專利名稱：采用電子轉移試劑的磷酸酯衍生物進行皮膚治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種采用局部制劑治療預防、緩解癥狀或治療皮膚病的方法。
背景技術：
皮膚健康皮膚是身體中最大的器官，并且，除其它功能外，具有保護內部器官不受外界化學、物理及病理危害的功能。正常皮膚包括一層覆蓋下部皮層的外層表皮。其中每一層包含不同的部分。表皮外部的角質層具有一定的強度、柔韌性、高阻抗及干燥的特性，這可以阻止微生物的侵入和繁殖。角質化的保護層由在表皮和真皮結合處形成的成熟角質形成細胞遷移形成。
維生素E(生育酚)是一種皮膚代謝的必須成分，并且已知對皮膚健康非常重要，缺乏時表現為角質化、鱗片狀的脆弱皮膚、表皮層增厚、鱗片化、損傷、慢性感染、炎癥以及紅斑。維生素E是保護皮膚不受刺激的主要天然存在的脂溶性物質，并且是保護細胞膜脂不被過氧化的主要脂溶性物質。
皮膚由于每天接觸各種因素而受到連續的刺激，包括日光、風和水。因此，許多化妝品如洗液、潤濕劑、香波和護發劑通常都含有維生素E以助于保持皮膚的健康。為了保持皮膚的健康，必須使維生素E到達目的部位。實現這種靶向作用的最直接的方法是將一種局部制劑應用于患病部位。然而，采用現有的制劑將維生素E局部應用于皮膚的成功性不盡相同，因為皮膚能夠建立一種對外界成份不可透過的屏障。使維生素E透過角質層到達真皮的其它部分和表皮非常重要。
人們認為采用生育酚乙酸酯的局部制劑不能將足夠的生育酚輸送到表皮及真皮層，因此其產生的作用較小。由于生育酚乙酸酯是一種脂溶性物質，需要采用水包油的乳液制劑，這種制劑的吸收是不充分的。
皮膚損傷皮膚容易受到細菌、創傷、衰老、自由基、物理刺激及化學物質的傷害。這些傷害導致的癥狀包括炎癥、紅斑、水腫、光老化、表皮增厚、痤瘡及皺紋。
在應激反應中，一般認為皮膚中的多個系統被激活并調節皮膚的厚度。表皮—真皮接合部的細胞可以維持表皮的厚度。這些細胞的細胞核控制對刺激的反應。當出現創傷時，氧透過表皮及真皮并產生自由基。一般認為，當表皮被去除或受損時，氧的透過增加，保護機制產生新的表皮。一般認為這種機制包括當表皮/真皮交界處氧的濃度上升時發生的蛋白質磷酸化作用。有證據表明生育酚磷酸酯與磷酸化的蛋白質有關聯，并且成為與炎癥反應相作用的信使。
許多皮膚疾病涉及炎癥反應，并促進真皮向表皮的轉變。當細胞被自由基、物理刺激或化學物質損傷時，這種損傷引發了以四種基本癥狀為典型特征的防御性炎癥反應，包括變紅、疼痛、發熱及腫脹。炎癥反應具有保護及防御作用，以去除損傷部位的有害微生物、毒素或外源物質，并恢復組織的動態平衡。在傷害發生后數分鐘內，出現顯著的血管舒張，伴有發紅或傷痕。受傷組織處的血流增加，并因此使能夠釋放炎癥性免疫調節分子的炎癥介導細胞如淋巴細胞的數量增加，其對于保持炎癥反應起重要作用。在這個過程中，自由基、病原體和外源物質的水平增加，使前列腺素E2通過花生四烯酸的過氧化而合成。這反過來抑制了白細胞介素2的產生，并促進血管舒張，看上去發紅或有紅斑。
涉及表皮增厚的皮膚病的一個例子是硬皮病。硬皮病的治療主要采取緩解辦法如表皮增厚的癥狀，包括采用皮質類固醇、青霉胺、秋水仙堿及各種免疫抑制藥物。用來治療硬皮病相關的表皮增厚的藥物通常需要長期使用并且伴有副作用。例如，秋水仙堿引起胃腸道翻騰和嘔吐，皮質類固醇與體液、電介質、肌肉骨骼、胃腸道、皮膚、神經、內分泌、眼、代謝及心理疾病有關。青霉胺導致腎臟及肝臟毒性、血液疾病、胃腸道翻騰、味覺改變、鐵缺乏、肌肉疾病、皮膚脆性及視覺改變。
痤瘡痤瘡是主要位于臉部、胸部及背部的特化毛囊的常見炎癥疾病，導致外形損壞以及破壞性的炎癥損傷、瘢痕或囊腫。它通常被稱為粉刺并影響超過85％的青少年和成年人。盡管沒有明確的定義，它一般被認為是激素、過量的皮脂及細菌(瘡皰丙酸桿菌)共同在易感個體中破壞皮膚的毛囊并導致炎癥反應，臨床上表現為紅斑、丘疹、膿庖或小丘。開始毛囊內部的破壞在臨床上檢測不到，被稱作小粉刺。當粉刺變大時，它們變得清晰明顯，如黑頭(暴露的粉刺)或白頭(封閉的粉刺)。這些粉刺可以破裂而形成紅斑丘疹、膿庖或小丘，這些會在炎癥結束后形成有痘痕的瘢痕或小丘。
典型的痤瘡周期可以描述如下(i)毛囊腺中的皮脂分泌增加；(ii)過度角質化導致毛囊內角質形成細胞的聚合并形成一個柱栓；(iii)微生物的群落化產生抗原和炎癥；(iv)脂肪氧化/水解產生自由基及脂肪酸增多，由于趨化性反應進一步增強了炎癥反應，這會刺激多形核淋巴細胞；(v)毛囊內角蛋白和皮脂的累積導致毛囊破裂進入表皮和真皮，因為毛孔太小，使得這些物質不能釋放到皮膚表面；及(vi)角蛋白和皮脂釋放到表皮和真皮層中產生上述高度炎癥的丘疹。
已報道的進展化合物如維生素E、A、C及K、生育酚及泛醌是在皮膚疾病的支持性治療中比較著名的物質。已經明確維生素E穩定溶酶體，與類花生酸類物質相作用以減少前列腺素E2的合成并增加白細胞介素2的產生，導致抗炎和免疫刺激作用。已知白細胞介素2(IL-2)的產生可以促進有絲分裂和細胞因子，包括激活的T細胞，從而增強針對特殊抗原的快速免疫反應。這種現象在開始后48-72小時內就可以檢測到，并且臨床療效的可能來源被認為是維生素E。達到這些效果需要足夠水平的合適形態的維生素E被輸送到皮膚層中產生需要的作用。
但是對許多皮膚病，維生素E治療還沒有被人們的研究證實。生育酚和其它吸收差的或可溶性化合物的有效疏松可能難以實現，并且達到具有重復性的作用需要積累有效濃度的這些化合物。而且，維生素E甚至還與局部副反應包括丘疹或毛囊性皮炎有關。局部使用或者口服維生素E乙酸酯衍生物、生育酚乙酸酯在治療和/或預防紫外損傷、皮膚癌形成、動物的免疫抑制、相關的紅斑、水腫及太陽灼傷的皮膚敏感性、皮膚粗糙、臉線的長度、皺紋的深度以及創傷愈合方面的結果不一致。
現有的痤瘡治療被設計用來抑制以下因素中的一個或幾個即(i)皮脂的增加，(ii)過度角質化，和(iii)微生物的炎癥反應及抑制。現有活性成分的例子是氧化劑、苯甲酰過氧化物(抗微生物)，視黃醛(通過刺激細胞轉換降低角質化，使有皮脂毛囊的角質化正常，防止阻塞，間接減少炎癥性損傷以及粉刺發生)，壬二酸(抑制角質化，促進細胞轉化并對微生物有一定的作用)，水楊酸(抗微生物，減少皮脂以及抗角質層分離劑)還有硫磺。目前的痤瘡治療一般包括這些物質的局部制劑以及全身性抗菌素。這些制劑具有抗菌作用并且減少炎癥。
摻入到組合物中的示例性抗生素包括林可霉素家族，紅霉素以及四環素。已知治療痤瘡的組合物中包括苯甲酰過氧化物。已知含抗生素的組合物包括抗炎癥類固醇。采取了許多辦法來提高局部抗生素組合物在治療痤瘡中的有效性。一種辦法是采用透皮載體組合物，報道稱可提高皮膚對生理性活性物質的吸收，包括抗生素。但并不是所有與抗生素組合的透皮吸收物質對治療痤瘡都是有效的。例如，采用透皮載體與紅霉素聯用可形成一種有效的抗痤瘡組合物，而與四環素聯用則不行。其它方法包括采用含兩種不同活性物質的組分，例如紅霉素與維生素A酸或苯甲酰過氧化物。
報道的局部抗痤瘡方法及組合物表現出療效有限以及頻繁過多的副反應。這些治療都有它們的缺點。例如，當苯甲酰過氧化物(一種自由基的來源)用于痤瘡以及鱗片化的治療時，結果表明自由基可以導致額外的表皮刺激。
日光損傷很久以前就知道暴露在紫外線及環境刺激以及兩者結合的情況下對皮膚甚至于頭發的合并損傷作用。環境刺激與紫外線組合產生自由基，它們是損傷組織細胞的強的高反應性過氧化酶毒素，并可導致相應的皮膚病，例如癌癥發生以及光照老化。現有的光生物學及光皮膚學領域的知識表明防護紫外線的作用(290-400nm范圍內)對于避免陽光灼傷、色素化、光照老化(日光性彈性組織變性)、日光性角化病、皮膚癌(黑色素瘤及惡性腫瘤)以及免疫抑制是很重要的。
市場上有的許多產品通常采用能夠吸收290-400nm范圍內紫外線的廣譜防曬劑。盡管許多配方設計者采用了乙酸酯形式的生育酚，但是不知道如何將乙酸基團除去以使自由的生育酚參與到皮膚代謝中。已知自由的生育酚可能具有炎癥性，并且發現飲食中攝取較少的生育酚導致對日光敏感的皮膚。
新產品在我們的同時申請的國際專利申請號PCT/AU01/01476中，我們公開了一種含有以下反應產物的組合物(a)一或多種羥基化活性物質的一或多種磷酸酯衍生物和(b)一或多種復合試劑，從包括兼性表面活性劑、陽離子表面活性劑、具有氮功能基團的氨基酸以及富含這些氨基酸的蛋白質的組中進行選擇。
羥基化的活性物質包括電子轉移試劑亞組。在此引用并參考PCT/AU01/01476的內容。
發明概述本發明涉及我們的一個意外發現，即電子轉移試劑的磷酸酯衍生物具有預防、緩解癥狀或治療皮膚病的作用。
本發明的第一方面提供了一種預防、緩解癥狀或治療皮膚病的方法。該方法包括在受試者皮膚上局部應用一種包含有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的化妝品或藥物的局部制劑。
典型地，該局部制劑還包含一種局部可接受的載體。
術語“皮膚病”在此用來指皮膚的不適、或結構損傷、功能和/或外觀的損傷。這種不適可能由氧化劑或自由基來源的物質介導。這種不適或損傷通常表現為多種癥狀，包括但不限于表皮增厚、紅斑、炎癥、痤瘡形成、鱗片化、發熱、腫脹、疼痛及過量的皮脂分泌。皮膚病包括皮膚動態平衡的損害、炎癥反應、紅斑、創傷、燒傷、日光敏感性、頭皮屑、酒糟鼻、皮炎、牙齦炎、日光灼傷、熱灼傷、牛皮癬、昆蟲叮咬、脂溢性皮炎、皮膚硬結、雞眼、濕疹、光照老化、皺紋、普通的疣、足底疣、表皮層增厚以及色素沉著。
這種治療可能單獨有效或與其它活性化合物例如抗生素、抗菌劑、抗組胺劑、抗感染劑、抗炎劑、角質層分離劑及防曬劑聯用。合適的抗感染劑的一個例子是茶樹油。
