專利名稱：改善皮膚狀態的方法
背景技術：
1、發明領域本發明涉及局部應用組合物以及用于預防、改善或治療與由于過氧化物酶體增殖蛋白激活受體(以下簡稱“PPAR”，是一種蛋白質)的激活引起的皮膚細胞基因的上調相關的皮膚和其它疾病狀態的方法。更具體地講，本發明涉及局部應用組合物以及用于預防、改善或治療與PPAR上調相關的疾病狀態，如痤瘡和/或脂肪團的方法。
2、相關領域的描述雖然PPAR在代謝通路中的作用仍在研究中，但已知PPAR受體在能量平衡調節中起著重要作用，尤其是在葡萄糖和脂類代謝中。此外，已知并不是僅有一種PPAR，相反的是有PPAR的一個家族或者異構體，它們是PPARα、PPARγ和PPARβ/σ。
Rosenfield的美國專利號6,004,741討論了皮脂細胞(sebocyte)發育過程中的PPAR，并指出PPAR，尤其是PPARγ，可用于與皮脂產物增加相關的皮膚病，如尋常痤瘡。另外，Kliewer等人的美國專利號5,994,554、Evans等人的美國專利號5,939,442和Pershadsingh的美國專利號5,981,586都公開了識別與PPARγ調節通路作用或修飾該通路的化合物的方法。
據報道，用紫蘇油喂養老鼠可通過下調脂肪細胞/組織的分化而減少其內臟脂肪組織(Okuno等人，J.Nutr.1271752-1757(1997))。另一研究顯示，用紫蘇油喂養日本鵪鶉可以降低血漿脂質水平和減少大動脈中的泡沫細胞。降低血漿脂質水平和減少大動脈泡沫細胞降低了動脈粥樣硬化的發生。
正如本領域中人們可以理解的那樣，當治療皮膚病時，特別不希望全身給藥。這僅僅是因為全身用藥增加了離靶區域較遠的受體區域與藥物活性作用的機會。。非靶受體活化將導致不良副作用。
Yeo的美國專利號5,312,834描述了治療痤瘡的組合物。Yeo的專利是使用含二十碳五烯酸和α-亞麻酸的局部應用組合物的范例，二者的優選重量比分別是1∶0.1-20。雖然Yeo指出紫蘇油含α-亞麻酸且魚油含二十碳五烯酸，但他沒有提及或指出在沒有二十碳五烯酸和α-亞麻酸必要配比的情況下，紫蘇油也可有效的用于治療痤瘡。
Yoneda等人的美國專利號5,997,852描述了一種治療皮炎的口服藥，它含有鋅化合物和可以是多價不飽和脂肪酸或其酯的化合物。Yoneda等人的專利中的實施例8描述了包含硫化鋅和用作亞麻酸源的紫蘇油的配方。但是，Yenoda等人的專利沒有指出紫蘇油是一種有效的用于預防、改善或治療痤瘡或非疾病性狀態的局部應用活性成分，如化妝品、皮膚狀態。
因此，現有技術都沒有揭示或指出使用含有有效劑量紫蘇油的局部應用組合物通過預防、改善或治療與PPAR調節通路上調相關的痤瘡和/或非疾病狀態皮膚條件(如脂肪團)而改善皮膚的美容外觀。
本發明的另一個目的是提供一種增進皮膚或頭發的受侵襲、但非疾病狀態部位美感的方法，所述的皮膚或頭發具有與皮膚狀態相關的一些特征，如斑點、皮疹、脂肪團、油性皮膚、油性頭發、油性頭皮以及其結合的特征。
本發明的又一個目的是提供一種治療由PPAR受體上調引起或伴隨的皮膚或頭發狀態的方法。
簡言之，本發明涉及含有至少一種PPAR穩定劑的局部應用組合物，和使用該局部應用組合物改善受侵襲皮膚和/或頭發的健康狀態及美感的方法。
發明詳述這里使用的“局部應用組合物”是指打算直接應用或涂敷在皮膚和/或頭發和頭皮表面的組合物。“有效劑量”是指足以誘導皮膚和/或頭發狀態陽性改變的化合物或組合物的劑量。“生理學可接受的載體”或“合適的局部應用載體”是指適合與人體組織直接接觸而沒有不適當的毒性的化妝品、藥物或惰性成分。所有的百分比都是指基于局部應用組合物總重量的重量百分比。
本發明的第一種主要成分是PPAR上調的抑制劑(以下簡稱“PPAR穩定劑”)。此處所用的術語PPAR穩定劑包括能抑制由興奮劑促使的PPAR蛋白活化引起的基因上調、但不影響PPAR基線水平活性的所有化合物。也就是說，PPAR穩定劑和上調節PPAR活性的興奮劑相競爭。下面將討論上調的和正常的PPAR活性之間的差異。
優選PPAR穩定劑是紫蘇油，特別是紫蘇籽油。紫蘇籽油含有類似亞麻子油的高不飽和干性油，。令人吃驚且沒有想到的是，雖然紫蘇油本身含有PPAR興奮劑，如亞麻酸和亞油酸，但它卻能抑制PPAR興奮劑引起的上調。這可歸因于儲存過程中由于高含量的不飽和脂肪酸，紫蘇油發生氧化。氧化過程可改變亞麻酸和亞油酸的PPAR刺激活性，使這些酸和受體結合并保護受體，而不是激活它們，因此防止了其它興奮劑接觸并激活受體。
除了PPAR穩定劑，本發明還可含有附加成分。附加成分選自下面11組成分中的一種或多種。
