氣體的生成。二氧化氯溶液還可以由包括粉末、顆粒和諸如片劑和坯塊的固體壓實物的固體混 合物生成，該固體混合物包含與液態水接觸時將產生二氧化氯氣體的組分。例如，參見共同 轉讓的美國專利第6，432，322號；第6，699，404號；和第7，182，883號以及美國專利公布 第2006/0169949號和第2007/017M12號。在優選的實施方案中，二氧化氯由包括二氧化 氯的顆粒前體的組合物產生。因此，二氧化氯源包括二氧化氯的顆粒前體或基本上由二氧 化氯的顆粒前體組成。所使用的顆粒前體可以是ASEPTR0L產品，例如ASEPTROL S-Tab2和 ASEPTROL S-Tab IO0 ASEPTROL S_Tab2 具有按重量計(％ )的以下化學組成NaClO2 (7% )； NaHSO4(12% ) ；二水合二氯異氰尿酸鈉(NaDCC) (1 % ) ；NaCl (40 % ) ；MgCl2 (40% )。美 國專利第6，432，322號的實施例4描述了 S-Tab2片劑的示例性的制造過程。ASEPTROL S-TablO 具有按重量計(%)的以下化學組成=NaClO2 (26%) ； NaHSO4 (26%) ； NaDCC (7%)； NaCl (20% ) ；MgCl2(21% )0美國專利第6，432，322號的實施例5描述了 S-TablO片劑的 示例性的制造過程。正如本文中其他地方描述的，可以在施用之前，使產生二氧化氯的組分與合適的 劑(如，水介質、電磁能等)接觸來活化二氧化氯的產生。可選擇地，通過與諸如唾液或呼出氣息的水介質接觸來原位開始二氧化氯的產生。III.產生二氧化氯的組分產生二氧化氯的組分指至少氧-氯陰離子源和二氧化氯產生的活化劑。在一些實 施方案中，活化劑是酸源。在這些實施方案中，組分任選地還包括游離鹵素源。游離鹵素源 可以是陽離子鹵素源，諸如氯。在其他實施方案中，活化劑是能量可活化的催化劑。在另外 其他的實施方案中，活化劑是干的或無水的極性材料。氧-氯陰離子源一般包含亞氯酸鹽和氯酸鹽。氧-氯陰離子源可以是堿金屬亞氯 酸鹽、堿土金屬亞氯酸鹽、堿金屬氯酸鹽、堿土金屬氯酸鹽和這樣的鹽的組合。優選金屬亞 氯酸鹽。優選的金屬亞氯酸鹽是堿金屬亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈉和亞氯酸鉀。還可以使用 堿土金屬亞氯酸鹽。堿土金屬亞氯酸鹽的例子包括亞氯酸鋇、亞氯酸鈣和亞氯酸鎂。示例 性的金屬亞氯酸鹽是亞氯酸鈉。對于通過酸源活化而產生二氧化氯而言，酸源可以包括無機酸鹽、包括強酸的陰 離子和弱堿的陽離子的鹽、當與水接觸時可以向溶液中釋放質子的酸、有機酸、無機酸及其 混合物。在一些方面，酸源是顆粒固體材料，其在干燥儲存期間基本上不與金屬亞氯酸鹽反 應，然而，當存在水介質時，確實與金屬亞氯酸鹽反應形成二氧化氯。酸源可以是水溶性的、 在水中基本上不溶的或介于兩者之間。示例性的酸源是產生低于約7，更優選低于約5的 PH的那些酸。示例性的基本上水溶性的酸源形成組分包括，但不限于水溶性固體酸，例如，硼 酸、檸檬酸、酒石酸，水溶性有機酸酐，例如馬來酸酐；以及水溶性酸鹽，例如氯化鈣、氯化 鎂、硝酸鎂、氯化鋰、硫酸鎂、硫酸鋁、硫酸氫鈉(NaHSO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、硫酸氫鉀 (KHSO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4)及其混合物。示例性的酸源形成組分是酸式硫酸鈉(硫酸氫 鈉)。另外的水溶性酸源形成組分將是本領域技術人員已知的。產生二氧化氯的組分任選地包括游離鹵素的源。在一個實施方案中，游離鹵素源 是游離氯源，且游離鹵素是游離氯。在無水組合物中所用的游離鹵素源的合適的例子包 括二氯異氰尿酸及其鹽，例如NaDCCA，三氯氰尿酸，次氯酸鹽，例如次氯酸鈉、次氯酸鉀和 次氯酸鈣，溴氯二甲基己內酰脲；二溴二甲基己內酰脲及類似物。示例性的游離鹵素源是 NaDCCA。對于通過能量可活化的催化劑活化而產生二氧化氯而言，能量可活化的催化劑選 自由金屬氧化物、金屬硫化物和金屬磷化物組成的組。