專利名稱：：包含蜂膠的口腔組合物的制作方法包含蜂"交的口腔組合物對相關申請的交叉引用本申請要求2005年12月21日提交的美國臨時專利申請No.60/752,617的權益，其全部內容在此？I入作為參考。
背景技術：
：人類牙周疾病是牙周病原體和宿主免疫系統響應之間的復雜相互作用結果的炎性病癥。可以確信，牙周病的發展涉及兩個相關方面；第一方面是宿主免疫系統的激活，和第二方面是氧自由基和它們的相關代謝物的形成。升高的氧自由基形成會促進氧化壓力，其據信涉及在牙周疾病中。牙齦炎是支撐牙齒的牙床和牙槽骨的炎癥或者感染。通常認為，牙齦炎由口腔中的細菌(特別是與噬斑形成相關的細菌)和由于細菌存在引發的炎性響應以及由細菌形成為副產品的毒素引起。同牙齦炎相比，牙周炎是逐漸惡化的疾病狀態，其中發炎的牙床開始由牙齒收縮，由此在其間形成小袋，這最終會導致牙骨和牙周韌帶受到破壞。慢性感染和炎癥潛在地導致隨后的牙齒脫落。普遍認為，涉及這些疾病和狀況的細胞組分包括上皮組織、齒齦成纖維細胞和循環白細胞，所有這些都促進宿主響應由細菌引起的致病因素。雖然細菌感染通常是多種口腔疾病的病因學結果，但是疾病的發病機理由宿主響應介導。口腔組織的細菌感染增加了宿主的免疫系統響應和通過上調可以誘發感染灶周圍顯著的組織損傷的炎癥介質放緩愈合過程。由此，需要顯著降低口腔疾病產生或者發展的口腔護理組合物，優選其具有通過預防或者降低促進和/或加重口腔疾病的多個致病因素降低口腔疾病影響的活性成分。此外，需要在口腔組合物中穩定口腔護理活性物，從而使得當被遞送到對象體內時，它們的功能和生物利用度能夠得到保持和穩定。發明概述在某些實施方案中，本發明涉及一種口腔組合物，包含蜂膠提取物；口腔護理活性化合物，選自陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑或者抗炎劑；和氟離子源。在某些實施方案中，本發明涉及一種制備口腔組合物的方法，包括混合一種或者多種載體成分，從而形成均質混合物；向混合物中加入氟離子源；加入以下至少一種陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑或者抗炎劑；和在小于或等于約40。C的溫度下向均質混合物中加入蜂膠提取物，從而形成口力空組合物。在某些實施方案中，本發明涉及預防細菌形成生物膜，抑制免疫系統識別哺乳動物口腔表面上的抗原，降低免疫系統響應和抑制一種或者多種發炎介質在口腔表面上形成的方法，包括將本文中的組合物給藥和施加到口腔表面。在某些實施方案中，本發明涉及保持或者增強哺乳動物的系統健康的方法，包括在一,殳時間內，向口腔表面每天施加至少一次根據權利要求1的組合物。發明詳述當本發明中的定義與引用文獻的定義存在沖突時，以本發明為準。此外，所有表達的百分數都是重量百分數。在多種實施方案中，提供的組合物都包含蜂膠提取物，和選自以下的口腔護理活性化合物陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑、抗炎劑或者其混合物。在一些實施方案中，活性成分可以包含三種或者更多種組分。例如，在某些實施方案中，活性成分包括含有氟離子源的笫三組分。在其它實施方案中，口腔組合物包含陰離子型聚合直鏈聚羧酸鹽，在以下將進行更詳細地描述。本發明的組合物包含蜂膠提取物。在此使用的術語"蜂膠"、"蜂膠提取物"或者"蜂膠的提取物"是指由通常歸類為蜜蜂科(Apidae)，優選蜜蜂(Apis)屬的蜜蜂收獲的來源獲得的組合物。例如，適宜的提取物包括那些由意蜂(Apismellifera)(通常稱為"采蜜蜂")收獲的來源分離的提取物，包括它的多種亞類(意蜂物種)，比如高加索蜜蜂("高加索采蜜蜂"或者"西方采蜜蜂")。在下文中使用的術語"蜂膠"、"蜂膠提取物"或者"蜂膠的提取物"包括所有由蜜蜂科及其亞類獲得的適宜樹成等價物。據報道，蜂膠含有多種活性化合物，包括多種多酚化合物、黃酮、二氫黃酮、酚酸和酯。雖然這些化合物并沒有得到完全了解或者表征，但是通常認為它們基于蜜蜂位于的地理位置的不同而發生變化。通常，以重量基準，蜂膠含有約45~約55%的樹脂和香脂(包括，例如類黃酮、酚酸和酯)；約25~約35%的石蠟和脂肪酸；約10%的香精油；約5%花粉(包括蛋白質和源于蛋白質的氨基酸)；和約5%的其它有機化合物和礦物質(包括痕量礦物質、維生素、酮、內酯、苯醌、甾族化合物、苯曱酸和酯以及糖)；以及其它化合物。在某些實施方案中，蜂膠提取物含有一種或者多種已經從蜂膠源中分離的活性化合物。蜂膠提取物可以包含天然存在于蜂膠源中的活性化合物組分。本發明的蜂膠提取物可以包括提取物形式和至少一種活性化合物，例如兩種或者更多種活性化合物，或者甚至是源于蜂膠源的多種活性化合物。在某些實施方案中，取決于提取期間使用的溶劑，多種蜂膠提取物可以被提供于親水或者親油載體中。所述提取物可以是液體、漿料或者干粉形式。已知某些微生物積累和促進口腔表面上牙斑基質(即，生物膜)的形成，這進而尤其可以促進牙石、牙齦炎、牙周炎、齲齒、念珠菌病和/或托牙口腔炎。在某些實施方案中，本發明的組合物抑制所述微生物的累積。已經報道，蜂膠抑制微生物的累積，所述微生物比如乳酸桿菌、放線菌、纖毛菌、非-P-溶血性鏈球菌、腸道球菌、混雜的格蘭氏陽性球菌、淋球菌、類白喉桿菌、梭狀桿菌、擬桿菌屬、螺旋菌、酵母(念珠菌屬)及其組合。根據多種實施方案，蜂膠提取物可以提供一種或者多種以下口腔護理益處抗菌、抗孩i生物、抗炎、抗氧4匕、抗齲齒、抗噬斑和抗牙石。