專利名稱：防斑呼吸清新消耗膜的制作方法
背景技術：
1.發明領域本發明涉及向口腔輸送抗菌劑的口腔消耗膜，并特別是具有由于在膜中引入的抗菌酯化合物的存在而增強的防斑和呼吸清新性能的消耗膜。
2.現有技術口臭，呼吸惡臭的技術術語是不希望的癥狀。當蛋白質、來自食物的粒子，和唾液碎屑被口腔細菌分解時產生呼吸惡臭。舌頭，由于它的裂隙和大而不平的表面區域，保留相當數量的食物和支持和容納大的細菌群體的碎片。在低氧條件下，細菌形成惡臭的揮發性硫化合物(VSC)如硫化氫和甲基硫醇。
牙斑是在牙齒上形成的軟沉積物并且由細菌和細菌副產物的累積組成。牙斑在不規則或間斷點，例如在粗糙結石表面上，在齦線處等堅固地粘附。除不雅觀以外，牙斑意味著牙齦炎和其它形式牙周病的發生。
在本領域已公開了很多種抗菌劑以延緩呼吸惡臭和斑形成及與其相關的口腔感染。例如，鹵代羥基二苯醚化合物如三氯羥基二苯醚在本領域公知它們的抗菌活性并已經用于口腔組合物如牙膏以應付由口腔中細菌累積的呼吸惡臭和斑形成。
Br.1,352,420公開的是單-N-高級脂族酰基精氨酸衍生物粘附到口腔中的粘膜上并具有抗口腔細菌如乳酸桿菌，齲齒的主要病原體和葡萄球菌屬，混合性牙周炎主要病原體的抗菌活性。
US 5,874,068公開了包含Nα-酰基酸性氨基酸酯鹽的防斑有效的口腔沖洗劑，該鹽由口腔沖洗劑中存在的一元醇如乙醇穩定，因為包含這些鹽的含水組合物通常在含水環境中經歷水解。
在本領域中已知使用適于在口腔中崩解的可消耗的水溶性或水分散性膜，該膜包含調味劑用于輸送呼吸清新劑以掩蔽或降低細菌引起的呼吸惡臭。例如，US 6,419,903公開了適于在用戶嘴中溶解的可消耗呼吸清新膜，該膜由水溶性羥烷基甲基纖維素、水分散性淀粉和調味劑組成。
US 6,177,096公開了用于口腔的從水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和多元醇如甘油、聚乙二醇制備的包含治療和/或呼吸清新劑的膜組合物。
盡管現有技術水溶性消耗膜提供了呼吸清新益處，但本領域持續尋求以增強這種益處。
發明概述根據本發明提供有效降低呼吸惡臭和在牙齒上形成斑的可口腔消耗的膜組合物，該組合物含有在膜基體中引入的具有如下通式的抗菌酯及其鹽 其中R1是1-8個碳原子的烷基鏈，和R2是6-30個碳原子的烷基鏈，和X是陰離子。
發明詳述本發明的膜包括可消耗的水溶性或水分散性形成聚合物，該聚合物包含抗菌酯化合物，即Nα-酰基酸性氨基酸酯化合物。該膜可進一步包括水、香味劑、增塑劑、乳化劑、著色劑、甜味劑和其它相容性抗菌和治療劑。
抗菌酯在以上確定的抗菌酯通式中，R2CO可以是天然體系混合脂肪酸殘基如椰油脂肪酸、牛油脂肪酸殘基等，或單脂肪酸殘基如月桂酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基等，優選是月桂酰基。
以上確定的通式的抗菌酯鹽的例子包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽或有機鹽如如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽，優選是氯化物鹽。
在本發明的實踐中優選的抗菌酯化合物的例子是以上確定的通式的抗菌酯化合物，其中通式中n等于3，例如Nα-椰油基-L-精氨酸甲基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸乙基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸甲基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙基酯鹽酸鹽。術語″椰油基″是椰油脂肪酸殘基的縮寫，并且這些化合物的氯化物鹽、這些酯化合物以下稱為精氨酸衍生物化合物。優選的精氨酸衍生物化合物是乙基月桂酰基精氨酸的鹽酸鹽。
本發明的抗菌酯在本發明膜組合物中存在的濃度為約0.05-約25wt％和優選約0.075-約20wt％。
精氨酸衍生物化合物和它們的鹽特別顯示優異的對微生物的抑制效果，它們具有相對強的抵抗牙齒上牙斑形成所涉及的細菌如S.aurous、變形鏈球菌、具核梭桿菌的性能。如以下展示的那樣，本發明膜組合物的斑抑制效果可比于三氯羥基二苯醚，由美國聯邦藥物管理局批準用于口腔護理配制劑的唯一抗菌劑。