示例性的能量可活化的催化劑包括 金屬氧化物，該金屬氧化物選自由二氧化鈦(TiO2)；氧化鋅(SiO)；三氧化鎢(WO3) ；二氧 化釕(RuO2) ；二氧化銥(IrO2) ；二氧化錫(SnO2)；鈦酸鍶(SrTiO3)；鈦酸鋇(BaTiO3)；氧化 鉭(Ta2O5)；鈦酸鈣(CaTiO3)；氧化鐵(III) (Fe2O3)；三氧化鉬(MoO3)；五氧化鈮(NbO5)；三 氧化銦(In2O3)；氧化鎘(CdO)；氧化鉿(HfO2)；氧化鋯(ZrO2) ；二氧化錳(MnO2)；氧化亞銅 (Cu2O)；五氧化二釩(V2O5)；三氧化鉻(CrO3)；三氧化釔(YO3)；氧化銀(Ag2O) ；TixZivxO2 (其 中X在O和1之間)及其組合組成的組。能量可活化的催化劑可以選自由氧化鈦、氧化鋅、 鈦酸鈣、氧化鋯及其組合組成的組。產生二氧化氯的組分任選地可存在于基體中。這樣的基體可以是有機基體，例如 在共同轉讓的美國專利公布第2006/0024369號中描述的那些。在這些基體中，當復合物暴 露于水蒸氣或電磁能時產生二氧化氯。基體可以是含水凝膠或無水凝膠。還可以使用疏水性基體。疏水性基體材料包括防水固體組分(例如疏水性蠟)、防水流體(例如疏水性油) 以及疏水性固體和疏水性流體的混合物。在使用疏水性基體的實施方案中，二氧化氯的活 化可以是干的或無水的極性材料，如在同時待審的美國申請第61/153，847號中所描述的。IV.治療方案組合物的劑量在寬范圍內變化且在每一種特定情形中可以被調節至個體要求。劑 量取決于待治療的病情、接受者的大體健康狀態、施用次數和頻率以及本領域技術人員已 知的其他變量。因此，待遞送至口腔組織的二氧化氯的量(即有效量)將與從二氧化氯應用 于組織的預期的結果有關。技術人員可以容易地確定對于給定用途將是有效的二氧化氯的 合適量或合適量的范圍。一般地，有用的量包括，例如，約Ippm到約2000ppm的二氧化氯、 至少約Ippm到約IOOOppm的二氧化氯或至少約20ppm到約400ppm的二氧化氯。在一些實 施方案中，二氧化氯以至少約5ppm、至少約20ppm或至少約30ppm存在于組合物中。通常， 二氧化氯的量的范圍可以到約lOOOppm、達到約700ppm、達到約500ppm以及達到約200ppm。 在一個實施方案中，組合物包括約30ppm到約IOOppm的二氧化氯。在一些實施方案中，有 效劑量范圍可以從約2. 5mg 二氧化氯每接觸面積(以平方米計)至約500mg/m2的二氧化 氯。至少約10mg/m2、至少約15mg/m2以及至少約20mg/m2的劑量也可以是有效的。可以按每天好幾次的頻率將組合物施用至受治療者，或可以按更低的頻率施用， 諸如1次、1天1次、1周1次、每兩周1次、1月1次，或甚至更低的頻率，諸如每好幾個月1 次或甚至1年1次或更低。劑量的頻率對技術人員將是明顯的且將取決于任意多種因素， 諸如，但不限于，受到治療的疾病的類型和嚴重度等。與組織接觸的二氧化氯是基本上無氧-氯陰離子的。在一個實施方案中，接觸組 織的基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯包括0毫克(mg)氧-氯陰離子每克至不多于約 0. 25mg 氧-氯陰離子每克、或從 Omg 至 0. 24mg、0. 23mg、0. 22mg、0. 2Img 或 0. 20mg 氧-氯 陰離子每克組合物、或從 Omg 至 0. 19mg、0. 18mg、0. 17mg、0. 16mg、0. 15mg、0. 14mg、0. 13mg、 0. 12mg、0. Ilmg 或 0. IOmg 氧-氯陰離子每克組合物、或從 Omg 至 0. 09mg、0. 08mg、0. 07mg、 0. 06mg、0. 05mg或0. (Mmg氧-氯陰離子每克組合物，不存在促成細胞毒性的其他成分，并因 此是基本上無細胞毒性的。在一些實施方案中，基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯包括少 于約400毫克每平方米接觸面積、少于約375mg/m2、少于約350mg/m2、少于約325mg/m2或少 于約300mg/m2的氧-氯陰離子。在一些實施方案中，基本上無氧_氯陰離子的二氧化氯包 括從Omg/m2至少于約200mg/m2的氧-氯陰離子。在其他實施方案中，基本上無氧_氯陰離 子的二氧化氯包括從Omg/m2至少于約100mg/m2的氧-氯陰離子。