在此使用的固體或者液體物質的"提取"是指使物質與適當的溶劑接觸，從而從材料中除去期望提取除去的物質。當所述材料為固體時，優選除去碎屑和過量石蠟，然后在它與溶劑接觸之前將其破碎成小塊、壓碎或者研磨成粉末。所述提取可以通過本領域熟練技術人員已知的常規方法進行；例如，使用提取器，比如Soxhlet裝置，其將固體物料保持在儲存器中和使得溶劑流過所述物料；或者將溶劑和物料混合在一起，然后分離液相和固相或者兩個不混溶的液相，比如通過過濾或者通過沉淀和傾析分離。優選在口腔護理組合物中使用的天然提取活性成分是可重現的、具有穩定性能和具有微生物學安全性。提取溶劑二選擇二般受提取物的^終應用二技術可行性的支配。優選用于提取的非限制性溶劑包括單羥基溶劑，即醇，比如曱醇和乙醇；多羥基溶劑，比如丙二醇；乙酸；氬氧化鈉(優選結合水)；水；油；等等。雖然其它溶劑也可以用于提取蜂膠，比如醚、丙酮、苯和氨水，但是通常認為它們不適用于口腔護理組合物中。其它提取方法包括蒸汽蒸餾或者超臨界流體抽提。在一種實施方案中，蜂膠提取物通過超臨界流體抽提(SFE)進行分離(比如使用二氧化碳(C02)的SFE)、蒸汽蒸餾或者利用載體(比如向日葵油或者鱘梨油)。制備蜂膠提取物的方法可以包括在本領域已知的那些方法，比如，例如描述在Shibuya等人的美國專利Nos.6,153,227和6,153,228以及Aga等人的5,922,324中的那些方法。通常，一份蜂膠(干基準)用約1~約50份溶劑，優選約10份~約40份溶劑利用提取器進行提取，在提取器中溶劑與蜂膠物料接觸，從而獲得濃縮的提取物。所述提取物可以是漿料的形式，然后任選使其經受一個或者多個另外的使用不同溶劑的提取步驟，從而在延長的時間內進一步濃縮原來獲得的漿料，例如約6小時~約2天，或者約1天。蜂膠可以用多羥基化合物和水的混合物提取。例如，提取溶劑可以是比例為約1:2~約2:1的水與丙二醇的混合物。在某些實施方案中，含有蜂膠提取物的第一組分含有一種或者多種源于蜂膠源的活性化合物，按重量計大約是提取物的約1~約75%。在某些實施方案中，蜂膠提取物產品為液體形式。由此，笫一組分含有按重量計約1~約5%的來源于蜂膠源的活性化合物，約94~約99%的溶劑和任選約0.1~約1%的其它化合物，比如防腐劑和雜質。在多種實施方案中，蜂膠提取物以按重量計約0.0001~約3%存在于口腔組合物中，小于按重量計約1%,按重量計約0.0002~約1%或者4姿重量計約0.0003~約0.5%。如上所述，本發明的口腔組合物進一步包含選自以下的口腔護理活性化合物陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑、抗炎劑或者其混合物。如本領域熟練技術人員所理解，口腔護理活性化合物可以分成一類或者多類，因為它可能具有多種機制和/或作用，可能不限于單一功能或者分類。在某些實施方案中，口腔護理活性化合物具有預防和/或治療口腔護理疾病的功能或者機制，其中機制輔助和/或補充由如上所述的蜂膠提取物提供的機制。此外，基于本發明的目的，術語"陽離子抗菌劑"、"抗附著劑"、"生物膜分裂劑"和"抗炎劑"是指不是蜂膠提取物的組分。在某些實施方案中，口腔護理活性化合物是在某些實施方案中使用的在口腔護理組合物具有高效的陽離子抗菌劑。用于口腔組合物中的適宜陽離子抗菌劑包括，例如(i)季銨化合物，比如季氮上的一個或者兩個取代基具有8~20個碳原子，優選10~18個碳原子并且優選為烷基的那些季銨化合物，所述烷基可以任選被酰胺、S旨、氧、硫或者雜環中斷，剩余的取代基具有較少的碳原子，例如1~7個碳原子，并且優選為烷基，例如曱基或者乙基，或者節基。所述化合物的實例包括苯扎氯銨、十二基三甲基氯化銨、千基二甲基硬脂酰氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、爺索氯銨(二異丁基苯氧乙氧基乙基二曱基節基氯化銨)和曱基千索氯銨；(ii)吡啶徵和異喹啉像化合物，包括十六烷基氯化吡啶鐳和烷基溴化異喹啉鏡；(iii)嘧啶衍生物，比如雙辛氫啶(5-氨基-l,3-二(2-乙基己基)-5-甲基-六氫嘧啶)；(iv)脒衍生物，比如羥乙磺酸己氧苯脒(4,4'-二脒基-occo-二苯氧基-己烷羥乙基磺酸鹽)；(v)聯吡啶衍生物，比如奧替尼啶二氬氯化物(N,N'[l,10-癸二基二-l(4H)-吡咬基-4-亞基]-二(l-辛胺)二氫氯化物)；(vi)胍，例如，單-雙胍(比如對氯節基-雙胍和N'(4-氯千基)-N〃-(2，4-二氯千基)雙胍)、聚(雙胍)(比如聚六亞曱基雙胍鹽酸鹽)和通式(1)的聯國雙胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A和Ai各自表示(i)任選被(d-4)烷基、(d-4)烷氧基、硝基或者鹵素取代的苯基，(ii)(Cw2)烷基，或者(iii)(C4-u)無環基團；X和X1各自表示(Cw)亞烷基；R和R1各自表示氳、(Cw2)烷基或者芳基(d-6)烷基；Z和Z1各自為0或者1;n為212的整數；和聚亞曱基鏈(CH2)n可以任選被氧或者硫或者芳香(例如，苯基或者萘基)核中斷；和其口腔可接受的酸加成鹽；所述聯-雙胍的實例包括氯己定和阿立西定。通式(1)的聯-雙胍的適宜的酸加成鹽包括雙乙酸鹽、二氬氯化物和二葡糖酸鹽。氯己定的適宜酸加成鹽包括二葡糖酸鹽、二甲酸鹽、二乙酸鹽、二丙酸鹽、二氫氯化物、二氬碘化物、二乳酸鹽、二硝酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。