本方法可以應用的皮膚包括人或皮膚類型與人類似的動物的皮膚，例如哺乳動物。在一些情況下，根據本發明為了提高療效在應用本發明前將動物皮膚刮削是有幫助的。
這里使用的術語“電子轉移試劑”是指一組可以被磷酸酯化的化合物以及(在非磷酸酯化形式)下能夠接受電子形成相對穩定的分子基團或接受兩個電子使該化合物參與一個可逆的氧化還原系統。可以被磷酸酯化的電子轉移試劑的一組實例包括羥基苯并二氫吡喃(包括以對映體和消旋形式存在的α，β及γ母生育酚及生育三烯酸；以維生素K1及泛醌的還原形式存在的醌醇；羥基類胡蘿卜素包括視黃醇；鈣化醇及抗壞血酸。
這里使用的術語“羥基苯并二氫吡喃”是指含有一組含有二氫苯-γ-吡喃雙環結構母核的化合物。優選的羥基苯并二氫吡喃包括類異戊二烯側鏈共價結合到吡喃氧的吡喃基α碳上。最優選的類異戊二烯二氫吡喃類化合物包括生育酚，其中所有都包括一個吡喃氧鄰位的羥基基團，并且在融合的苯環上的甲基取代類型有所不同。這些形式被認為是α、β、γ以及δ形式的生育酚。其它相關的化合物包括生育三烯酸。
術語“電子轉移試劑的磷酸酯衍生物”包括通過一個氧原子與磷酸基團的磷原子共價結合形成的碳-氧-磷鍵的化合物。氧原子通常來自電子轉移試劑的羥基基團。磷酸酯衍生物可以以下面的形式存在自由磷酸、它的鹽、包括兩個電子轉移試劑分子的二磷酸酯、以及包括兩個從電子轉移試劑中選擇的不同化合物的混合酯、一種磷脂酰基化合物，其中自由磷酸的氧與烷基或取代烷基形成鍵，并與兼性表面活性劑，陽離子表面活性劑，含氮功能基團的氨基酸以及富含這些氨基酸的蛋白質形成復合物。
例如，生育酚磷酸酯可以與抗壞血酸磷酸酯混合或作為一種抗壞血酸/生育酚磷酸酯。類似地，抗壞血酸磷酸酯可以與生育酚磷酸酯和/或泛醌磷酸酯組合。類似地，視黃基磷酸酯可以與生育酚磷酸酯和/或抗壞血酸磷酸酯相組合。磷酸酯化可以任何適當的方法完成。優選的含羥基基團的電子轉移試劑根據國際專利申請號PCT/AU00/00452的方法用P4O10磷酸酯化。過量的二磷酸酯衍生物可以用專業人士公知的方法水解。
本發明的方法中可以使用的優選的電子轉移試劑的磷酸酯衍生物包括(a) 生育酚磷酸酯；(b) 抗壞血酸磷酸酯；(c) P生育酚 P抗壞血酸磷酸二酯；(d) 泛醌磷酸酯；
(e) 生育三烯酸磷酸酯；(f) 視黃醛磷酸酯；和(g) 它們的混合物。
進一步發現一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物以及一或多種復合物的反應產物優選地用于減少皮膚動態平衡損傷或治療皮膚病，復合物選自包括兼性表面活性劑、陽離子表面活性劑、含氮功能基團的氨基酸以及富含這些氨基酸的蛋白質的組。
優選的局部制劑包括大約占組合物總重量0.01％至30％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。該制劑可以包含占復合物總重量大約1-15％，大約1-5％，或大約1-3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。比較好的是一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的量在一個給定的制劑可以根據皮膚病的情況、需要治療的皮膚的面積和類型、以及制劑的類型或成分而改變。
本發明的第二方面提供了一種預防、減緩癥狀或治療一種皮膚病的方法，該方法包括在受試者皮膚上局部應用一種化妝品或藥物局部制劑，包括一種有效皮膚穿透量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。
典型地，局部制劑還包括一種局部可接受的載體。
術語“一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物的復合物”指一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的反應產物，以及從包括兼性表面活性劑、陽離子表面活性劑、含氮功能基團的氨基酸以及富含這些氨基酸的蛋白質的組中選擇的一或多種復合物，這些在國際專利申請號PCT/AU01/01476中已經公開。
可以用于本發明的方法中的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的優選的復合物包括電子轉移試劑的以下磷酸酯反應產物抗壞血酸磷酸酯，視黃基磷酸酯，生育酚磷酸酯，生育三烯酸磷酸酯及P生育酚P抗壞血酸磷酸二酯；泛醌磷酸酯或其與復合試劑的混合物，復合試劑選自精氨酸、組氨酸和第三位取代的胺，例如符合下式的胺NR1R2R3，其中R1選自C6到C22直鏈或支鏈混合烷基基團及其羰基衍生物；R2和R3獨立地選自包括H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X的組，其中如果是R2和R3不都是H時，X是H、Na、K或者鏈烷醇胺；以及當R1是RCO時，R2可以是CH3，R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3，或者R2和R3可以都是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
這種一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物復合物的實例是十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯，泛醌磷酸酯精氨酸復合物以及視黃基磷酸酯組氨酸復合物。
這里使用的術語“有效透皮劑量“是指穿透角質層到達皮膚的表皮及真皮層的劑量，透過的劑量對于減少皮膚病病人的一或多種癥狀是測量有效的。
這里使用的術語“局部可接受的載體”是指當局部應用于人類或其它動物皮膚時，被制藥、食品或化妝品領域的專業人士認為是無毒的載體。
對一些皮膚病來說，緩解或治療如炎癥或紅斑的癥狀，能夠治療這些皮膚病。例如痤瘡、濕疹、皺紋，日光灼傷，熱灼傷，角化癥及創傷修復可以用本發明的方法治療。
對另一些皮膚病，緩解或治療如炎癥或紅斑的癥狀只能部分緩解這種皮膚病，因為這種方法不能消除引起這種醫療狀況的內在因素。例如，治療由變態反應引起的炎癥反應時，并不能消除導致這種反應的組胺的影響。其它的這類皮膚病包括牛皮癬、肢皮炎、腸病、表皮松解、牙齦炎、苔癬化、漸進性壞死、皮炎、硬皮病、深膿皰、魚鱗病、瘢痕疙瘩和角皮病。完全治療或治愈這些皮膚病可能需要采用其它的治療。例如用抗組胺藥來針對變態反應的驅動力量。
本發明的方法中采用的典型局部制劑包括(a) 占組合物總重量0.1-10％的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯；(b) 占組合物總重量0.1-10％的甘油；(c) 占組合物總重量0.01-5％的EDTA三鈉；(d) 占組合物總重量0.01-5％的卡波姆(Carbopol Ultrez 10)；(e) 占組合物總重量0.1-10％的cetearyl乙醇(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)；(f) 占組合物總重量0.1-5％的硬脂酸甘油脂；(g) 占組合物總重量0.1-10％的異丙基豆蔻酸酯；(h) 占組合物總重量0.1-10％的十六烷乙基己酸酯；(i) 占組合物總重量0.1-10％的異十六烷基榆樹酸酯；
(j) 占組合物總重量0.1-10％的十八烷基順芥子酸酯；(k) 占組合物總重量0.01-5％的二甲硅油；(l) 占組合物總重量0.01-5％的三乙醇胺；(m) 占組合物總重量0.1-10％的丙二醇、diazolidinyl urea、尼泊金甲酯(Germaben II)、尼泊金丙酯；和(n) 全部組合物水溶液的平衡。
本發明方法中的局部制劑可以進一步包括其它的活性成分。其它活性成分包括但不限于抗生素、抗組胺劑、防腐劑、抗感染劑、抗炎癥劑、角質層分離劑、類固醇、抗雄激素、視黃醛、水楊酸、氧化鋅及防曬劑。合適的抗感染劑的例子是茶樹油。
本發明的第三個方面提供了用于局部治療與皮膚病有關的紅斑及炎癥的藥物試劑盒。該試劑盒包括第一組成分和第二組成分，其中所述的第一組成分選自以下物質組抗生素、抗組胺劑、抗感染劑、防腐劑、水楊酸、維生素A衍生物，抗炎劑，角質層分離劑，防曬劑及它們的混合物；所述的第二組成分包括一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物，其中所述的第一組和第二組成分混合在一起時形成一種用于局部治療皮膚病的組合物。
這里使用的術語“抗生素”是指具有“抗微生物”活性的化合物，包括針對微生物的殺菌和/或抑菌特性，通常發現于患有痤瘡的病人的皮膚，例如痤瘡丙酸桿菌痤瘡。代表性的抗生素包括紅霉素、林可霉素家族的抗生素，頭孢菌素例如頭孢氨芐，7-(d-a-氨基-a-苯乙酰胺基)-3甲基-3頭孢-4-羧酸一水，和四環素。
這里使用的“林可霉素家族的抗生素”是指最初在鏈霉菌Streptomyces lincolnensis中發現的一類抗生素物質。代表性的抗生素包括林可霉素、克林霉素及它們的藥物上可接受的鹽和酯，例如它們的鹽酸鹽及磷酸酯。林可霉素是反式-L-4-α-丙基-古柯葉酸氨基酸的衍生物偶聯到由一個甲酰醇基取代的辛酮糖酸衍生物。克林霉素是林可霉素的7-脫氧，7-氯衍生物，也叫作甲基7-氯-6，7，8-三脫氧-6-[[(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-1-硫代-L-呋喃-α-D-乳糖-辛烷吡喃糖苷。