使用本領域技術人員已知的任何方法可以測量二氧化氯溶液中或組合 物中的氧-氯陰離子，測量方法包括遵照EPA測試方法300 (Pfaff，1993, "Method 300. ODetermination of Inorganic Anions by IonChromatography ( ^^^ !! !/! 陰離子的方法 300. 0) ”Rev. 2. 1，USEnvironmental Protection Agency (美國環保局))的 一般程序的離子色譜法或基于安培法(在feton等人編輯的Mtandard Methods for the Examination offfater and Wastewater (用于水和廢水檢測的標準方法)”第19版中的安 培法II，美國公共衛生協會，華盛頓，19%)的滴定法。可選擇地，氧-氯陰離子可以通過等 效于安培法的滴定技術測量，但其使用碘化物被氧化到碘并且隨后用硫代硫酸鈉滴定至淀 粉終點來代替安培滴定；這種方法在本文中稱為“pH 7緩沖滴定”。可以從工業級固體亞氯酸鈉制備亞氯酸鹽的分析標準品，工業級固體亞氯酸鈉一般被假定包含按重量計約80%的 純亞氯酸鈉。本文引用的每種以及每個專利、專利申請和出版物的公開內容在此通過引用全文 并入。雖然已參考具體實施方案公開了所描述的方法、裝置、組合物和系統，但顯然，本 領域的其他技術人員可設想其他實施方案和變體而不偏離本方法、裝置、組合物和系統的 真正實質和范圍。所附的權利要求意圖是被解釋為包含所有這樣的實施方案和等效變體。
權利要求
1.一種用于減輕口腔中的組織的感染的方法，所述方法包括將包括二氧化氯源的組合 物施用至口腔，由此減輕口腔內的組織的感染，所述二氧化氯源包括二氧化氯或產生二氧 化氯的組分，其中所述施用步驟包括下述步驟中的一個或多個 i)使所述組織與包括二氧化氯源的基本上無細胞毒性的組合物接觸； )使所述組織與包括二氧化氯源和氧-氯陰離子的裝置接觸，其中所述裝置將基本 上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至所述組織；或iii)使所述組織與包括二氧化氯源和氧-氯陰離子以及屏障物質的組合物接觸；所述 屏障物質基本上禁止所述氧-氯陰離子穿過其中而允許基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯 組合物穿過其中，由此能夠使所述基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞送至所述組幺口 /Ν ο
2.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物包括約Ippm到約IOOOppm的二氧化氯。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物包括約20ppm到約400ppm的二氧化氯。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述二氧化氯源包括作為產生二氧化氯組分的二氧 化氯的顆粒前體。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述口腔組織感染選自由口臭、牙齦炎、牙周炎、齲 病和鵝口瘡組成的組。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物還包括抗菌劑。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述抗菌劑選自由下述物質組成的組多西環素、甲 硝唑、氯己定、米諾環素、四環素、制霉菌素、咪康唑和兩性霉素。
8.如權利要求1所述的方法，還包括將包括抗菌劑的第二組合物施用至所述口腔。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述施用步驟包括使所述組織與包括所述二氧化氯 源的基本上無細胞毒性的組合物接觸。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述組合物包括小于約0.2毫克的氧-氯陰離子每 克組合物。