阿立西定的適宜酸加成鹽包括二氬氟化物和二氬氯化物鹽；和vii)通常由以下式(2)表示的lST-酰基氨基酸烷基酯和鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中W為1~8個碳原子，優選1~3個碳原子，和最優選3個碳原子的烷基鏈；112為6~30個碳原子，優選10~12個碳原子的烷基鏈，及其混合物；和X為陰離子。在多種實施方案中，fCO部分包含天然的氨基酸殘基，比如選自椰子油脂肪酸的天然脂肪酸，牛脂肪酸殘基或者單脂肪酸殘基，比如月桂酰基(Cu)、十四烷基(dJ、硬脂酰基(ds)脂肪酸殘基，或者其混合物。在某些實施方案中，R2CO部分包含月桂酰基脂肪酸殘基。X可以是任何在水中提供適當溶解度(優選在1L水中至少約lg)的反陰離子。形成上式的抗菌酯鹽的X反陰離子的實例包括無機酸鹽，比如含有卣素原子(例如，氯化物或者溴化物)的那些或者磷酸二氬鹽，或者有機鹽，比如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或者吡咯烷酮-羧酸鹽(PCA)。其中n等于3的上式的有用抗菌酯的實例包括N，-椰油基-L-精氨酸曱酯、N、椰油基-L-精氨酸乙酯、N"-椰油基-L-精氨酸丙酯、N、硬脂酰基-L-精氨酸曱酯、Nr-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯鹽酸鹽。在一種實施方案中，精氨酸衍生物化合物為乙基月桂酰基精氨酸的鹽酸鹽(ELAH)。應當指出，Na-酰基氨基酸烷基酯鹽通常被歸類為陽離子抗菌劑。然而，所述化合物還傾向于表現出預防斑塊在口腔表面形成的抗附著和其它性能，這在以下將進行更詳盡地描述。由此，在某些實施方案中，陽離子抗菌劑選自爺索氯銨、奧替尼啶、雙辛氫啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶镥(CPC)、阿立西定、Na-酰基氨基酸烷基酯鹽(比如乙基月桂酰基精氨酸酯鹽酸鹽(ELAH))及其混合物。在多種實施方案中，陽離子抗菌劑以約0.001~約3%,約0.005~約2%和約0.01~約1%的量存在于口腔組合物中。在其它實施方案中，口腔護理活性化合物為抗附著劑。并不意圖限制本發明，通常認為口腔護理活性化合物通過兩種主要的抗附著機制中之一(或者二者)起作用。生物膜(還稱為表膜)是形成在口腔表面上的基質，通常形成在硬組織表面，包含細菌(通常約生物膜的60-70%)、細菌胞外副產品、蛋白質、脂質和糖脂。術語"口腔表面"包括口腔內的硬組織和軟組織。硬組織包括牙齒、牙周支持組織等等。軟組織包括齒齦、舌和頰表面等等。可以將多種實施方案的口腔組合物用于哺乳動物對象中，尤其是包括人類和其它溫血高級脊推動物，比如貓和犬。生物膜形成的早期階段包括附著在口腔表面上的初始細菌層，通常認為其通過與口腔表面上的受體相互作用的細菌細胞壁上的配合體或者粘附素進行附著。可以確信，細菌細胞附著在口腔表面(例如牙釉質)上的唾液糖蛋白上。通過形成胞外葡聚糖聚合物，細菌顯示出形成黏附在口腔表面上的更強附著。然后，細菌生長和分裂，在口腔表面上形成稠密層。在達到特定的密度之后，可以確信，細菌進行重組和開始形成柱和不規則表面結構。此外，還認為生物膜基質具有復雜締合的多層和各種物種，其形成附著在第一層的錨定細菌上的細胞簇。由此，抗附著劑可以與口腔表面相互作用，從而形成保護層，使得細菌和生物膜組分不能教附在口腔表面上，從而預防初始的錨定層在口腔表面上形成。所述抗附著劑基本上可以覆蓋口腔表面，和防止細菌和生物膜基質其它組分的附著。在抗附著劑的第二機制中，抗附著劑可能通過與粘附素、配體或者通常將促進與受體或者口腔表面上的其它部分連接的細菌表面上的其它部分相互作用與細菌自身相互作用，從而使其不能附著在口腔表面上。例如，某些活性成分可以干擾細菌外細胞壁上的葡糖基轉移酶，從而防止多種糖轉化為另外將形成生物膜的胞外錨定基質的葡聚糖。并不意圖限制本發明，可以相信，在一些其中口腔護理活性化合物選自isr-酰基氨基酸烷基酯鹽(比如乙基月桂酰基精氨酸鹽酸鹽(ELAH))的實施方案中，除了陽離子抗菌成分之外，活性成分起抗附著活性成分的作用。ELAH似乎改變硬組織的表面能，比如牙釉質(通過降低表面能)，和進而防止微生物黏附和附著，否則所述黏附和附著可以在牙齒表面上形成斑塊生物膜。ELAH似乎對牙齒表面具有直接性，從而使得它能夠保持充分長時間的附著，從而有效防止微生物黏附在牙齒表面上，由此預防或者減少生物膜形成。在多種實施方案中，所述抗附著作用可以在可能低于ELAH的最低抑菌濃度(MIC)的低濃度時獲得。在多種實施方案中，同4艮多在含水口腔中被沖走的其它抗菌成分相比，作為活性成分的ELAH以較低濃度應用時促進更長和更有效的抗斑塊益處。此外，并不限制本發明，假定ELAH或者通過精氨酸調節干擾生物膜中的微生物的代謝作用，和照此有助于口腔組合物中活性成分的抗微生物、抗斑塊、抗牙齦炎和抗牙周炎效力(由此還起生物膜分裂劑的作用)。在多種實施方案中，抗附著劑以約0.001~約3°/。，約0.005~約2%和約0.01~約1%的量存在于口腔組合物中。在一些實施方案中，口腔護理活性化合物為生物膜分裂劑。生物膜分裂劑是防止生物膜形成或者破壞已經在口腔表面形成的生物膜的化合物。基于多種酶具有水解形成生物膜基質一部分的蛋白質、淀粉和脂質的能力，通常將酶選作為生物膜分裂劑。在某些實施方案中，所述酶包括蛋白酶，比如半胱氨酸蛋白酶。在某些實施方案中，生物膜分裂劑是選自木瓜蛋白酶、無花果蛋白酶、krillase或者其混合物的酶。