這里使用的術語“四環素家族抗生素”是指最初從鏈霉菌Streptomyces aureofaciens中提取的的一類抗生素物質。代表的四環素包括氯四環素、氧四環素、四環素、去甲氯四環素、羅利環素、美他環素、強力霉素以及其藥物上的可接受的鹽。例如酸加成鹽，例如它們的鹽酸鹽。四環素也被稱作4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫化-3，6，12，12a-五羥基-6-甲基-1-lldioxo-2-萘-咪唑羧酰胺。
本發明的第四方面中提供了有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物，用于預防、緩解癥狀或治療受試者的皮膚病。
本發明的第五方面提供了采用有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物在生產具有預防、緩解癥狀或治療受試者的皮膚的藥物中的用途。
本發明的優勢涉及臨床有益效果的快速出現和重復性。
發明的詳細描述本發明提供了一種預防、緩解癥狀或治療皮膚病的通用的溫和方法。該治療已經被用于表現炎癥或紅斑反應的大量皮膚病中，并且在致病因素被去除后是成功的。當治療在創傷前或作為預防來避免紅斑或炎癥時表現出優異的結果。該治療的不尋常處在于它是潤滑的，能夠限制疼痛及疤痕。還注意到在正常的修復發生后表皮沒有加厚。
根據本發明在患有痤瘡的受試者上局部應用電子轉移試劑的磷酸酯衍生物可以使電子轉移試劑的磷酸酯復合物快速轉運通過角質層并進入到表皮及真皮，結果減少了痤瘡引起的紅斑(變紅)，特別是痤瘡損傷性炎癥的減少。將痤瘡的丘疹轉變為斑疹(痤瘡末期出現的淺粉色平坦的略微隆起的痤瘡損傷)，以及表皮的變薄及變軟。根據本發明的方法及組合物也可以預防性的用于輔助調節表皮生物學，即角質化，從而防止痤瘡的出現。
對于痤瘡的治療或預防，本發明的方法通常包括每日使用根據本發明的制劑配方，包含1-3％用量范圍的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物。優選的，配方應含有1-3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。建議在清洗了痤瘡疑似區域后涂布足夠的膏劑，特別注意有一些紅斑的區域。發現輕柔的摩擦直至霜劑被完全吸收到皮膚的外層以內，可以有效地提高吸收效率，這是通過確保藥膏不會被諸如衣服的擦拭動作而意外除去而實現的。類似地，如果采用一種凝膠組合物，要等待凝膠干燥以避免意外的去除。當懷疑存在痤瘡感染的原因時，建議在霜劑使用前用抗生素或抗感染劑。因為一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物不被認為具有明顯的抗生素活性。已發現茶樹油是一種合適的抗感染劑。
為了治療或防止酒糟鼻，通常使用根據本發明的制劑，其含有1-3％范圍內的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物。優選的，配方中包含1-3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯的一或多種復合物。
對遭到燙傷或過度日光曝曬或化學刺激(如尿素或尿素產品)的受試者局部應用電子轉移試劑的磷酸酯衍生物。如果在曝曬后馬上使用，電子轉移試劑磷酸酯復合物的快速運輸可通過表皮及進入真皮，結果減少了紅斑和疼痛，在使用僅2-3天后，表皮變薄并變軟，皺紋的深度隨之減小。
當有理由相信存在廣泛的損傷如日光灼傷時，推薦使用包含3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物，或者當需要預防的時候采用含有1％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。霜劑應輕輕的摩擦直至有效地吸收進入皮膚層。應注意到紅斑應在3分鐘內顯著弱化，否則建議再涂一次霜劑直至可見到紅斑的消退。
對于預防用(例如防護日光灼傷)，建議在陽光曝曬之前至少30分鐘，采用含有3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。霜劑應充分應用到紫外線曝曬的地方。作為一種有效的日曬后保養方法，含有1-3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物應該再次充分涂布到受影響區域至少3天或者直到諸如疼痛及紅斑等的炎癥性癥狀適當減輕。
對于治療昆蟲叮咬，建議在受傷后盡快使用足量的含有3％或更高的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的制劑。
對于治療皮炎，建議在出現局部炎癥癥狀時采用含3％或更高的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的制劑。應將霜劑充分應用到受影響的區域，并充分摩擦以促進吸收到皮膚中。作為一種有效的輔助治療，應采用含有1-3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的制劑來治療受影響的部位直到癥狀適當緩解。
一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物可單獨使用或與化學及物理防曬劑聯用形成組合物，它表現出對現有已知氧化性組織應激因子增強的防護作用。本發明的組合物可以單獨或共同用于任意前述刺激因素引起的氧化性皮膚刺激前或后的治療。而且，一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物可以包括抗壞血酸磷酸酯(也就是維生素C)來進一步促進健康的皮膚。
我們發現抗壞血酸磷酸酯復合物或其它適當的磷酸酯復合物透過的增加可以使紅斑減少，并且似乎可以使表皮厚度減小。不希望受理論的束縛，我們認為紅斑的減少與皮膚中前列腺素的功能有關，以及與損傷后新皮膚產生的機制有關。這包括許多生化過程以及總體免疫系統快速替換受損的細胞并恢復完整性。盡管皮膚厚度的調節不完全清楚，已知這個過程依賴于T細胞生長因子與其受體的結合。這引發了一系列所知不多的事件，形成到達頂點的有絲分裂活性或表皮生長。有趣的是，這個過程包括幾個不同的T細胞膜及細胞質第二信使蛋白的磷酸化。第二信使系統的生物化學被認為是依賴于一個磷酸酶調控的T細胞活化事件。發現生育酚磷酸酯調控膜信使或信號蛋白質的磷酸化。相同的磷酸酶然后將多余的自由生育酚轉變為生育酚磷酸酯防止預先氧化。這種自我調控反饋機制產生了較陡的氧梯度以及較薄的表皮。
維生素A、C、E、泛醌及生物活性化合物以級聯形式逐步降低所產生的自由基的化學能，并最終用相反的自由基消滅它們。我們也認為補充生育酚磷酸酯能夠刺激視黃基磷酸酯的再生和/或轉運活性，產生維生素A在皮膚中的所有有益作用，例如降低皮脂毛囊的角質化以及發生在痤瘡內的炎癥。像維生素E一樣，維生素地A膜吸收看來是一個活性過程。飲食中的視黃醛以視黃基磷酸酯轉運通過小腸細胞膜，小腸細胞膜對膜轉運蛋白(磷酸酶)具有較高的親合性。如果根據本發明以視黃基磷酸酯衍生物的復合物形式應用，局部應用的視黃醛將被較好的吸收并較快的發生作用。
我們相信生育酚是前述的磷酸酶反應的重要保護者之一。因此我們認為皮膚中生育酚利用度的增加是由于根據本發明的制劑可以提高愈合過程或調節正常的生理動態平衡。通過本發明的實踐帶來的生育酚較高的皮膚透過率產生的臨床益處是紅斑的快速減少、腫脹的改善以及對角質化的調節，這改善了皮膚的外觀，降低了表皮厚度或硬度并增加了皮膚的柔性。
電子轉移試劑在表皮過渡到真皮的界面上在生理學上是十分重要的，我們發現提高這種試劑的濃度可以導致表皮變薄及彈性改善。這種較高彈性的表皮使光照老化皮膚的變硬得到緩解，并且重要的是去除皺紋。
本領域技術人員知道采用什么樣的成分作為局部可接受的載體作為本發明的組分。這些包括輔料、如溶劑、表面活性劑、潤滑劑、防腐劑、著色劑、香味劑及諸如此類。
本發明中使用的局部制劑可以包括額外的表面活性劑或分散劑，以使活性成分均勻分散。優選的組合物包括第二種表面活性劑，這種表面活性劑包括多元醇和糖的酯，由乙烯氧化物與脂肪酸、脂肪醇、長鏈烷基苯酚、長鏈硫醇、長鏈酰胺、多羥基化脂肪醇的聚醚以及烷基聚乙二醇醚縮合的產物，它們的含量為大約2％到6％的重量比。
局部制劑可以包括各種形式的化妝品，包括止汗劑棒、除臭劑棒、防曬劑、洗面劑、卸妝劑、潤發脂、面部凝膠、水包油潤濕劑、洗液、護發劑、香波、調理香波、牙膏以及起泡浴液。
優選的用于油性皮膚的組合物是一種水凝膠形式，最優選的是一種水性醇類凝膠。這種水凝膠優選用于與痤瘡典型相關的油性皮膚。但是液體懸液、乳液以及霜劑、軟膏以及粉末也是可以接受的。
本發明的方法可以包括通過任意適當的藥物傳遞系統將局部制劑應用于皮膚，包括設計用來改變吸收動力學的貼劑、凝膠、貯庫劑、膏劑、氣霧劑以及緩釋或延釋系統。
本方法中采用的局部制劑可以在另外一種活性成分使用的同時或之前或隨后應用到患紅斑或與一種皮膚病相關的炎癥反應的病人的皮膚上，活性成分選自抗生素、抗組胺劑、防腐劑、抗炎癥劑、角質層分離劑、防曬劑及其混合物的組。其它的活性成分可以作為本發明方法中局部制劑的一部分應用，或者將它們單獨用于皮膚。在后面的實踐中，其它的活性成分首先應用到皮膚上，或者在電子轉移試劑磷酸酯復合物之后立刻或短時間內應用，或者將應用的順序顛倒。
如果本發明的方法中采用的局部制劑包括一種抗生素，抗生素可以占整個組合物重量百分比的大約0.01％至5％。優選大約0.1％至大約3％。優選的抗生素包括紅霉素，或者來自林可霉素或四環素家族的一種抗生素。該組合物的優選形式包括生育酚磷酸酯復合物及紅霉素或克林霉素或四環素或其藥學上可接受的鹽或酯。