膜基體用于形成本發明膜基體的水溶性或水分散性成膜劑包括水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、藻酸酯、瓜爾膠、黃原膠、明膠、聚環氧乙烷、聚乙二醇、角叉菜膠、芽霉菌糖、豆角膠以及水分散性聚合物如聚丙烯酸酯、羧基乙烯基共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚丙烯酸。
粘度為約1-約40毫帕斯卡秒(mPa.s)的低粘度羥丙基甲基纖維素聚合物(HPMC)是優選的膜基體材料，在20℃下使用烏氏管粘度計以2wt％的HPMC水溶液測量該粘度，如在US 6,419,903中公開的那樣，該文獻的公開內容在此引入作為參考。優選在20℃下HPMC的粘度為約3-約20mpa-s，這種HMPC可從Dow Chemical Company以商標名Methocel E5 Premium LV購得。Methocel E5 Premium LV是具有29.1％甲氧基和9％羥丙基取代的USP級的低粘度HPMC。它是白色或灰白色自由流動干燥粉末。當采用烏氏管粘度計測量在水中的2wt％溶液時，它在20℃下的粘度為5.1mPa-s。
以約10-約60wt％和優選約15-約40wt％的數量在膜組合物中引入羥烷基甲基纖維素。
可冷水分散、可溶脹、物理改性和預膠凝化的淀粉特別用作結構改進劑以增加本發明羥烷基甲基纖維素聚合物膜的勁度。為制備這種淀粉產物，在水和可能的有機溶劑存在下在比膠凝化溫度高不到10℃的溫度下蒸煮粒狀淀粉。然后干燥獲得的淀粉。
預膠凝化玉米淀粉是市售的。優選的淀粉以商品名Cerestar PolarTex-Instant 12640購自Cerestar Company。此Ceresta淀粉是預膠凝化的穩定和交聯的蠟狀玉米淀粉。它易于在冷水中分散和溶脹。其干燥形式是平均粒度不大于180微米且85％粒子小于75微米的白色自由流動粉末。它的堆密度為44lbs/ft3。
可以采用約5-約50wt％和優選約10-約35wt％的數量在本發明的膜基體中引入預膠凝化的淀粉。
乳化劑將乳化劑引入膜基體成分以促進成分的均勻分散。合適乳化劑的例子包括環氧乙烷與脂肪酸、脂肪醇、多元醇的縮合產物(如脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇油酸酯)、烷基酚(如Tergitol)和聚環氧丙烷或聚氧化丁烯(如Pluronics)；胺氧化物如二甲基椰油胺氧化物、二甲基月桂基胺氧化物和椰油烷基二甲基胺氧化物聚山梨酸酯如Tween20、Tween 40和Tween 80(Hercules)、脂肪酸甘油酯(如Arlacel 186)、天然和合成脂質如卵磷脂。乳化劑以約0.01-約10wt％和優選約0.1-5.0wt％的濃度引入到本發明的膜基體組合物中。
香味劑可用于制備本發明的膜的香味劑包括本領域已知的那些，如天然和人造香料。這些香味劑可以選自合成香味油和調味芳香物、和/或衍生自植物、葉子、花、果實的油、油樹脂和提取物等、及其組合。代表性香味油包括薄荷油、桂皮油、薄荷素油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏葉油、肉豆蔻油、洋蘇草油、和苦杏仁油。這些香味劑可以單獨使用或以混合物使用。通常使用的香料包括單獨或以混合物使用的薄荷如歐薄荷、人造香草、肉桂衍生物、和各種果實香料。采用的香味劑數量通常優選服從諸如香料類型、單個香料和所需濃度等因素。
通常香味劑在本發明的膜中的引入數量為約0.1-約35wt％和優選約3-約25wt％。
用于本發明實踐的甜味劑包括天然和人造甜味劑兩者。合適的甜味劑包括水溶性甜味劑如單糖、二糖和多糖如木糖、核酸糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(蔗糖)、麥芽糖、水溶性人造甜味劑如溶解性糖精鹽，即鈉或鈣糖精鹽、環己烷氨基磺酸鹽二肽基甜味劑，如L-天冬氨酸衍生的甜味劑，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿司帕坦)和三氯蔗糖(sucralose)。