木瓜蛋白酶由木爪(Caricapapaya)的未成熟果實和葉片的乳汁獲得。木瓜蛋白酶水解得到多肽，更具體而言，裂解精氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、甘氨酸、組氨酸(相鄰于(adjacentto)苯丙氨酸)的羧基末端得到較低分子量的肽。無花果蛋白酶通過干燥和過濾榕屬物種(熱帶無花果榕樹屬(Ficusglabrata))的乳汁獲得。Krillase由南極磷奸(南極大磷奸)提取得到。其由內型和外型肽酶組成，包括四種絲氨酸蛋白酶和四種羧基蛋白酶。其它酶還適于作為斑塊分裂劑包含在口腔組合物中。一種選定的可以聯合蛋白酶配制的酶是上述的葡糖淀粉酶。葡糖淀粉酶是通過發酵培養的黑曲霉來源的糖基化葡糖淀粉酶。該酶可以水解葡糖基寡糖的oc-0-1,6-糖苷支化點和"-1,4糖苷鍵。其它有用的酶是a和P-淀粉酶、葡聚糖酶和變構酶(mutanase)。其它適宜于作為斑塊分裂口腔護理活性化合物的酶包括來源于蛋白的溶菌酶。該酶可以通過促進細菌細胞壁的水解，裂解N-乙酰胞壁酸的1位碳和N-乙酰基-D-葡糖胺的4位碳之間的糖苷鍵表現抗菌性能。在體內，這兩種碳水化合物聚合形成細胞壁多糖。另外，果膠酶，存在于大多數植物中的酶，可以促進多糖果膠水解成糖和半乳糖醛酸，由此促進細菌和其它微生物的降解。其它有用的酶包括脂肪酶，比如植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、鞣酸酶溶菌酶、絲氨酸蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、諾維信堿性蛋白酶(alcalase)、amalysecs、乳4失傳遞蛋白、牙齦素(gingipain)、葡萄糖氧化酶、彈性蛋白酶和/或纖維素酶。其它例證性的口腔護理生物膜分裂劑包括合成人富組蛋白、呋喃酮和任何上述物質的衍生物與混合物。在多種實施方案中，生物膜分裂劑以約0.001~約3%，約0.005~約2%和約0.01~約1°/。的量存在于口腔組合物中。在某些實施方案中，口腔護理活性化合物為抗炎劑。適宜的抗炎劑包括細胞因子和前列腺素。當組織受感染時，抑制一種或者多種上述促炎性介質預防和/或治療組織損傷和/或組織損失。由此，充當抗炎劑以抑制一種或者多種發炎介質的口腔護理活性化合物可以用于口腔組合物中。例證性的有效抗炎劑可以包括預防來源于通過抗原的免疫系統抬r測引發的花生四烯酸途徑的炎性介質累積的那些抗炎劑。一類調整炎性響應的介質是花生四烯酸代謝物，即通過環加氧酶或者脂肪氧合酶途徑形成的前列腺素、白細胞三烯和血栓素。這些代謝物#:推測為牙齦炎、牙周炎、骨髓炎和其它炎性疾病的最初介質。例如，預防炎性介質通過花生四烯酸途徑累積的所述抗炎劑包括非甾族抗炎藥物(NSAID)。有效的NSAID抗炎劑的實例包括indomethicin、氟吡洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、曱氯滅酸或者其混合物。在某些實施方案中，抗炎劑能夠抑制由口腔表面上的病原體產生的一種或者多種抗原的免疫系統識別。例如，革蘭氏陰性細菌具有嵌入到細胞壁的外膜中的內毒素，通常稱為脂多糖(LPS)組分。細菌細胞的LPS充當由免疫系統中的多種細胞檢測的抗原。LPS抗原^皮免疫系統細胞的識別，比如被單核細胞和巨噬細胞上的CD-14受體的識別，一般導致產生免疫系統響應，包括形成細胞因子、活化級聯補充物(例如，組胺釋放導致血管舒張和嗜中性白細胞化學趨化性)和活化凝結級聯。某些有效的抗炎化合物可以預防免疫系統識別口腔中存在的一種或者多種抗原，比如革蘭氏陰性細菌的細胞壁上的LPS。所述抗炎劑被認為是以使得微生物/細菌不再被免疫系統的某些細胞受體識別的方式與抗原接合(有效掩飾，使其不被免疫系統檢測到)，和從而抑制免疫系統響應。類似地，在口腔護理抗炎劑的另一機制中，抗炎劑用于降低或者清除口腔內的一種或者多種活性氧化物。活性氧物質(ROS)—般是在多種生物化學過程期間產生的高活性產品，和包括超氧陰離子(02-)、過氧化氬(H202)和羥基自由基(0H)。ROS的形成可以發生為多種細胞代謝過程的一部分，包括線粒體呼吸、免疫細胞反應、細胞損傷、受熱、多種源的輻射，由藥物和其它化學品的代謝作用形成。人們認為，ROS涉及在幾乎所有的疾病過程中，以及老化過程中。在病理學條件下，人們認為，增強的ROS形成會由于這些高度活性分子的作用，通過交聯蛋白質、誘變DNA和過氧化脂質導致產生細胞損傷。用于降低口腔中一種或者多種ROS的抗炎劑的活性口腔化合物的實例包括包含至少一種類黃酮化合物的口腔護理活性化合物。通常所述的類黃酮是一類通常發現于植物中的具有相同的一般結構的化合物，并且包括為黃酮、黃烷、黃酮醇、dihydroflanonols、二氫黃酮及其衍生物的化合物。在某些實施方案中，口腔護理抗炎劑包括游離-B-環類黃酮化合物和/或黃烷，包括黃烷醇。例如，含有游離-B-環類黃酮的組合物已經表現出環加氧酶COX-2抑制活性。適宜的抗炎劑的實例包括來源于黃茶(scutdlariabaicalensis)的那些提取物和化合物，其中包含大量的游離-B-環類黃酮，包括黃茶素、黃茶戒、漢黃茶素和baicalenoside。含有游離-B-環類黃酮的有效口腔護理抗炎劑的描述可以發現于Trivedi等人2004年12月22日提交的美國專利申請60/639,329中。某些口腔護理活性成分抗炎劑包括至少一種游離-B-環類黃酮和至少一種黃烷的混合物。