專利名稱：防治口腔病的微生態治療和護理制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種基于多元生理功效的口腔病制劑，其功能包括抑(殺)菌、抗附著，抗炎抗潰瘍、止血、止痛、促進免疫和組織修復。適合于牙周、牙齦、粘膜、咽喉等疾病的防治，也適合拔牙、術后傷口的促愈，對于口臭以及日常維護口齒的清潔健康，亦具效用。
二.發明背景口腔病多表現炎癥、潰瘍、瘡癰、口臭，表現膿腫、出血、糜爛、牙齒松動等。以往多強調抑菌、抗(菌體)附著，或消炎、止痛。論述致病菌感染，則“牙菌斑”被認為是主要肇因。對促進組織免疫和修復能力的措施的強調，則是逐漸上升中的近代概念。首先口腔應當被當作一種復雜的微生態系統，致病菌的危害是“有條件的”。大多數菌群是對人類并非總是致病的“條件菌群”，對付口腔病更可取的措施應當如中醫學的“標本兼治”的整體觀念，即一方面強調抑菌抗附著，又不忽視，強化組織免疫和修復能力。在實踐中有數不盡行之有效的中藥組方、驗方流傳民間，其中很難找到某種如抗菌素或殺菌劑類那么致口腔微生物群體于“斬盡殺絕”。但今天的主流醫學仍是(離不開)“抗菌素”“殺菌劑”，而藥物不良反應(特別在老令人中)，包括耐藥性和毒付作用也成了叢出不窮的醫藥難題。濫用殺菌劑、抗菌素的最明顯后果是口腔正常微生態(共生菌群關系)的破壞。因之，口腔疾病與一些其它藥物的不良反應疾病類似，有向惡性化發展的總體趨勢。
兼有抑菌、抗附著，免疫和組織修復的生理活性物質，實際上不泛于自然界，大量存在于藥食同源性生物材料。真菌外殼和菌絲體以及節肢動物和昆蟲外骨骼中的甲殼素便是一類大宗、可不斷循環再生的“生態友好”物質，其自然生成量與纖維素(碳水化合物)相同(100億噸/年)，包括蔬果雜糧和中草藥的植物王國還有近8000種迄今已發現的微量植物防御素，其中占最大多數的則是結構紛繁的酚類黃酮，“抗氧化”可以看作是它們的通性。
甲殼素方面近30年來已有大量用于口腔病的制劑專利，但對其主要功能闡述常限于抑菌概念。一些基礎研究和專利已開始涉及它的免疫、修復功效，但主要是用于其它創傷護理課題，如各類開放性傷口以及防止手術后粘連和疤痕增生。
甲殼素免疫促進功能的闡述則已開始運用在抗御惡性疾病，特別是粘膜與之直接接觸的消化系。促進免疫細胞群特別如巨噬細胞的生長正是甲殼素的功效強項。迄今仍未見有目的明確地將甲殼素抑菌抗附著，免疫和組織修復兩方面功效綜合的口腔制劑。其次，甲殼素與某種植化防御素一起協同作用的口腔制劑也未有明確的功效論述，多數例子則是在應用甲殼素的衍生物的同時還鈉入多種合成的殺菌劑、抗菌素、防腐劑。或者甲殼素僅僅作為一種高分子緩釋載體或敷料。
包括炎癥潰瘍在內的疾病病因探索中，“抗氧化劑”-自由基”理論日益受到重視，醫療實踐中也已彰顯成效。實踐傳統中醫學不乏對各種口腔炎癥行之有效的草藥方劑，它們大多并不下意識地將“抗菌斑”或“抑菌”作為主要的功效載體，但發現這些方劑多數具有“抗氧化”這個普遍性，研究證明，許多含植物提取物的有效口腔制劑均有顯著抗氧化作用。
甲殼素衍生物中也有既表現抑菌抗附著又具有維生素以及微量元素所表現“抗氧化”通性。上面這些相關成分正可協同在口腔疾病中發揮標本兼治的多元功效。但是，上述理念仍未能真正被有意識地用于口腔疾病的防治。口腔制劑的配方設計至今仍然偏頗。
三.