通常，有效量的甜味劑用于提供特定組合物所需的甜度水平，該量隨選擇的甜味劑變化。此數量通常為組合物的約0.01％-約2wt％。
增塑劑增塑劑是引入到膜基體中以改進或改善膜的機械性能，如彈性和伸長率的小分子。合適增塑劑的例子是但不限于水、丙二醇、乙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和麥芽糖糊精。這些增塑劑可以單獨使用或以混合物使用。增塑劑在本發明的膜基體組合物中引入的濃度為約0.5％-約30wt％和優選約1％ to 20wt％。
其它成分本發明的組合物也可包含上色劑或著色劑。上色劑以有效量使用以產生所需的顏色并包括適于食品、藥物和化妝品應用的天然食品色料和染料。這些著色劑已知為FD & C染料和色淀。對于上述應用譜可接受的材料是20優選水溶性的，并包括FD & C 2號藍，它是5，5靛藍二磺酸的二鈉鹽。相似地，已知為3號綠的染料包括15三苯基甲烷染料并且是4-[4-N-乙基-對磺基芐基氨基二苯基-亞甲基]-[1-N-乙基-N-锍芐基-2，5-環己二烯亞胺]的單鈉鹽。所有FD & C和D & C染料和它們對應的化學結構的完全敘述可見Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第5卷，857-884頁，該文本因此在此引入作為參考。
與抗菌酯化合物相容的抗菌劑也可以包括在本發明的膜基體中，這種抗菌劑包括三氯羥基二苯醚、氯化十六烷基吡啶鎓、氯己定、天然草如木蘭、金屬鹽如氯化亞錫、檸檬酸亞錫和葡萄糖酸亞錫和鋅鹽如氯化鋅、檸檬酸鋅和葡萄糖酸鋅、和銅鹽如葡萄糖酸銅。
膜制造在制備本發明的膜組合物時，將水溶性或水分散性成膜劑如羥烷基甲基纖維素溶于加熱到約60℃-約95℃的相容性溶劑如水中以形成成膜組合物。其后，非必要地按順序加入第二成膜劑如淀粉、甜味劑、表面活性劑、香料、抗菌酯和其它防斑劑以制備膜成分漿料。
將漿料在可剝離載體上流延和干燥。載體材料必須具有允許膜溶液跨躍希望的載體寬度均勻地鋪展而不浸泡以在膜和載體基材之間形成破壞性鍵的表面張力。
合適載體材料的例子包括玻璃、不銹鋼、特氟隆和聚乙烯浸漬的紙。膜的干燥可以在對流烘箱中的高溫下進行或以約10-100英寸/min在例如70℃-120℃的溫度下，使用干燥烘箱、干燥終端、真空干燥器、或任何其它合適的干燥設備橫向通過分區干燥器不會不利地影響組成膜的成分的停留時間而進行。
由模切或縱-模切將所形成的膜分段成劑量單位。分段膜具有對應于大約郵票尺寸的條寬度和長度，通常寬度為約12-約30毫米且長度為約20-約50毫米。膜的厚度為約15-約80微米，和優選約40-60微米。
如下實施例進一步描述和展示本發明范圍內的優選實施方案。實施例僅用于舉例說明而給出，而不解釋為是對本發明的限制，這是由于其許多變化是可能的并且不背離它的精神和范圍。
實施例通過使用下表I中列出的成分制備稱為組合物A、B和C的包含變化數量的精氨酸衍生物化合物乙基月桂酰基精氨酸鹽酸鹽的一系列膜。在制備膜時，將羥丙基甲基纖維素聚合物成分(Methocel E5LV)和角叉菜膠在70℃-90℃的溫度下加入到總共使用的一半數量的去離子水中，并以緩慢速度使用IKA Labortechnik RW20DZ型混合器攪拌溶液20分鐘。然后將剩余量的水在室溫(21℃)下加入并繼續混合40分鐘。向此溶液中加入玉米淀粉成分(Cerestar Polar Tex Instant 12640)并將混合物再攪拌20分鐘直到淀粉完全分散并形成均勻的混合物。向此混合物中加入三氯蔗糖并混合10分鐘，其后將乳化劑Tween 80加入并再混合5分鐘。其后，將香料充分混合另外30分鐘以形成漿料乳液，作為最后步驟向該乳液中緩慢加入分散在蕓苔油中的乙基月桂酰基精氨酸HCl(ELAH)鹽酸鹽直到在膜成分漿料中均勻分散。然后將乳液在聚乙烯涂覆的紙上流延并在對流烘箱中在110℃下干燥以形成固體薄膜(30-60μm厚)。
為了比較的目的，重復實施例I的過程以制備稱為組合物D的膜組合物，區別在于不將乙基月桂酰基精氨酸HCl引入到膜組合物中。
使用在Journal of Dental Research，vol.73(11)，pp.1748-1755(1994)中公開的類型的流動細胞模型，使用人唾液作為細菌源和單晶鍺棱鏡作為口表面模型評定組合物A、B、C和D的防斑活性。在用精確切割條(10mm×20mm)預處理這些表面之后，并在暴露于細菌之前采用人造唾液(1份豬粘蛋白25g/L，和1份唾液緩沖液)清洗它們，并暴露于流動池中進行處理。棱鏡上沉積物的斑指數由紅外分光光度法測定。