黃烷的例證性來源可以發現于來源于豆科，含羞草亞科，金合歡屬的植物提取物中。例如，適宜的黃烷可以從植物兒茶中分離。兒茶素是廣泛發現于金合歡屬中的黃烷的實例，其單獨和聯合類黃酮表現出抗病毒和抗氧化活性，以及抑制COX-l和COX-2酶活性的能力。至少一種游離-B-環類黃酮和黃烷的混合物也適于用作抗炎劑。含有游離-B-環類黃酮和至少一種黃烷的有效口腔護理抗炎劑的描述可以發現于Xu等人2004年12月22日提交的美國專利申請60/639,331中。含有至少一種游離-B-環類黃酮和至少一種黃烷的市售口腔護理活性組合物是UNIVESTIN,其由黃茶屬的植物分離得到，并且由UnigenPharmaceuticals,Inc.(Superior,Colorado,USA)制造。UNIVESTIN的描述可以發現于，例如Jia的美國專利申請公開2003/0216481中。UNIVESTIN⑧抑制催化口腔炎性途徑的特定酶，比如和例如COX-l、COX-2和5-LO酶。另一種適宜的抗炎劑是牛至提取物。在下文中涉及的"牛至"包括所有適宜的牛至屬物種和亞物種；例如，Origanumvulgare(通常稱為"牛至"、"野生牛至"或者"野生馬郁蘭，，)，包括它的亞物種(Origanumvulgaressp.)、Origanumonites(通常稱為"意大利牛至"或者"歐尼花薄荷")、Origanummajorana(通常稱為"馬郁蘭"或者"甘馬郁蘭，，)禾口Origanumheracleoticum。Origanumvulgare亞物種包括O.vulgaressp.vulgare、O.vulgaressp.viride和O.vulgaressp.hirtum(通常稱為"希臘牛至"或者"野生牛至，，)。含有牛至提取物的有效口腔護理活性成分在沃雷爾等人的提交于2005年10月24日的美國專利申請ll/256，788中進行了討論。另一種適宜的抗炎劑是來源于木蘭科族(比如Magnoliaofficinalis)植物的木蘭提取物，其一般含有木蘭醇、樸酚、四氫木蘭醇和四氫樸酚，如加法爾等人的提交于2004年12月29日的美國專利申請60/640,161中所述。在多種實施方案中，抗炎劑以約0.001~約3%，約0.005~約2%和約0.01~約1%的量存在于口腔組合物中。在某些實施方案中，本發明的組合物進一步包含作為抗齲齒和/或抗牙石試劑的氟離子源或者提供氟的組分，其量足以提供約25ppm約5,000ppm的氟離子。有用的氟離子源的實例包括無機氟化物鹽，比如可溶性堿金屬鹽。例如，在某些實施方案中，組合物中的氟離子源可以是氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、胺的氟化物(包括olaflur(N，-十八烷基三亞甲基二胺-N,N,N，-三(2-乙醇)-二氫氟化物)以及錫氟化物，比如氟化亞錫。合成陰離子型直鏈聚羧酸鹽是在具有某些活性成分的口腔組合物中任選使用的功效增強劑，所述活性成分包括口腔組合物中的抗菌劑、抗牙石劑或者其它活性劑。所述陰離子型聚羧酸鹽通常以它們的游離酸形式使用，或者優選部分中和或者更優選完全中和的水溶性堿金屬(例如，鉀和優選的鈉)或者銨鹽。術語"合成，，和"直鏈"排除了已知的含有羧曱基纖維素和纖維素與天然樹膠的其它衍生物的增稠劑或者膠凝劑，也不是由于交聯而具有降低溶解性的聚羧乙烯。優選的共聚物為馬來酸酐或者酸與另一種可聚合的烯鍵式不飽和單體的1:4~4:1共聚物，優選分子量(M.W.)約30,000~約1,000,000的曱基乙烯基醚(甲氧基亞乙基)。一種優選的共聚物是甲基乙烯基醚/馬來酸酐。這些共聚物的實例得自于ISPCorporation,商品名為GANTREZ,例如，AN139(M.W.1,100,000)、AN119(M.W.200,000);S-97藥物級(M.W.1,500,000)、AN169(M.W.2,000,000)和AN179(M.W.2,400,000);其中優選的共聚物為S-97藥物級(M.W.1,500,000)。在其中將合成陰離子型聚羧酸鹽歸入到口腔組合物的多種實施方案中，它以口腔護理組合物的約0.001~約5%,約0.01~約4%，約0.1~約3.5°/。或者約1~約3%的量存在。可以包含在口腔組合物中的其它任選口腔護理化合物包括，例如，另外的抗菌劑、增白劑、以上未討論的另外的抗齲齒和牙石控制劑、牙周活性物、研磨劑、呼吸新鮮劑、惡臭控制劑、牙齒脫敏劑、唾液刺激劑及其組合。明確地，有效的其它口腔護理化合物的非限制性列舉包括非離子抗菌劑，包括酚和雙酚化合物，比如卣化的二苯醚，包括三氯生(2,4,4'-三氯-2'-羥基-二苯醚)、三氯二苯脲(3,4,4-三氯N-碳酰苯胺)，以及2-苯氧乙醇、苯曱酸酯和N-碳酰苯胺。有效的抗牙石劑包括錫離子源，比如為氟化亞錫、氯化亞錫和焦石粦酸亞錫，和/或鋅離子源，比如氯化鋅、檸檬酸鋅和葡萄糖酸鋅。所述口腔組合物可以在口腔可接受的載體或者賦形劑中提供。載體可以是液相、半固相或者固相，為口腔清洗劑、潔齒劑(包括牙膏、牙粉和預防漿料)、糖果劑(包括錠劑和樹膠)、藥物、膜或者所屬領域的熟練技術人員已知的任何其它形式。具體載體組分的選擇取決于期望的產品形式。可以用于形成上述載體的常規成分是本領域熟練技術人員已知的。如本領域熟練技術人員所認可，除了先前所述的那些組分之外，口腔組合物任選包含其它物質，包括，例如表面活性試劑、乳化劑和泡沫調節劑、粘度調節劑和增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、另外的pH調節劑、潤膚劑、增濕劑、口感試劑、甜味劑、調味劑試劑、著色劑、防腐劑、溶劑(比如水)及其組合。