11.如權利要求9所述的方法，其中所述組合物具有約4.5到約11的pH。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述接觸步驟包括牙帶、牙膜或牙托。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述施用步驟包括使所述組織與包括二氧化氯源 和氧-氯陰離子的裝置接觸，其中所述裝置將基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物遞 送至所述組織。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述裝置包括 任選的背襯層；包括所述二氧化氯源的層；以及屏障層，其被置于所述二氧化氯源的層和所述組織之間，其中所述屏障層基本上禁止 所述氧-氯陰離子穿過其中而允許基本上無氧-氯陰離子的二氧化氯組合物穿過其中。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述屏障層是選自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙 烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的組合、聚苯乙烯、醋酸纖維 素、聚硅氧烷及其組合組成的組的膜。
16.如權利要求13所述的方法，其中所述裝置包括背襯層和附著于所述背襯層的基體，其中所述基體包括 二氧化氯源和氧-氯陰離子；以及屏障物質，其基本上禁止所述氧-氯陰離子穿過其中而允許基本上無氧-氯陰離子的 二氧化氯組合物穿過其中。
17.如權利要求16所述的裝置，其中所述屏障物質選自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙 烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的組合、聚苯乙烯、醋酸纖維 素、聚硅氧烷、聚環氧乙烷、聚丙烯酸酯、礦物油、固體石蠟、聚異丁烯、聚丁烯及其組合組成 的組。
18.如權利要求1所述的方法，其中所述施用步驟包括使所述組織與包括二氧化氯源、 氧-氯陰離子和屏障物質的組合物接觸。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述屏障物質選自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙 烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的組合、聚苯乙烯、醋酸纖維 素、聚硅氧烷、聚環氧乙烷、聚丙烯酸酯、礦物油、固體石蠟、聚異丁烯、聚丁烯及其組合組成 的組。
20.一種用于減輕口腔中的組織的感染的方法，所述方法包括將包括二氧化氯源的組 合物施用至所述口腔，其中所述施用步驟包括使所述組織與包括二氧化氯源的基本上無刺 激性的組合物接觸，由此減輕所述口腔內的所述組織的感染。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述組合物包括約Ippm到約IOOOppm的二氧化氯。
22.如權利要求20所述的方法，其中所述組合物包括約20ppm到約400ppm的二氧化氯。
23.如權利要求20所述的方法，其中所述二氧化氯源包括作為產生二氧化氯組分的二 氧化氯的顆粒前體。
24.如權利要求20所述的方法，其中所述組合物包括小于約0.2毫克的氧-氯陰離子 每克組合物。
25.如權利要求20所述的方法，其中所述組合物具有約4.5到約11的pH。
26.如權利要求20所述的方法，其中所述口腔組織感染選自由口臭、牙齦炎、牙周炎、 齲病和鵝口瘡組成的組。
27.如權利要求20所述的方法，其中所述接觸步驟包括牙帶、牙膜或牙托。
全文摘要
提供了通過施用二氧化氯來減輕口腔組織感染的方法、裝置、組合物和系統。
文檔編號A61Q11/00GK102123694SQ200980131808
公開日2011年7月13日 申請日期2009年7月15日 優先權日2008年7月15日
發明者B·K·斯佩羅內洛, F·S·卡斯特拉納 申請人:巴斯夫公司