斑評分與對比組合物D比較評定組合物A、B和C的總體斑抑制情況，對比組合物D不包含同時在系統中運行的抗菌劑。斑指數越低，防斑劑越有效。下表II中記錄的結果顯示當與對比膜組合物D比較時，由膜組合物A、B和C產生的斑降低30-40％。
實施例II按照實施例I的過程制備稱為E和F的第二系列膜組合物，其中組合物E包含5wt％(干膜)ELAH，組合物F包含5wt％(干膜)ELAH和1.5wt％(干膜)葡萄糖酸鋅。為了比較的目的，在人造嘴測試模型中測試膜組合物G和膜組合物H的防斑效率，其中膜組合物G采用與膜A相同的方式制備但不包含ELAH，膜組合物H是市售的呼吸清新膜。在相同的條件下平行進行測試，其中將4個羥基磷灰石(HAP)盤采用表膜涂覆兩小時，隨后進行另外2小時的細菌連接。將盤安裝在流動池中和然后10mL膜溶液(包含150mg膜)通過盤表面1-2分鐘；使水通過盤10分鐘以洗滌。然后將流動池連接到人造嘴恒化器循環器上并孵育8-12小時。重復該過程4次，并隨后拆下HAP盤并分離盤上的細菌。由光學密度讀數將細胞定量化。此測試過程的結果記錄于下表III中。
表III中記錄的結果顯示當與不包含精氨酸衍生物化合物的膜G、H比較時，本發明的抗菌膜(膜E、F)產生防斑形成的顯著降低。
實施例III重復實施例II的過程，其中按照實施例I的過程制備稱為J、K的一系列膜組合物，其中組合物E包含5wt％(干膜)ELAH，組合物L包含5wt％(干燥膜)ELAH和1.5wt％(干膜)葡萄糖酸鋅。為了比較的目的，組合物M包含5wt％(干膜)三氯羥基二苯醚，但不包含ELAH，而組合物H是不包含ELAH或抗菌酯化合物的安慰劑。
按照實施例II中描述的人造嘴模型評價膜的防斑效率。這些測試的結果記錄于下表IV中。
表IV中記錄的結果表明，當從消耗膜向口腔輸送時，在降低斑形成中ELAH至少與三氯羥基二苯醚一樣有效，并且ELAH和金屬鹽如葡萄糖酸鋅的組合提供優于三氯羥基二苯醚的防斑效率。
實施例IV按照實施例I的過程制備稱為組合物N、P、Q的一系列膜組合物，其中組合物N包含0.50wt％ELAH，組合物P包含2.5％ELAH和組合物Q包含5wt％ELAH。
為了比較的目的也按照實施例I的過程制備膜組合物R，區別在于不將ELAH引入到膜組合物中。
由體外揮發性硫化合物(VSC)降低測試評價膜組合物N、P、Q和R的呼吸清新效率。在此測試中在玻璃小瓶中將已知數量的膜溶于3.0毫升(ml)唾液中。在37℃下孵育過夜之后，將溶液的頂部空間取樣并進行VSC分析。VSC測試結果見下表V。
表V中記錄的VSC測試結果證明，當增加膜基體中抗菌酯ELAH的濃度時，VSC降低增加。
權利要求
1.一種用于向口腔輸送防斑和呼吸清新劑的可口腔消耗的膜組合物，當在口腔中應用時該組合物快速溶解或崩解，該組合物由水溶性或水分散性成膜聚合物和具有如下通式的抗菌酯的均勻混合物組成 其中R1是1-8個碳原子的烷基鏈，和R2是6-30個碳原子的烷基鏈，和X是陰離子。
2.權利要求1的膜組合物，其中聚合物是羥烷基纖維素。
3.權利要求2的膜組合物，其中羥烷基纖維素是羥甲基丙基纖維素。
4.權利要求1的膜組合物，其中水分散性聚合物存在的濃度為約10-約60wt％。
5.權利要求1的膜組合物，其中抗菌酯在膜中存在的濃度為約0.05-約25wt％。
6.權利要求1的膜組合物，抗菌劑是精氨酸衍生物化合物。
7.權利要求1的膜組合物，其中精氨酸衍生物化合物是乙基月桂酰基精氨酸的鹽酸鹽。
8.權利要求1的膜組合物，其中膜也包含防斑金屬鹽。
9.權利要求8的膜組合物，其中金屬鹽是葡萄糖酸鋅。
全文摘要
向口腔輸送防斑和呼吸清新益處的可口腔消耗的膜組合物，該組合物可在口腔中快速溶解或分散，該組合物由水溶性或水分散性成膜聚合物和具有通式(I)的抗菌酯的均勻混合物組成，其中R
文檔編號A61Q11/00GK1809333SQ200480017580
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月23日 優先權日2003年6月23日
發明者T·J·博伊德, 徐國鋒, A·加法, D·B·維西奧 申請人:高露潔-棕欖公司