任何給定的物質可以提供兩種或者更多種所述物質類別內的多種目的。優選所述載體物質基于與所有活性成分組分的相容性和穩定性進行選擇，所述活性成分包括蜂膠提取物和選擇用于口腔組合物的一種或者多種口腔護理活性化合物。一般的有效表面活性試劑公開于參考和以上討論的專利參考文獻中，包括美國專利No.4,894,220和美國專利申請No.11/256，788。表面活性試劑通常是口腔組合物的重要方面，因為它們可以起表面活性劑(surfactant)、乳化劑泡沫調節劑和/或活性成分分散劑的作用。由此，它們基于與活性成分組分的相容性進行選擇是重要的。例如，在其中口腔組合物具有含有陽離子抗菌劑的活性成分的實施方案中，優選載體包含非強陰離子型的表面活性劑，因為所述陰離子化合物可以與陽離子活性成分結合，潛在地降低它的生物利用度。適當的表面活性試劑是在寬pH范圍內適度穩定的那些。這些化合物是本領域已知的，并且包括非皂陰離子(例如，月桂基硫酸鈉(SLS)、N-肉豆蔻酰基和N-棕櫚酰基肌氨酸)、非離子(例如，聚山梨酯20(聚氧乙烯20失水山梨醇單月桂酸酯，TWEEN20)和聚山梨酯80(聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯，TWEEN80),泊洛沙姆407,可以商品名PluronicF127獲自BASFCorporation)、陽離子、兩性離子(例如，椰油酰胺丙基甜菜堿和月桂酰胺丙基甜菜堿)和兩性的有機合成洗滌劑。在其中活性成分包含陽離子化合物的實施方案中，表面活性劑可以選自非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、甜菜堿表面活性劑、兩性表面活性劑或者其混合物。在多種實施方案中，一種或者多種表面活性劑以約0.001%~約5%,或者約0.5%~約2.5°/。的量存在于口腔組合物中。在其中口腔組合物為口腔清洗劑形式的實施方案中，例證性的載體基本上是液體。術語"口腔清洗劑"包括漱口劑、噴霧劑和清洗劑等等。在所述制劑中，口腔可接受的載體一般具有含有水或者水和醇混合物的水相。此外，在多種實施方案中，口腔載體一般具有濕潤劑、表面活性劑和/或pH緩沖劑。取決于在口腔組合物中使用的蜂膠提取物的提取工藝和濃度，蜂膠提取物的氣味和/或味道可能在美學上并不能一些消費者愉快。由此，可以合宜地配制含有降低蜂膠提取物任何不良感覺的組分的口腔組合物。這還可以通過將相對較強的調味劑和/或甜味劑包含入口腔組合物中得到實現。此外，在一些實施方案中，調味劑可以提供和/或增強與蜂產品相關的味道。例證性的調味劑包括本領域熟練技術人員已知的那些，并且在某些實施方案中以按重量計約0.05%~按重量計約5%的量存在。在其中口腔組合物為糖果形式的實施方案中，例證性的載體基本上是固體或者半固體。糖果載體在本領域中是已知的。對于錠劑，載體一般包括錠劑基料(例如，包含非產生齲齒的多元醇和/或淀粉/糖衍生物)、乳化劑、潤滑劑、調味劑、增稠劑和任選的涂層材料。口香糖載體通常具有口香糖基料、一種或者多種塑化劑、甜味劑和調味劑。在其中口腔組合物為膜形式的實施方案中，例證性的載體基本上是固體或者半固體。通常，所述膜載體包括水溶性或者可分散的成膜劑，比如親水聚合物。所述膜載體還可以任選包含疏水成膜聚合物，其或者為可除去的墊層，或者與親水成膜聚合物混合。膜載體任選包含另外的成分，比如塑化劑、表面活性劑、填料、填充劑和粘度調節劑。在其中口腔組合物為潔齒劑形式的實施方案中，例證性的載體基本上是半固體或者固體。潔齒劑一般含有表面活性劑、濕潤劑、粘度調節劑和/或增稠劑、研磨劑、溶劑(比如水)、調味劑和甜味劑。在某些實施方案中，口腔組合物為藥劑的形式，比如可以施加到牙齦溝或者邊緣和與敷料、紗布和膜等等結合使用的非研磨凝膠劑或者膏劑。所述凝膠劑可以包括含水和非水凝膠劑。含水凝膠劑通常包括聚合物基料、增稠劑、濕潤劑、調味劑、甜味劑和溶劑(一般包括水)。在多種實施方案中，口腔組合物在單組分或者單相內提供。在其它實施方案中，口腔組合物包括分開保持的第一和第二組分。分開保持組分僅僅需要以基本上防止口腔組合物的一種組分與口腔組合物的另一組分相互作用的方式保持所述組分。一般使用二元組分口腔組合物，其中存在包含在口腔組合物中的一種或多種不相容成分。例如，如果活性成分包括含有陽離子抗菌活性劑的第二組分，有利地將陽離子化合物與強陰離子組分(比如陰離子表面活性成分)分開保持。組分的分離可以通過本領域已知的任何方法實現，包括化學、物理和機械分離方法或者這些方法的任意組合。例如，可以將第一和第二組分合并，但是某些組分可以通過包裹或者封裝一種或二者在薄膜、涂層、膠嚢、微團等等中而分開保持。在多種實施方案中，所述方法促進口腔的口腔健康和處理哺乳動物對象口腔表面上的斑塊。在一些實施方案中，對哺乳動物對象口腔提供一種或者多種口腔健康益處的方法包括制備根據如上所述多種實施方案中任何一種的口腔組合物，其中活性成分包括蜂膠提取物、口腔護理活性化合物和氟離子源。多種實施方案涉及預防細菌在口腔表面上形成生物膜的方法，抑制免疫系統識別哺乳動物口腔表面上的抗原的方法，降低免疫系統響應的方法和抑制一種或者多種發炎介質在口腔表面上形成的方法。在這些實施方案中，使制備的口腔組合物與口腔表面接觸。含有包括蜂膠提取物的活性成分的口腔組合物可以提供一種或者多種口腔1^康益處，比如抗牙法艮炎、抗牙周炎、抗齲齒、抗牙石、抗炎、止痛、抗老化和呼吸清新化。