本發明的方法中優選的組合物采用的凝膠物質可以根據類型及數量進行選擇，以得到各種粘度的產物。許多凝膠物質可以用于本發的目的。優選的凝膠物質是純的微晶纖維素、膠體硅酸鎂、羥丙甲基纖維素及所謂的羥基化乙烯基多聚物，特別是在美國專利第2,798,053號中公開的物質。這些特別有意思的羥基化乙烯基多聚物，在這里是可以被描述為由含有一種單烯烴丙烯酸以及大約0.1％至大約10％重量的具有羥基基團的一種寡糖的聚醚單體混合物形式的其它單體混合物制備的分子間聚合物，其中的其它單體被丙烯基醚化，所說的每個寡糖分子至少包含兩個丙烯基。商業上可獲得的這種類型的分子以Carbopol(卡波姆)的商標銷售。它們被描述為是丙烯酸與大約1％的蔗糖的聚烷基醚交聯形成聚合物，平均每個蔗糖分子上含有大約5.8個烷基基團。這些聚合物的分子量在1,000,000的數量級。這種聚合物可以從B.F.Goodrich化學品公司獲得，并且以Carbopol.940和Carbopol.941的商標銷售。十分相似的聚合物如Carbopol.1342也是可以接受的。
目前優選的凝膠組合物中包含的凝膠制劑的量可以是占組合物總重量的大約0.1％到15％重量比，優選的是0.5％至大約3％重量比。
一種類型的制劑可以包括一種兩組分系統，其中一個組分包括穩定形式的抗生素，另一組分包含電子轉移試劑的磷酸酯復合物成分。另外一種類型的制劑包含一種組合物，其中的兩種活性成分根據前面介紹的方法穩定化，并且在常規用于貯存克林霉素或四環素溶液的溫度下可以共存并相對沒有變化。可以采用常規的制劑過程制備這種普通形式的局部制劑。
實施例以下的實施例是本發明說明性舉例。此外，在我們同時申請的國際專利號PCT/AU01/01476中的實施例的配方可以用于本發明的方法中。
研究實施例1臨床研究證明了生育酚磷酸酯復合物配方在根據本發明的方法治療患有痤瘡的病人時的療效。
根據以下配方制備一種生育酚磷酸酯的兼性復合物制劑(TPC2)
對照配方是不含十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯的載體。
適用于治療痤瘡的藥物配方可以包括(a) 組合物總重量1-10％的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯；(b) 組合物總重量0.1-10％的Carbomer ultrez3％；(c) 組合物總重量0.1-10％的三乙醇胺；(d) 可選的著色劑和防腐劑；和(e) 全部組合物水溶液的平衡。
方法在篩選(訪問1)中，檢查候選病人面部炎癥性丘疹的存在。參加研究的合格病人在面部至少有4個大致相當的炎癥丘疹(面部每側各兩個)，并且在改進的Cook痤瘡測量(Cook Acne grading scale)中的分值為3-5分(見下文)。合格的病人完成一份健康及合格性問卷調查表，并簽署知情同意書。
在基線水平(visit2)，評價病人最少4個大致相當的炎癥性丘疹(在顏色及隆起程度上相當)。用一個計分表對病人的每個丘疹進行損傷紅斑及損傷隆起分級，其中0＝無/平坦，而且10＝嚴重/很高。用一個5點計量(見下文的臨床分級表)評價每個損傷周圍的刺激程度(紅斑和鱗片化)，分級者記錄損傷是否消退形成斑疹。完成自我評價調查表的病人將他們對產品好處的感受進行評價，并接受兩種試驗物質(一個是生育酚磷酸酯復合物治療，另一個是載體對照)。根據預先的隨機安排，一個用在臉的右側，另一個用在臉的左側。病人還接受一條Dove肥皂(由Lever Brothers，USA生產)用于面部清洗，并每天作日記。病人在離開診所之前被告知如何使用這些產品，并被告知將產品擠于干凈的指尖上，并在晚上涂在指定的瑕疵上。病人在使用產品后第1天(visit 3)，第2天(visit 4)以及第5天(visit 5)返回診所，并參加如基線確定中介紹的臨床分級過程。在最后一次研究訪問，病人交回所有未使用的產品，并完成每日日記。
臨床分級表(a) 改進的Cook痤瘡分級表
(b)周圍皮膚的紅斑(pop.沒有就該指標進行篩選)
(c)周圍的皮膚鱗屑
(d)損傷打分(對比表)
用配對t-檢驗將每次訪問的臨床分級指標與基線相比較。用Fisher’s LSD ANOVA(方差分析)對治療組進行比較。對每一個試驗配方按時間創建表示從丘疹到斑疹轉換的頻數表。將自我評價問卷結果制表并用Fisher’s LSD ANOVA方法對處理間進行比較。所有的統計比較在p≤0.05的顯著性水平上進行。
結果在基線及使用試驗材料1、2和5天后，評價病人的損傷性隆起和紅斑，以及周圍皮膚的鱗片化和紅斑。下表列出了臨床分級的結果。在每一個分級時間點對每一指標給出平均分數。
面部檢查的結果
+與基線相比在統計學上顯著減少(p≤0.05)
丘疹到斑疹的轉變頻數該表列出了每個處理從丘疹到斑疹的轉換頻數。丘疹到的斑疹轉換表示治療的反應性/痤瘡消除的動力學。
這一研究結果表明TPC2在減少炎癥性痤瘡(丘疹和膿瘡)的高度方面顯著好于對照載體。這種損傷性隆起的減少的顯著差異在研究的第2天及第6天觀察到。TPC2在治療期的第6天在減少炎癥性損傷紅腫方面也顯著超過對照。
在治療的第6天，用TPC2治療的20個炎癥性損傷中的9個(45％)轉變為斑疹。而對照載體處理的20個炎癥損傷中只有1個(5％)轉變為斑疹。斑疹被認為是炎癥損傷在消除前的最后一個階段。TPC2看來能夠有助于丘疹和膿庖向斑疹的轉換。自我評價問卷表的結果表明，在第6天時，90％的受試者感覺TPC2在改善丘疹和膿瘡方面優于對照。
研究的結果支持本發明的有效性。在急性發作期，重復局部使用含有TPC2的組合物對于減少隆起、紅腫以及炎癥性痤瘡損傷是一種有效的治療。現有的局部痤瘡治療或者通過提高殺菌活性(如苯甲酰過氧化物)或者角質層分離劑活性(例如水楊酸或視黃醛)來改善炎癥性痤瘡損傷。在傳統概念中，根據本發明的生育酚磷酸酯兼性復合物沒有抗微生物活性。該組合物具有表面活性以及對角蛋白纖維的直接性作用，可以減緩角質化過程并防止或抑制角蛋白的在液-固界面(毛囊細胞壁)上通過一種成膠體作用發生聚集。而且，該制劑可以抑制或調節皮脂的產生，并抑制自由基的形成或脂肪酸水平的增加。這間接使微生物的營養缺乏。也有可能生育酚磷酸酯兼性復合物向皮膚中的高通透性引發了積極的免疫反應，這恢復了皮膚內的動態平衡并抑制產生丘疹的病理學過程。
本發明的方法在從丘疹階段向斑疹階段(痤瘡的最后一個階段)轉換的過程中減少損傷的程度是有效的。
基于這些結果，可以預期其它的電子轉移試劑的磷酸酯衍生物可能具有類似的結果。例如十二烷基亞氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷酸酯精氨酸復合物；視黃基磷酸酯組氨酸復合物；油烯基亞氨基二戊酸抗壞血酸磷酸酯；亞麻烯基亞氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；及棕櫚烯基亞氨基二丙酸P生育酚P抗壞血酸磷酸二酯。
研究實施例2進行本研究來確定生育酚磷酸酯復合物與生育酚乙酸酯，一種安慰劑和參考對照品相比較，在改善病人紅斑的臨床指征方面的療效。
方法5名女性病人完成了這項研究。表1列出了每名病人的種族、出生日期及Fitzpatrick皮膚分類。種族信息從每名病人的健康及合格性調查表中獲得。
表1病人的信息
*Fitzpatrick皮膚分類基于在一個未受日光曝曬的冬季后，皮膚對最初30-45分鐘日光曝曬的無保護的反應。
I 總是很容易灼傷；從不變黑II 總是很容易灼傷；很少變黑III 中度灼傷；逐漸變黑MED的確定(第1天和第2天)在訪問1中，檢查候選病人背部的瘢痕、胎記、痣、白斑、瘢痕疙瘩、皮膚異常、曬黑、紅斑或任何其它的皮膚標記。沒有對研究產生干擾的皮膚病的病人參加該研究是合格的。病人完成一項健康及合格性調查表，并簽署一份知情同意書以及準予發表照片表。
在背部下方確定每名病人的固有的或無保護MED(最小紅斑劑量)。為了確定MED，每名病人的背部下方的七個相鄰的無保護皮膚位點接受大約7次射線照射。每次曝光的能量比前一次曝光的能量增加25％。由一名臨床打分員對各位點出現的即刻紅斑、每次曝光完成后的即刻色素暗化進行檢查。
由人工光源提供UV照射，與自然日光譜相比，其具有與紫外范圍接近的光譜輸出，用一個單端口的帶有150瓦氙弧燈(16S型日光UV模擬器，Solar Light Co.，費城)的日光模擬器進行照射。通過將UG-5或UG-11及WG-230的光柵組合(Schott Glass Technologies)放到日光模擬器的射線光路上形成UVA及UVB輻射。在距離燈箱3英寸的距離(在這樣的距離下輻射可以損傷皮膚)下，燈發射出一個1cm直徑的“點”輻射。用3D-600表(Solar light Co.)測試氙燈泡的輻照，測試在燈預熱至少30分鐘后進行。在確定MED之前及每天的輻照前，將UVA/UVB的輻射輸出以MED/hr/cm2為單位記錄下來。
在訪問2中，大約在訪問1輻照完成后大約22-24小時，采用以下分級表對輻照的位點進行檢查。
—無可見的紅斑？有疑問的反應；不清楚+擴展到邊界的紅斑(MED)++紅斑，有或無水腫出現接收最低劑量UV的位點，被確定為該名病人的MED，其產生第一個具有清晰邊界的可感受的紅斑反應(+)。
然后在前處理和后處理的階段，在病人背部下方的相對一側貼上一份下面的試驗材料。
前處理評價階段(第2天到第10天)除了含有Banana BoatTMAloe Vera凝膠的貼劑是在第3，4，5天使用之外，連續3天將貼劑應用到背部的一側(第2天，第3天和第4天)。所有的貼劑大約貼24小時，然后由臨床醫師取下。在第6天，由臨床醫師將貼劑取下，并用干燥的量規擦拭。試驗和未處理的位點接受1.0MED的UVA/UVB光照射。