發明內容
本發明提供一種具有抗氧化活性的甲殼素衍生物作為主體，輔以后列A、B二組中各包含至少一種或一種以上植物和中草藥提取物組方形成的口腔病諸癥的防治制劑，如漱液或牙膏A組為松、柏、樺、肉桂、厚樸樹皮、虎杖、大黃、茶(籽、葉)、銀杏(葉)、山楂(葉、果)、葡萄(皮、籽)、長生(紅衣)、蓮(葉、和房)、丹參。B組為有乳香、沒藥、金銀花、花椒、百里香、迷迭香、紫蘇、薄荷、桉葉、肉桂、柑桔、丁香、藿香、熏衣草、甘草、細辛、菖蒲。
甲殼素衍生物的作用是抑菌、抗附著，免疫、組織修復。又因甲殼素屬高分子物質，可兼作A組和B組中諸中草藥植化防御素成分的緩釋載體和滲透促進劑、活性增效劑和解毒劑。
A.組植物和中草藥富含單寧即黃酮類多酚物質以及微量元素和維生素，可提供外源性強大的抗氧化系統以補充、強化處于弱勢中的口腔組織內源抗氧化系統，如谷胱甘肽抗氧化酶、超氧化歧化酶，維生素C和E等，使組織中自由基不致過重積畜，發揮以免疫、修復為主的多元功效。
B.組植物和中草藥則發揮抑菌消炎、活血化瘀等相輔的另類多元功效，同時還發揮增味、芳香調適的作用，緩和B組提取物和甲殼素衍生物的辛澀、苦味。
盡管理念上可以作出種種詮釋，實際的內在機理則有待進一步探明。在長期的實踐中我們發現依據本發明配方設計的思想脈絡設計出的許多口腔用制劑，大都行之有效，如上世紀九十年代在北京和國內熱銷的“一漱寧”便是典型一類。“一漱寧”按不同配方調適，適合于不同年齡、病情特征和口感要求。該漱液的特點是免疫強化功能，特別適合于口腔粘膜病。由于中草藥資源宏大，等待挖掘的配方取之無窮，而甲殼素衍生物也同樣是取之無窮、功效潛力多多的可再生資源。依據本發明的理念脈絡可以引出無窮的類似配方設計。
依據本發明的設計理念可以開發出的口腔制劑不只局限于漱液。半固體、固態、凝膠、氣霧、泡沫、海綿體、薄膜等幾乎所有可以設想到的劑型均可嘗試。也不只限于衛生用品藥品，如果所選配方諸成分是藥食同源，則可向食品、糖果、飲品托展。
本發明所涉“甲殼素衍生物”是指由甲殼類動物、昆蟲和真菌來源的甲殼素經脫乙酰化處理后得到殼多糖和鹽，再經氧化水解處理得到低聚殼多糖和鹽，以及羧甲基化反應得到的低聚羧甲基殼多糖和鹽二類衍生物。這二類衍生物均具直接水溶性，分子量范圍在＜1-5.×10Da，最好是在0.2-1.0×10Da，脫乙酰度＞85％。低聚殼多糖鹽的水溶液呈pH6±0.5的微酸性，低聚羧甲基殼多糖鹽的水溶液呈pH7.5±0.5。
低聚殼多糖鹽可以是抗壞血酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽；低聚羧甲基殼多糖的鹽可以是它的鈉鹽和鉀鹽。本發明采用的制造工藝是將食品級或醫藥級高聚殼多糖經進一步脫蛋白、脫重金屬純化和氧化法水解以及醇水相中脫晶鹽化制得低聚殼多糖鹽和低聚羧甲基殼多糖鹽。
本發明提取A組植物和中草藥有效成分微量植化防御素的方法，是采用目前各國最常沿用的醇提法，即以40-96％的乙醇按生藥∶醇液＝1∶10W/V浸泡一周，濾出清的浸液。為進一步純化浸液，免除雜蛋白質、顆粒物、化學污染物、重金屬、有害陰離子(如亞硝酸根離子氯離子)、農藥殘留等的干擾，浸出液事先都經過“殼多糖絮凝沉淀法”處理，即往浸出液中滴加1％濃度的殼多糖乙酸鹽溶液，經充分攪拌及靜止后濾除沉淀物即得純化浸液。B組植物和中草藥可以使用浸出液。也可以使用它們的“精油”。
從口腔諸病護理功效及制劑的穩定性、適口性等考慮，本發明的漱液還可以適當增添其它輔助成分，如尿囊素、輔酶Q10、γ-硫辛酸等維生素，葡萄糖酸鋅，葉綠素銅、氟化鉀等微量元素，甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇等潤濕劑，聚乙浠吡咯烷酮等分散劑，木糖醇甜菊甙等甜味劑以及芳香精油類。也可配入特效抗菌素或止痛劑以應急診情況需要，但此類“速效藥物”的用量至少可以降低平常用量的一半左右，避免“耐藥性”和不必要的不良反應。
實施例一按下列配方及成分比例配制的一種漱液。本漱液略帶澀感與口腔粘膜的結合、反應較快，較適合口腔病較常發的中老令人、免疫力低下者經常使用，對控制牙斑、牙周、牙齦、粘膜疾病、口腔皰疹以及口臭均表現滿意的防治功效。上市近十年的一種叫“一漱寧”的漱液便主要依據本配方所設計，對口腔復發性潰瘍病種種效果明顯、持久。