由此，如上所述的口腔護理組合物的多種實施方案中任意一種可以與口腔表面接觸或者定期施加到口腔表面一段時間，每天至少一次。在此使用的"一段時間"可以指，例如，基于長期每日或者每周基準，或者甚至是對于生命余年，每天一次，每周多天。本文中的多種實施方案涉及制備口腔組合物的方法。由于蜂膠提取物為天然產品，因此它含有受熱處理會潛在變性或者受損的敏感化合物。由此，某些實施方案涉及制備口腔組合物的方法，包括混合一種或者多種載體組分以形成均質混合物，和在小于約4(TC的溫度下將蜂膠提取物加入到均質混合物中，從而形成口腔組合物。在多種實施方案中，蜂膠提取物可以在環境溫度下，例如，小于約30。C或者小于或等于約25°C,加入到口腔組合物中。口腔組合物可以通過合宜地混合所述成分得到制備。例如，在口月空清洗劑的制備中，可以將蜂膠提取物分散在調味油或者醇中，然后加入到濕潤劑、表面活性劑和水的混合物中。然后，對所得清洗劑產品進行包裝。潔齒劑一般通過以下方式進行制備，將多種鹽(包括氟化物鹽，當其包含在組合物中時)和甜味劑(例如，糖精)和任何水溶性口腔護理活性成分化合物加入到水中，進行混合。可以將所有的濕潤劑、樹膠和聚合物一起加入到另一容器中。將如上所述的水基混合物加入到含有濕潤劑、樹膠和聚合物的容器中。任選將合并的成分加熱至大于約40。C的溫度，例如約6(TC約7(TC的溫度，從而分散樹膠和聚合物。然后將加熱的混合物冷卻至低于大約38°C(約100。F)。然后將混合物與研磨劑混合，此時在真空中以高速將其混合約15~約20分鐘。將蜂膠提取物混合入調，味油(和/或醇)中，對于任何親油口腔護理活性成分同才羊如此。將該混合物混入以上的水基混合物中，在高速和真空下將其混合，直至充分分散為止。將表面活性劑加入其中和再次將混合物混合至分散。在某些實施方案中，口腔組合物的制備方法包括在混合之前，向一種或者多種載體成分中加入另外的口腔護理活性成分。在其它實施方案中，將另外的口腔護理活性成分與蜂膠提取物加入到均質混合物中。是將另外的口腔護理活性化合物在將它們混合成均質混合物之前加入到一種或者多種載體成分中，還是在混合之后加入到與蜂膠提取物的混合物中，取決于另外的活性成分的性質(例如，它是否可以承受加熱至大于或者等于約40。C的溫度，以及它是疏水、親水、陰離子、陽離子還是非離子化合物)。本領域熟練技術人員基于上述考慮，在制備口腔組合物的方法中可以輕易確定加入活性成分的適當時才幾。例如，在其中口月空護理活性成分中的其它組分包括氟離子源的某些實施方案中，氟離子源可以在混合之前加入到一種或者多種載體成分中，因為它可以溶于水。可以將口腔組合物包含入糖果和tr叩es中。形成糖果(例如，口香糖)或者tropes(例如，錠劑)的方法是本領域熟練技術人員已知的，并且可以通過以下方法進行制備，例如，將蜂膠提取物和其它口腔護理活性化合物攪拌入溫暖的樹膠基料中，或者涂覆樹膠基料的外表面(例如，尤其是jelutone、膠乳、乙烯基樹脂)，理想地具有常規塑化劑或者軟化劑、糖或者其它甜味劑或者碳水化合物(比如葡萄糖和山梨醇等等)。在某些實施方案中，當溫度小于或者等于約40。C時，將蜂膠提取物加入到樹膠基料中。當口腔組合物為膜的形式時，它可以通過多種常規的成膜方法形成，比如常規的擠壓或者溶劑澆鑄方法。例如，為了通過溶劑澆鑄制備膜，將成膜聚合物溶于充分量的與聚合物相容的溶劑中。在溶液形成之后，可以將塑化劑攪拌加入其中，和如果必要可以施加熱以促進溶解，直至形成澄清和均相溶液為止，隨后在例如小于約40。C的溫度下加入活性成分，包括蜂膠提取物、表面活性劑、填充劑和任何其它成分，比如調味劑和甜味劑。為了便于使用，可以將干膜切割成適宜的大小和形狀并且裝入適宜的容器中。所述口腔組合物可以用于口腔中的一處或者多處口腔表面，和促進總體口腔健康，包括抑制噬斑形成、牙齦炎、牙周炎和口臭等等。在某些實施方案中，口腔組合物抑制多種口腔細菌的生長和進一步提供至少一種以下活性抗炎活性、生物膜分裂和/或抗附著活性。由此，某些口腔組合物同時提供多種口腔護理益處。本發明在以下非限制性實施例中進行進一步說明實施例1根據本發明的組合物利用以下組分制備<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>權利要求1.一種口腔組合物，包含蜂膠提取物；口腔護理活性化合物，選自陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑或者抗炎劑；和氟離子源。2.根據權利要求1的口腔組合物，其中蜂膠提取物以約0.0001~約3%的量存在。3.根據權利要求1的口腔組合物，進一步包含多羥基化合物和水。4.根據權利要求1的口腔組合物，其中蜂膠提取物包含量為蜂膠提取物重量約1~約5%的來源于蜂膠源的一種或者多種活性化合物。5.根據權利要求1的口腔組合物，進一步包含陰離子聚合直鏈聚羧酸鹽。6.根據權利要求5的口腔組合物，其中陰離子聚合直鏈聚羧酸鹽是曱基乙烯基醚和馬來酸酐的陰離子聚合共聚物。7.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物為選自芐索氯銨、奧替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶鎩、阿立西定、；NT-酰基氨基酸烷基酯鹽或者其混合物的陽離子抗菌劑。8.