在第7天(UV曝光后大約24小時)以及第8、9、10天，對每個測試位點的紅斑進行臨床打分，并用Minolta顏色儀(a*)測試來評價皮膚的顏色。紅斑分級的結果用一張對照表進行記錄。其中0＝無紅色，10＝亮紅色。Minolta顏色儀a*測試用來檢測皮膚的紅/綠顏色組成。a*值增加表明紅斑或由于血管形成導致紅色調的增加。后處理評價階段(第3天到第7天)第3天時，病人背部的一側接受2.0MED的UVA/UVB(與前處理的一側相反)。在UVA/UVB曝光后立刻在受試者的背部下方后處理側咬合地貼上治療劑。貼劑連續使用3天(第3，4，5天)。貼劑在貼了大約24小時后由臨床醫師取下。在第4、5、6天對試驗部位進行紅斑的臨床評價和顏色儀a*測試。在第4、5、7天對病人背部照相。
結果用Minolta顏色儀測試評價皮膚的顏色(紅斑)，并在下面指出的日子對每個試驗部位的紅斑進行臨床評價。
·前處理第7、8、9、10天·后處理第4、5、6、7天下表給出了紅斑打分和顏色儀測試的結果。對每個測試材料在每個時間點給出平均分數。平均值的下降表示紅斑和紅色的改善/下降。
討論前處理與用Banana Boat Aloe Vera凝膠、安慰劑、3％生育酚乙酸酯及暴露在UV光下的未處理對照位點相比，在1.0MED的UV射線照射前用3％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯復合物)、1％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯復合物)、0.5％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯(生育酚磷酸酯復合物)及類固醇霜劑連續處理3天治療背部皮膚的分值較低。最早在第7天(UV照射后24小時)到第10天之間試驗材料之間紅色的程度是很明顯的。到第9天(UV照射后72小時)，在減少紅斑方面，3％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯和1％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯優于0.5％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯及類固醇。
在第9天，與用Aloe Vera凝膠、安慰劑、3％生育酚乙酸酯、0.5％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯、類固醇膏和未處理的位點相比，用3％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯及1％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯處理的位點具有較低的顏色儀a*的平均讀數。
后處理背部皮膚在2.0MED紫外光照射后，與用Aloe Vera凝膠、安慰劑、3％生育酚乙酸酯及未處理的對照相比，用3％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯、1％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯、0.5％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯后處理的紅斑的分值較低。最早在第4天，試驗材料之間的紅色程度的差異就很明顯了。在減少紅斑方面，類固醇霜超過了所有的樣品。在第4天至第7天，3％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯及1％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯在減少紅斑方面優于0.5％十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。用類固醇霜及1％生育酚磷酸酯復合物處理的試驗位點與處理位點及未處理的對照位點相比，顏色儀a*值的平均讀數較低。
結論這一實施例表明，電子轉移試劑的磷酸酯衍生物的復合物例如十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯可以防止及治療紫外光誘導的紅斑。
根據這些結果，可以預期其它電子轉移試劑的磷酸酯復合物也會出現類似的結果，例如十二烷基亞氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷酸酯精氨酸復合物；視黃基磷酸酯組氨酸復合物；油烯基亞氨基二戊酸抗壞血酸磷酸酯；亞麻烯基亞氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；和棕櫚烯基亞氨基二丙酸P生育酚P抗壞血酸磷酸二酯。
實施例3根據以下配方制備本發明的一種用于治療或預防日光灼傷引起的紅斑或炎癥的前處理和后處理抗皮膚紅斑產品
實施例4按以下方法制備用于本發明的方法的霜劑
步驟步驟將A相中除卡波姆和十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯以外的成分合并。當得到溶液后，將卡波姆分散到溶液中。開始將A相加熱到70-75℃，并充分攪拌。在擺動攪拌下將十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯分散在卡波姆膠水中。將B相的成分合并，然后加熱到75-80℃，并充分攪拌。當A相在70-75℃均一以及B相在75-80℃均一后，將B相加入A相并充分攪拌。使AB相冷卻到50℃，然后將C相溶液加到AB相中，連續充分攪拌ABC直至達到45℃。將D相加入到ABC中，連續充分攪拌直至達到35℃。
1. Vital PC，公司2. B.F.Goodrich，公司3. Phoenix Chemical，公司4. Cognis，公司5. Dow-Corning，公司6. ISP有限公司研究實施例5進行了一次八周的雙盲載體對照試點研究來評價包含生育酚磷酸酯復合物的局部療法在改善光損傷皮膚的外觀的作用。十名女性受試者完成了這項試點研究。
步驟及方法在訪問1(篩選)中，候選的受試者完成了一項健康及合格性調查表，并簽署了準予發表照片表。根據以下類別檢查了受試者的研究合格性標準。
Fitzpatrick皮膚分類(I-IV型合格)基于在沒有陽光曝曬的一個冬季之后對最初30-45分鐘太陽曝曬的無皮膚保護的反應。
I總是容易灼傷；從不曬黑
II 總是容易灼傷；很少曬黑III 中度灼傷；逐步曬黑IV 少量灼傷；總是曬黑V 很少灼傷；過多地曬黑VI 從不灼傷；色素化很深修訂的Glogau分類[面部光損傷](I-II類合格)I 輕微無角質化或瘢痕；少量皺紋H 中度早期光化角質化—略微黃色的皮膚；早期皺紋—平行的微笑線III較重光化角質化—明顯的黃色皮膚；變色及毛細管擴張；皺紋—放松時存在IV 嚴重光化角質化；出現皮膚癌；皺紋—大多數光化的、重力的、動態來源的皮膚松弛(laxa)。
符合研究合格標準的受試者進行一個3-7天的清洗期。在這段時間中，不可在臉上使用潤濕性產品。
合格的受試者回到診所作第2次訪問(基線)。參加后面的臨床分級及操作步驟的受試者◆ 對整個面部的客觀刺激(紅斑、水腫、鱗片化/皮膚干燥、疹)以及主觀刺激(灼傷、瘙癢、叮咬、麻刺感、緊繃感)進行評價。結果用下面的打分等級記錄。0＝無；1＝輕微；2＝中度；3＝嚴重。
◆ 采用對照等級表在特定的部位對以下療效(衰老)指標進行打分(括號內列出等級的極值)。
◆ 細線—左眼側區域(0＝無，10＝嚴重)◆ 皺紋—左眼側區域(0＝無，10＝嚴重)◆ 毛孔大小—面頰(0＝小，10＝大)◆ 斑駁色素化—面部(0＝無，10＝嚴重)◆ 總體皮膚外觀—面部(0＝健康，10＝不健康)◆ 采取重復三次的掐捏回復測試來確定皮膚的彈性。時間測量結果記錄到最接近的百分之一秒。
◆ 制作左眼側區域的硅膠樹脂復制品(Crow’s feet)來評估皮膚紋理的改變。
◆ 對每名受試者的面部左側照相受試者根據預先確定的隨機化過程被分配采用試驗材料產品A(實施例4中的面霜)或產品B(載體對照乳液系統)。將適當的試驗材料分發給受試者并且告知他們每天早晨和晚上清洗后將試驗材料用于臉上。分配使用產品A的受試者還得到一種潤濕劑在每次使用試驗材料后使用。向每名受試者提供一本日記來記錄試驗材料應用的次數和意見。
受試者在使用試驗材料4周(訪問3)及8周(訪問4)后返回診所。在每次訪問中，所有的臨床分級、照相及硅膠樹脂復制品都根據基線測量時的描述進行。受試者完成一份自我評價問卷表。在訪問4完成時，受試者將未用的試驗材料及完成的日記交回到診所。
采用配對t-檢驗在p≤0.05的顯著性水平上對第4周和第8周的臨床分級的平均分數和掐捏回復試驗結果與基線水平進行統計學比較。計算所有指標從基線改變的平均百分比。用ANOVA配對比較(Fisher’sLSD)對試驗材料和載體對照進行比較。對于第4周和第8周的自我評價調查表的反應，計算每一問題的反應平均值及標準差。
結果在基線時和使用試驗材料4-8周后，受試者參加面部的臨床分級以及掐捏回復測試。表2為療效分級的結果，包括掐捏回復測試及刺激指標分級，該表顯示了每一打分時間點的平均分數。
根據四級打分對刺激指標進行分級，其中0＝無；1＝輕微；2＝中度；3＝嚴重。根據對照表對療效指標進行評價，其中0代表陽性分數，10代表陰性分數。