配方成分含量(％)低聚殼多糖抗壞血酸鹽0.25含下列植物、中草藥的醇提液紫葡萄皮、蓮房、丹參固∶液((80％乙醇)＝1∶1020.0混合精油薄菏油、桉葉油、肉桂油、百里香酚 0.15甘油10甜葉菊甙0.05葡萄糖酸鋅 0.3尿囊素 0.3去離子水至100PH值～6.0配制步驟①.將2.5克低聚殼多糖抗壞血酸鹽加入50℃去離子水1675毫升中，攪拌下溶解后加入葡萄糖酸鋅3克、尿囊素3克，令完全溶解得水相。
②.將干燥等分量的葡萄皮、蓮房及丹參碎成麥片大小按1∶10加80％乙醇浸泡一周(偶加振蕩)，濾出清液，滴加1％殼多糖乙酸鹽溶液攪拌清除雜質沉淀。取純化清液200毫升加混合精油1.5毫、甘油100毫升得醇相。
③.攪拌下將上述水相、醇相混合即得。
實施例2按下列配方及成分比例配制本發明的另一種漱液，其功效與施例1的漱液大致接近，但在抑菌、抗附著、抗齲齒方面效果更明顯，因口感較清新、柔和，更適于少兒使用。長期使用對口齒健康的維護頗具益處。
成分含量(％)低聚羧甲基殼多糖鈉鹽0.25中草藥的醇提液(80％乙醇)松樹皮、甘草、厚樸 20.0混合精油肉桂油、丁香油、迷迭香油、薰衣草油 0.15山梨醇 10.0吐溫-80 2.5聚乙烯吡咯烷酮 1.5葡萄糖酸鋅 0.3尿囊素 0.4去離子水至100.0pH 7.0±0.5配制步驟①.稱取2.5克低聚羧甲基殼多糖鈉鹽加入50℃去離子水1550毫升攪拌促溶后加入尿囊素4克、葡萄糖酸鋅3克、聚乙烯吡咯烷酮15克令完全溶解得水相。
②.取松樹皮(棕色內皮)、甘草、厚樸、碎成麥片大小按1∶10(w/v)加80％乙醇浸泡一周，同實施例1方法制得純化醇浸液，取此浸液200毫升，加入混合精油1.5毫升，吐溫-80 25毫升，山梨醇100克，充分溶解得醇相。
③.攪拌下將上述水相、醇相混合即得。
權利要求
1.一種由甲殼素衍生物，為主要活性成分的口腔病防治微生態漱液其配方和制作工藝。
2.權利要求1中的甲殼素衍生物為低聚殼多糖抗壞血酸鹽，和低聚羧甲基殼多糖鹽。它們在諸制劑中的有效濃度為0.1-10.0％。
3.權利要求2中的甲殼素衍生物還包括低聚殼多糖的乳酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、乙酰水楊酸鹽、水楊酸鹽、低聚羧甲基殼多糖的鉀鹽和鈉鹽、低聚羧丁基殼多糖的鉀鹽和鈉鹽。
4.權利要求1中漱液的配方還包括以鞣質多酚類黃酮為主的抗氧化性植化防御素成分以及它們的主要植樹物來源，包括A組中的下列一種或一種以上松、柏、樺、肉桂、厚樸樹皮、虎杖、大黃、茶(籽、葉)、銀杏(葉)、山楂(葉、果)、葡萄(皮、籽)、花生(紅衣)、蓮(葉、和房)、丹參。B組中的下列一種或一種以上乳香、沒藥、金銀花、花椒、百里香、迷迭香、紫蘇、薄荷、桉葉、肉桂、柑桔、丁香、藿香、熏衣草、甘草、細辛、菖蒲。它們在制劑中的有效濃度(合計)為0.1-10％。
5.權利要求4中的諸植化防御素成分可以是商品來源的提取物浸膏以及提取后純化的抗氧化劑活性成分包括黃酮類、原花青素、茶多酚、萜類、旨甙等，也包括自行制取者，即以40-96％乙醇浸提后得到的浸提液，再經殼多糖乙酸鹽溶液滴攪沉淀，純化后得到的純化浸提液。以及由相應植物、中草藥原料得到的精油。
6.權利要求1中配方的制作工藝包括的步驟是先分別制取水相及醇相，然后在50℃左右將醇相緩慢攪拌溶入水相。
全文摘要
一種以甲殼素衍生物和A組具有抗氧化活性以及B組具有抑菌活性的植物、中草藥提取物多元成分組方、協同作用的口腔微生態護理制劑，兼有免疫強化組織修復以及抑制病原體附著和抗感染的雙重活性。甲殼素衍生物為低聚的殼聚糖的各種水溶性鹽以及低聚羧甲基殼聚糖鹽。植物及中草藥為A組的富含多酚類黃酮原料或它們的提取物，以及B組的富含萜類、精油的原料或它們的提取物——精油。
文檔編號A61Q11/00GK1965855SQ200510114808
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月14日 優先權日2005年11月14日
發明者陳祖輝 申請人:陳祖輝