根據權利要求7的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物選自]Sr-椰油基-L-精氨酸曱酯、Na-椰油基-L-精氨酸乙酯、N"-椰油基-L-精氨酸丙酯、Nr-硬脂酰基-L-精氨酸曱酯、NT-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯、Na-月桂酰基精氨酸乙酯、其鹽或者混合物。9.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物包含乙基月桂酰基精氨酸酯鹽酸鹽(ELAH)或者十六烷基氯化吡啶鋪(CPC)。10.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物選自酶、人富組蛋白、呋喃酮及其衍生物或者混合物。11.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物選自indomethicin、氟吡洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯滅酸、至少一種游離-B-環類黃酮、至少一種游離-B-環類黃酮和至少一種黃烷的混合物、木蘭提取物或者其混合物。12.根據權利要求7的口腔組合物，其中陽離子抗菌劑以按重量計約0.001~約3%的量存在。13.根據權利要求1的口腔組合物，其中氟離子源選自氟化鈉、單氟磷酸鈉或者其混合物。14.根據權利要求1的口腔組合物，為口腔清洗劑、潔齒劑、糖果、藥物或者膜的形式。15.根據權利要求1的口腔組合物，進一步包含一種或者多種選自以下的載體成分表面活性試劑、粘度調節劑、增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、pH調節劑、潤膚劑、增濕劑、口感試劑、甜味劑、調味劑、溶劑、水、著色劑或者防腐劑。16.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物是以按重量計約0.001~約3%的量存在的抗附著劑。17.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物是包含非甾族抗炎藥物(NSAID)的抗炎劑。18.根據權利要求17的口腔組合物，其中抗炎劑選自indomethicin、氟吡洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯滅酸、至少一種游離-B-環類黃酮、至少一種游離-B-環類黃酮和至少一種黃烷的混合物、木蘭提取物或者其混合物。19.根據權利要求17的口腔組合物，其中抗炎劑以按重量計約0.001~約3%的量存在。20.根據權利要求1的口腔組合物，其中口腔護理活性化合物包括選自以下的生物膜分裂劑酶、人富組蛋白、呋喃酮或者其衍生物或混合物。21.根據權利要求20的口腔組合物，其中生物膜分裂劑包含蛋白22.根據權利要求21的口腔組合物，其中酶為木瓜蛋白酶或者無花果蛋白酶。23.根據權利要求20的口腔組合物，其中生物膜分裂劑以按重量計約0.001~約3%的量存在。24.根據權利要求1的口腔組合物，進一步包括包含選自以下的表面活性劑的載體非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、甜菜堿表面活性劑、兩性表面活性劑或者其混合物。25.—種防止細菌在口腔表面上形成生物膜的方法，包括向所述口腔表面施加組合物的步驟，組合物中含有根據權利要求1的口腔組合物。26.—種抑制哺乳動物口腔表面中抗原的免疫系統識別的方法，包括向所述口腔表面給藥根據權利要求1的組合物。27.—種降低免疫系統響應的方法，包括向口腔表面施加根據權利要求17的組合物。28.根據權利要求27的方法，其中免疫系統響應是發炎。29.—種抑制一種或者多種發炎介質在口腔表面上形成的方法，包括向口腔表面施加才艮據權利要求1的口腔組合物。30.—種保持或者增強哺乳動物系統健康的方法，包括向所述哺乳動物的口腔表面施加才艮據權利要求1的組合物至少兩天，每天至少一次。31.—種制備口腔組合物的方法，包括混合一種或者多種載體成分，從而形成均質混合物；向混合物中加入氟離子源；加入以下至少一種陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑或者抗炎劑；和在小于或等于約40。C的溫度下向均質混合物中加入蜂膠提取物，從而形成口腔組合物。32.根據權利要求31的方法，其中一種或者多種載體成分的混合在大于或者等于約40。C的溫度進行。33.根據權利要求31的方法，其中一種或者多種載體成分選自表面活性試劑、粘度調節劑、增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、pH調節劑、潤膚劑、增濕劑、口感試劑、甜味劑、調味劑、溶劑、水、著色劑和防腐劑。全文摘要本發明提供了口腔組合物，包含蜂膠提取物；和選自以下的口腔護理活性化合物陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑和抗炎劑；和氟離子源。此外，在某些實施方案中，口腔組合物包含陰離子聚合直鏈聚羧酸鹽。口腔組合物可以為口腔清洗劑、潔齒劑、糖果/藥物或者膜的形式。還提供了制備和應用口腔組合物的方法。文檔編號A61Q11/00GK101340886SQ200680048333公開日2009年1月7日申請日期2006年12月21日優先權日2005年12月21日發明者C·布蘭法勒特,N·菲蒂索瓦,P·蘭伯特申請人:高露潔-棕欖公司