表2臨床打分和掐捏回復測試的平均分數
↓表示與基線相比在統計學上顯著降低(p≤0.05)。
基于與基線相比的平均改變的統計學比較，表明在試驗材料中存在以下顯著的差異·產品A與產品B相比在皮膚總體外觀上在第4周和第8周有較顯著的下降(改善)。
在第4周和第8周，受試者完成自我評價調查表。通過給每個反應選項分配一個如下數值1＝強烈不同意；2＝有點不同意；3＝既不同意也不反對；4＝有些同意；5＝強烈贊同。計算每個問題的反應平均值。
表3列出了計算的調查表平均反應值的結果。請注意高于3.0的平均值代表一個平均的陽性反應。
表3問卷調查反應的平均分數
根據平均分的統計學比較表明，兩種試驗材料在問卷調查反應上沒有統計學上的顯著差異。
討論及結論研究結果表明試驗產品(A)對細線和皺紋的外觀及健康皮膚的外觀在第4周和第8周有顯著的改善。在斑駁色素沉著方面沒有顯著的改變。第8周時，試驗材料與基線值相比改善了面部毛孔的外觀。載體對照(產品B)在兩次訪問中，在任一參數上都沒有顯著的改善。
掐捏回復試驗被用來評價皮膚彈性的改變。產品A在第4周和第8周訪問時與基線值相比在掐捏回復時間上有顯著地改變。產品B在兩次訪問中與基線相比在改善掐捏回復時間上沒有作用。兩個產品在兩次訪問時在增加主觀和客觀刺激方面都沒有顯著作用。
盡管產品A在改善細線、皺紋的外觀上有臨床改善作用，但第4周、第8周時在基線制作的硅膠樹脂復制品沒有靈敏地檢測到這些改變。這一矛盾可以由以下事實來解釋。產品A在最遠端的邊緣柔化細線和皺紋的外觀。這可以通過帶有放大鏡的環形燈在臨床上觀察到。相反，復制品分析方法時被設計用來檢測在細線和皺紋的全部長度內出現的改變。產品A產生的細微的細線和皺紋改變用硅膠樹脂復制品方法不能被檢測出來。
此外，第4周和第8周時在基線進行的半臉照相沒有捕獲到使用產品A產生的細線和皺紋的改善。照相機和受試者間的焦距長度太大，不能捕獲使用產品A對遠端邊緣帶來的細微的改變。
這項試點研究的有利結果表明十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯改善了細線、皺紋和光照損傷的皮膚的彈性。與基線相比，十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯改善了測試組的外觀。進一步，十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯在受試者中沒有出現主觀或客觀的皮膚刺激反應。
基于這些結果，可以預期其它的電子轉移試劑的磷酸酯衍生物可以產生類似的結果。例如，十二烷基亞氨基二丙酸泛醌基磷酸酯；泛醌基磷酸酯精氨酸復合物；視黃基磷酸酯組氨酸復合物；油烯基亞氨基二戊酸抗壞血酸磷酸酯；亞麻烯基亞氨基二丁酸生育三烯酸磷酸酯；和棕櫚烯基亞氨基二丙酸P生育酚P抗壞血酸磷酸酯。
實施例6在本實施例中，用本發明的方法治療與熱灼傷有關的紅斑和炎癥癥狀。
一名受試者的腋下擦在了一個熱的排氣管上，產生疼痛的紅色傷痕。大約100mm×40mm。他在10分鐘內使用了實施例4中的霜劑，輕輕地從四周向中間涂布。令人驚訝地，疼痛在30秒內緩解，并沒有形成水泡。在二天內，燙傷痊愈。而且用裸眼幾乎很難發現燙傷的部位。
實施例7在這個例子中，本發明的方法被用來治療皮炎引起的紅斑和炎癥癥狀。
一名皮炎患者的手臂、脖頸及胸部均受到影響。用實施例4的霜劑治療。令人驚訝地，瘙癢、刺激以及鱗片化在用藥后1天內顯著減輕。患者觀察到特別是在曾出現皸裂性皮炎的地方有明顯的改善。在每日使用連續一周后，該病完全治愈。以至于在整個區域內的皮膚刺激和紅斑都看不到了。患者十分高興，在多年十分討厭的刺激和皮膚皸裂后，她的癥狀令人驚訝地消失了。
實施例8在這個實施例中，本發明的方法被用來治療與脂溢性皮炎有關的紅斑和炎癥癥狀。
一名脂溢性皮炎患者的炎癥在過去的三周時間內變得越來越廣泛，用涂藥器在患者的頭皮部位涂布0.5ml茶樹油和30g的實施例4中的霜劑。用涂藥器輕輕地摩擦將霜劑無痛地但足夠吸收地應用到患病部位。過夜后，瘙癢、鱗片化及感染被消除了。令人驚訝地，其它的炎癥性癥狀包括紅斑也消失了。在幾周內癥狀沒有復發。當癥狀的確出現時，再用上述混合物過夜治療，它們又快速減退。
實施例9在這個實施例中，本發明的方法被用來治療昆蟲叮咬產生的紅斑和炎癥癥狀。
一名被叮咬的患者在小腿處大約60mm×50mm的區域內出現嚴重的水泡和炎癥反應。在口服抗組胺藥(180mg鹽酸菲索那汀nocte)及局部皮質類固醇(0.5％乙酸皮質醇)進行治療后，改善作用不明顯。第二天，患者用實施例4的的霜劑代替了局部可的松軟膏，并持續進行每日治療。使用實施例4的膏劑后一天，患者發現水泡減小。重要的是，在使用實施例4的霜劑后3天傷處的瘙癢明顯增加(痊愈及血液循環改善的標志)，水泡及炎癥已經消退。水泡在另外的7天內吸干，受損的皮膚脫落，留下皮膚色素的微弱改變。
實施例10在這個實施例中，本發明的方法被用來治療熱燙傷引起的紅斑和炎癥癥狀。
一名患者因熔化的塑料粘在皮膚上導致3-4mm深、12mm直徑的燙傷。形成的傷痕的直徑為25 mm。患者將這只手腕在流動的冷水中浸了3-5分鐘，在除去水之后，使用實施例4的霜劑。3分鐘后，所有的疼痛感消失，6小時內紅斑消失。燙傷處用實施例4的霜劑保持濕潤并用繃帶包裹3天。在創傷處沒有出現水泡，但仍有一處凹陷，并最終形成結痂。在后面的2周內偶爾使用該霜劑，2周后結痂消失，留有一個傷痕。傷痕不是瘢痕疙瘩，或很容易看出來，而且沒有出現表皮增厚。
實施例11在這個實施例中，用本發明的方法治療酒糟鼻引起的紅斑及炎癥癥狀。
第一名患者在面頰上患有持續的酒糟鼻已經至少5年了，在癥狀最嚴重的夏天，使用實施例4的霜劑2周。盡管癥狀仍然明顯，但出現了很明顯的改善。另外第2名有類似病因的患者在每日使用實施例4的霜劑后6周內可見癥狀完全消失。
實施例12在這個實施例中，采用本發明的方法治療日光灼傷的癥狀。
一名皮膚被日光嚴重灼傷并對接觸很敏感的病人使用實施例4的霜劑，在創傷后15分鐘，令人驚訝地，疼痛在幾分鐘內緩解，而令人驚訝的是，通常在這種灼傷的情況下出現的表皮剝脫沒有發生。
實施例13在這個實施例中，采用本發明的方法來治療雀斑。
一名受試者的面頰上有一個大的雀斑，在一個月的時間內，在雀斑處局部使用實施例4的霜劑，治療后僅可分辯出雀斑與背景的邊界，但其顏色變淡以致不經意觀察時不明顯。這是一個令人驚訝的結果，因為這個有問題的雀斑已經存在了超過20年。
實施例14在這個實施例中，一名深色皮膚的受試者身上有一個銳利和出血的割傷。大約30mm長。在用繃帶將傷口邊緣拉合之前用實施例4的霜劑敷在傷口上。令人驚訝地，第二天傷口不再顯現典型的紅色且不再需要繃帶使傷口保持在一起。更令人驚訝的是這種炎癥反應后典型的瘢痕沒有出現。并且這種瘢痕周圍的色素沉著也沒有出現。
制備以下的藥物組合物，其適用于本發明的方法。在下面的實施例中，“VPCS”指“重要的個人護理服務”。
藥物組合物實施例15按以下配方制備依照本發明的洗液，用于治療痤瘡引起的紅斑以及炎癥反應。將以下成分混合。
可選地，該組合物也可以包含一種抗生素，例如大約1％(w/w)的克林霉素鹽酸鹽。進一步的選擇是準備第二個容器，包含溶于適當溶劑(優選水或乙醇)中的克林霉素鹽酸鹽溶液(組合物總重量的1％w/w)。使用的溶劑的量可以將大約2克的克林霉素鹽酸鹽溶解在大約3cc的溶劑中。兩個容器可以放在一個單獨的可銷售的包裝內，包括一份應將兩個容器的成分在組合物應用到皮膚前充分混和的說明書。
對于每只3cc的第二個容器中的溶液，第一個容器中包含大約20克的組合物。另一種方法包括將第一個容器中的組合物和第二個容器中克林霉素溶液依次使用，使得兩部分組分在皮膚上混和。
藥物組合物實施例16根據本發明治療痤瘡引起的紅斑和炎癥的方法中使用的霜劑通過將以下成分混和而生產。
可選地，該組合物也可以包含一種角質分離劑，例如大約1％w/w量的水楊酸。
藥物組合物實施例17根據本發明治療痤瘡引起的紅斑的方法中使用的凝膠通過將以下組分合并而制備。
可選地，該生育酚磷酸酯復合物凝膠組合物也可以包含一種抗生素，例如大約2％w/w的克林霉素鹽酸鹽。進一步的選擇是在第二個容器中含有制備的克林霉素磷酸酯(凝膠總重量的3％w/w)。
藥物組合物實施例18用林可霉素代替實施例15-17中的克林霉素或水楊酸。
藥物組合物實施例19用四環素代替實施例15-17中的克林霉素或水楊酸。
藥物組合物實施例20將15mg的Carbomer加入到蒸餾水中(495mg)并攪拌。繼續攪拌大約45分鐘。加入溶于蒸餾水(4.9ml)中的氫氧化鈉(4.09mg)并繼續攪拌10分鐘。向攪拌的溶液中加入乙醇(150ml)及甲基水楊酸(1mg)，然后加入十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯(50％水溶液)(400mg)及蒸餾水(80ml)。攪拌得到的混合物直到形成均勻的凝膠。將20g的凝膠樣品與溶于蒸餾水(3ml)的克林霉素(800mg)溶液混和，形成一種凝膠，每克凝膠含有大約17g TPC及34.4mg克林霉素鹽酸鹽。該凝膠適用于按本發明治療痤瘡引起的紅斑和炎癥的方法。
藥物組合物實施例21根據實施例20的步驟，制備以下根據本發明治療與痤瘡有關的紅斑和炎癥的方法中包括四環素的凝膠制劑。
得到的產物具有良好的穩定性，并且對治療痤瘡引起的紅斑和炎癥反應有效。
藥物組合物實施例22根據以下配方制備依照本發明用于治療痤瘡引起的紅斑和炎癥反應的方法中的液體凝膠組合物。
本發明的組合物可以用于折磨痤瘡患者的皮膚。可定期使用一段時間直到痤瘡引起的紅斑和炎癥得到控制。優選的治療方案包括每天使用該組合物1至4次。
化妝品實施例23按以下配方制備根據本發明用于治療或預防日光灼傷引起的紅斑或炎癥的方法中的一種防曬劑洗液。
A和C分別加熱到80℃，將A加入到C中，同時用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，加入B(已經被加熱到70℃)，然后將產物冷卻到室溫。
化妝品組合物實施例24根據以下配方制備依照本發明的用于治療或預防由牙齦炎引起的紅斑及炎癥的方法中的牙膏。
將A中的組分合并在一起，然后將B中的組分加入到A中并混和至均一。然后加入C并混和至均一，最后，緩慢地加入D并混和至均一。
加入適量檸檬酸調節pH至5.9至6.3。
A和B分別加熱到70℃，然后將A加入到B中，將混和物冷卻至25℃，然后加入C，調節pH。
實施例25采用上面的實施例19中的步驟生產以下的抗炎癥吸手液和浴液組合物，用于根據本發明的治療或預防炎癥的方法。
實施例26根據以下配方制備本發明中用于治療或預防紫外線引起的紅斑的方法的抗炎癥洗面液。
實施例27根據以下配方制備本發明中用于治療或預防光照老化的方法中的洗面霜。
實施例28根據以下配方制備本發明中用于治療或預防日光灼傷引起的紅斑和炎癥的方法的洗液。
A和C分別加熱到80℃，B加熱到70℃。將A加入到C中，用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，正常攪拌并加入B，然后將產物冷卻到室溫。
實施例29根據以下配方制備本發明中用于治療或預防因自由基導致的皮膚損傷引起的紅斑和炎癥的方法中的吸手液和浴液。
A和C分別加熱到80℃，B加熱到70℃。將A加入到C中，用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，加入B，然后將產物冷卻到室溫。
實施例30根據以下配方制備本發明中用于治療或預防日光灼傷引起的紅斑和炎癥的方法中的保護性洗液。
步驟A和C分別加熱到80℃，B加熱到70℃。將A加入到C中，用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，正常攪拌并加入B，然后將產物冷卻到室溫。
實施例31根據以下配方制備本發明中用于治療的皮膚洗液。
步驟A和C分別加熱到80℃，B加熱到70℃。將A加入到C中，用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，加入B，然后將產物冷卻到室溫。
實施例32根據以下配方制備本發明中用于治療的水包油乳液。
A和C分別加熱到80℃，B加熱到70℃。將A加入到C中，用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，加入B，然后將產物冷卻到室溫。
實施例33根據以下配方制備本發明中用于治療或預防皺紋的水包油乳液。
A和C分別加熱到80℃，B加熱到70℃。將A加入到C中，用勻漿器混和2-3分鐘。將混合物從勻漿器中取出，正常攪拌并加入B，然后將產物冷卻到室溫。
實施例34根據以下配方制備本發明中用于治療或預防衰老皺紋線的油包水乳液。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例35根據以下配方制備本發明中用于治療或預防干燥皮膚相關或導致的紅斑和炎癥的油包水洗手液和浴液。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例36根據以下配方制備本發明中用于治療方法中的皮膚防護用油包水乳液。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例37根據以下配方制備本發明中治療方法中的面部皮膚用的油包水乳液。抗壞血酸磷酸酯復合物使皮膚有光澤。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例38根據以下配方制備本發明中用于治療或預防最常見的皮膚疾病包括濕疹的用于日光防護的油包水乳液。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例39根據以下配方制備本發明中用于促進皮膚健康的方法中采用的油包水乳液。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例40根據以下配方法制備本發明中用于治療或預防酒糟鼻引起的紅斑或炎癥的方法中用于全身保護的油包水乳液。
A和B分別加熱到80℃。將B加入到A中并勻漿。乳化后，將混合物從勻漿器中取出，并用一個螺旋槳攪拌器使料液降溫。在30℃或28℃，向料液中加入C，然后將料液通過一個緊密安裝的膠體磨，蓋子8-10。
實施例41按以下配方制備本發明中用于預防或治療日光灼傷引起的紅斑和炎癥的方法中使用的硅酮防曬劑。
實施例42根據以下配方制備本發明中用于治療方法的保護性香波和調節劑。
用檸檬酸調節pH至6.0-6.5實施例43根據以下配方制備本發明中用于治療或預防頭皮屑相關的紅斑和炎癥的方法中使用的保護性頭發漂洗護發劑。
實施例44
根據以下配方制備用于治療或預防頭皮屑有關的紅斑和炎癥的方法中使用的頭發和皮膚的保護性噴霧劑。
藥物組合物實施例45根據以下方法制備本發明中用于治療的方法中的水凝膠組合物。
實施例46根據實施例4中的步驟制備本發明的方法中的霜劑。
Example 47
藥物組合物實施例48根據以下配方制備本發明中用于治療的方法中的水凝膠組合物。
藥物組合物實施例49根據以下配方制備本發明中用于治療的水凝膠組合物。
小結以上的實施例說明了本發明的方法具有治療和預防皮膚病的特性。
本文說明書及權利要求中使用的詞語“包括”及詞語“包括”的各種形式并不限制要求保護的本發明排除任何的改變或增加。
對本發明的修改和改進對于本領域的專業人員來說是容易而顯然的。這種修改和改進在本發明的范圍之內。
權利要求
1.一種預防、緩解癥狀或治療皮膚病的方法，該方法包括對受試者局部應用一種化妝品或藥物制劑，其包含有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。
2.根據權利要求1的方法，其中的局部組合物還含有一種局部可接受的載體。
3.根據權利要求1的方法，其中的皮膚病從包括以下疾病的組中選擇皮膚動態平衡的惡化、炎癥、紅斑、創傷、灼傷、日光敏感、頭皮屑、酒糟鼻、皮炎、牙齦炎、日光灼傷、熱灼傷、牛皮癬、昆蟲叮咬、脂溢性皮炎、皮膚硬結、雞眼、濕疹、光老化、皺紋、普通的疣、足底疣、表皮層增厚和色素沉著。
4.根據權利要求1的方法，其中的局部制劑含有占組合物總重量0.01-30％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。
5.根據權利要求4的方法，其中的局部制劑含有占組合物總重量1-15％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。
6.根據權利要求5的方法，其中的局部制劑含有占組合物總重量1-5％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。
7.根據權利要求6的方法，其中的局部制劑含有占組合物總重量1-3％的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物。
8.根據權利要求1的方法，其中的一種或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物中的電子轉移試劑從包括羥基苯并二氫吡喃類物質的組中選擇，包括光學異構和消旋形式的α、β和γ母生育酚及生育三烯酸；維生素K1和泛醌的還原形式的醌醇；羥基類胡蘿卜素，包括視黃醇；鈣化醇和抗壞血酸。
9.根據權利要求8的方法，其中一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物中的電子轉移試劑包括羥基苯并二氫吡喃。
10.根據權利要求9的方法，其中所說的羥基苯并二氫吡喃是生育酚。
11.根據權利要求8的方法，其中一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物中的電子轉移試劑從包括以下物質的組中選擇生育酚磷酸酯；抗壞血酸磷酸酯；P生育酚P抗壞血酸磷酸二酯；生育三烯酸磷酸酯；泛醌基磷酸酯；視黃基磷酸酯及它們的混合物。
12.根據權利要求1的方法，其中一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的復合物從包括以下反應產物的組中選擇(a)從包括以下物質的組中選擇的電子轉移試劑的磷酸酯抗壞血酸磷酸酯，視黃基磷酸酯，生育酚磷酸酯，生育三烯酸磷酸酯和P生育酚P抗壞血酸磷酸二酯；泛醌基磷酸酯或它們的混合物；和(b)從包括以下物質的組中選擇的復合試劑精氨酸，組氨酸，第三位取代的胺，例如符合下式的物質NR1R2R3其中的R1選自C6到C22的直鏈或支鏈的混和烷基基團及其羰基衍生物；R2和R3獨立地選自H，CH2COOX，CH2CHOHCH2SO3X，CH2CHOHCH2OPO3X，CH2CH2COOX，CH2COOX，CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X，如果R2和R3不都是H，則X是H，Na，K或鏈烷醇胺；和當R1是RCO時，那么R2可以是CH3，R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3，或R2和R3可以都是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
13.根據權利要求1的方法，其中的局部制劑還包括至少一種其它的活性成分，從包括以下物質的組中選擇抗生素，抗組胺劑，抗感染劑，防腐劑，水楊酸或維生素A衍生物，抗炎劑，角質層分離劑，防曬劑，及它們的混合物。
14.根據權利要求13的方法，其中的局部制劑還包括一種有效的抗微生物劑量的一或多種抗生素。
15.根據權利要求14的方法，其中的抗生素從包括紅霉素、林可霉素家族、頭孢菌素、四環素家族及它們的組合的組中選擇。
16.根據權利要求14的方法，其中抗生素的量占組合物總重量的0.01-5.0％。
17.根據權利要求13的方法，其中的局部制劑還包括一種角質層分離劑。
18.根據權利要求17的方法，其中角質層分離劑的量占組合物總重量的0.1-6.0％。
19.根據權利要求18的方法，其中角質層分離劑的量占組合物總重量的0.5-3.0％。
20.根據權利要求13的方法，其中的局部制劑還包括水楊酸或維生素A的衍生物。
21.根據權利要求20的方法，其中維生素A的衍生物是視黃酸。
22.根據權利要求13的方法，其中的局部制劑還包括一或多種物理或化學防曬劑。
23.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是痤瘡。
24.根據權利要求23的方法，它還包括在應用一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的隨后或同時使用一種角質層分離劑。
25.根據權利要求23的方法，其中所說的痤瘡包括細菌感染并且其中所說的方法還包括在應用一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的隨后或同時使用一種抗生素。
26.根據權利要求25的方法，其中所說的抗生素給藥是局部的。
27.根據權利要求25的方法，其中所說的抗生素給藥是口服的。
28.根據權利要求23的方法，它還包括在應用一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物的隨后或同時使用一種防腐劑。
29.根據權利要求23的方法，其中的藥物制劑含有(a)占組合物總重量1-10％的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯；(b)占組合物總重量0.1-10％的Carbomer ultrez 3％；(c)占組合物總重量0.1-10％的三乙醇胺；(d)可選的著色劑和防腐劑；和(e)全部組合物水溶液的平衡。
30.根據權利要求29的方法含有大約3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
31.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是日光灼傷。
32.根據權利要求31的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
33.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是酒糟鼻。
34.根據權利要求33的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
35.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是一種昆蟲的叮咬或蜇刺。
36.根據權利要求35的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
37.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是一種熱灼傷。
38.根據權利要求37的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
39.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是皮炎。
40.根據權利要求39的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
41.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是脂溢性皮炎。
42.根據權利要求41的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
43.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是光照老化。
44.根據權利要求43的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
45.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是皺紋。
46.根據權利要求45的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
47.根據權利要求3的方法，其中的皮膚病是色素沉著。
48.根據權利要求47的方法，其中的藥物制劑含有大約1-3％重量比的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯。
49.根據權利要求3的方法，其中的局部制劑包括(a)占組合物總重量0.1-10％的十二烷基亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯；(b)占組合物總重量0.1-10％的甘油；(c)占組合物總重量0.01-5％的EDTA三鈉；(d)占組合物總重量0.01-5％的carbomer(Carbopol Ultrez10)；(e)占組合物總重量0.1-10％的鯨蠟烯醇(cetearylalcohol)(和)Ceteareth-20(Phoenoxol T)；(f)占組合物總重量0.1-5％的硬脂酸甘油酯；(g)占組合物總重量0.1-10％的異丙基豆蔻酸酯；(h)占組合物總重量0.1-10％的十六烷乙基己酸酯；(i)占組合物總重量0.1-10％的異十六烷乙基榆樹酸酯；(j)占組合物總重量0.1-10％的油烯基順芥子酸酯；(k)占組合物總重量0.01-5％的二甲聚硅氧烷；(l)占組合物總重量0.01-5％的三乙醇胺；(m)占組合物總重量0.1-10％的丙二醇，diazolidinylurea，methylparaben，和propylparaben(Germaben II)；和(n)全部組合物水溶液的平衡。
50.一種化妝品或藥物的局部制劑，當用于預防、緩解癥狀或治療皮膚病時，該化妝品或藥物制劑含有有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物以及一種局部可接受的載體。
51.有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物與一種局部可接受的載體在生產用于預防、緩解癥狀或治療受試者的皮膚病的藥物中的用途。
52.一種用于預防、緩解癥狀或治療皮膚病的藥物試劑盒，包括第一組和第二組成分，其中所說的第一組成分含有一種活性成分，從包括以下物質的組中選擇抗生素、抗感染劑、抗組胺劑、防腐劑、水楊酸、維生素A衍生物、抗炎癥劑、角質層分離劑、防曬劑及它們的混合物，所說的第二組成分含有一種羥基苯并二氫吡喃的一或多種磷酸酯衍生物的一或多種復合物，當混和在一起時，所說的第一組和第二組成分形成一種用于預防、緩解癥狀或治療皮膚病的組合物。
53.一種用于預防、緩解癥狀或治療一種皮膚病的方法，該方法包括在受試者的皮膚上局部應用一種化妝品或藥物的局部制劑，其包括一種有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物。
54.根據權利要求53的方法，其中的局部制劑還包括一種局部可接受的載體。
55.根據權利要求53的方法，其中所說的一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物從包括以下物質的組中選擇生育酚磷酸酯；抗壞血酸磷酸酯；P生育酚P抗壞血酸磷酸二酯；泛醌基磷酸酯；視黃基磷酸酯；及它們的混合物。
56.根據權利要求53的方法，其中所說的一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物是一種生育酚磷酸酯的堿金屬鹽。
57.根據權利要求53的方法，其中所說的一或多種電子轉移試劑的磷酸酯衍生物是一種生育酚磷酸酯的烷基胺磷脂酰衍生物。
58.有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物與一種局部可接受的載體在生產用于預防、緩解癥狀或治療受試者皮膚病的藥物中的用途。
全文摘要
提供了一種預防、緩解癥狀或治療皮膚病的方法，包括在受試者的皮膚上局部應用一種包含一種有效皮膚透過劑量的一或多種電子轉移試劑的一或多種磷酸酯衍生物的化妝品或藥物的局部制劑。
文檔編號A61Q19/02GK1547475SQ02814818
公開日2004年11月17日 申請日期2002年7月26日 優先權日2001年7月27日
發明者西蒙·邁克爾·韋斯特, 西蒙 邁克爾 韋斯特, 卡納, 大衛·卡納, 維蒂奇諾, 羅伯特·維蒂奇諾, H Jr 米爾斯, 奧托·H·Jr·米爾斯 申請人:生命健康科學有限公司