1、類維生素A和rexinoids適用的類維生素A實例包括視黃醇、視黃酸、棕櫚酸視黃酯、丙酸視黃酯、醋酸視黃酯、維A酸異構體以及人工合成的類維生素A類似物和前述物質的衍生物，還有其它可以和RAR受體結合的物質。Rexinoids包括的物質如全反式視黃酸、9-順式視黃酸、植酸以及其它和RXR受體結合的化合物。
2、雌激素合成酶(芳香酶)刺激化合物此類化合物的實例包括咖啡因和/或其衍生物以及任何它們的混合物。咖啡因是此類化合物的優選物。
3、能夠抑制5-α-還原酶活性的化合物此類化合物的實例包括亞麻酸、亞油酸、非那雄胺以及其混合物。
4、促進脫皮化合物適用的實例包括α-羥基酸；β-羥基酸；美國專利號5,847,003中公開的含氧酸(在此引入該文獻用作參考)；美國專利號5,834,513中公開的含氧二元酸(在此引入該文獻用作參考)；機械脫皮化合物，如竹子皮提取物；水楊酸；過氧化苯甲酰；酮酸，如丙酮酸、2-氧代丙酸、2-氧代丁酸和2-氧代戊酸；以及其混合物。
優選促進脫皮化合物是乳酸、乙醇酸、3，6，9-三氧代十一碳(一)烯二酸以及其混合物。當本發明含有促進脫皮化合物時，該組合物包含大約占促進脫皮化合物的1wt％-20wt％，優選大約占1wt％-15w％，更優選大約占4wt％-10wt％，最優選大約占4wt％。
5、抗紫外線/遮光劑此類實例包括有機和無機遮光劑，如二氧化鈦、氧化鋅、甲基亞芐基樟腦和/或其衍生物、氰雙苯丙烯酸辛酯、鄰氨基苯甲酸鹽(或酯)、苯甲酮、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(avobenzone)、磺酸萘酯、安息香酸衍生物、水楊酸鹽、肉桂酸衍生物、對苯二亞甲基二樟腦磺酸以及其混合物。其中，優選丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、氰雙苯丙烯酸辛酯、辛基水楊酸、辛基甲氧基肉桂酸鹽、羥苯甲酮以及其混合物。最優選丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、羥苯甲酮、辛基甲氧基肉桂酸鹽、對苯二亞甲基二樟腦磺酸以及其混合物。上述與該組合物相容的遮光劑的鹽、酯和其它衍生物，也可以用于本發明。如果本發明是為室外活動的顧客制備，其與防紫外線/遮光劑的組和配方將是特別需要的。
6、屏障功能增強劑此類實例包括神經酰胺；精練脂肪酸及其酯，特別是甘油酯、α-羥基脂肪酸及其酯、ω-羥基脂肪酸及其酯；磷脂；膽甾醇及其酯，如膽甾醇半琥珀酸酯、膽甾醇磷酸酯；膽甾烷醇及其衍生物。屏障功能增強劑可以單分子形式或作為來源于合成的、動物或植物源的脂質復合混合物添加到局部應用組合物中。
7、膠原增強劑這些添加劑通過促進膠原質的凈增長來預防皮膚松弛，其方式可以是降低膠原的分解，也可是促進膠原的形成。此類添加劑的實例包括Clara提取液(Sophora augustifolia)、抗壞血酸-磷酰-膽甾醇、抗壞血酸、抗壞血酸衍生物以及其混合物。
8、彈性蛋白酶抑制劑此類抑制劑的實例包括脂肪酸，如油酸、perinaric acid；和Honeysuckle提取液(Lonicera caprifolium)。這些抑制劑用于預防皮膚的松弛。
9、增加皮膚光澤的添加劑實例包括曲酸、對苯二酚、甘草衍生物、抗壞血酸/抗壞血酸衍生物(如抗壞血酸磷酸鎂)、熊果苷、熊莓(熊果)、Glycyrrhiza glabra及其衍生物、普通綠藻提取液以及其混合物。
10、抗氧化劑實例包括含酚羥基的化合物，如抗壞血酸、抗壞血酸衍生物、沒食子酸衍生物(如，沒食子酸丙酯)；阿魏酸衍生物(如，阿魏酸乙酯，阿魏酸鈉)；硝酮；正叔丁基硝酮；I-(4-吡啶-1-氧)-正叔丁基硝酮；姜黃素，四氫姜黃素；6-羥基-2，5，7-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸；尿酸；還原酸；鞣酸；迷迭香酸；生育酚及其衍生物；兒茶素；以及其混合物。其它合適的抗氧化劑是含有一個或多個巰基(-SH)的化合物，無論其是還原態還是未還原態，如谷胱甘肽、硫辛酸、巰基乙酸及其它巰基化合物。抗氧化劑也可是無機物，如亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、或其它含硫無機鹽和酸。
11、皮膚發熱物質實例包括香蘭基丁基酰胺、辣椒素以及其混合物。
附加成分增強PPAR穩定劑對皮膚的作用。本發明的組合物可包含至少兩種附加成分，其中每種成分選自不同的種類。
本發明的組合物可包括其它化妝品和藥物的活性劑和賦形劑。此類適合的化妝品和藥物試劑包括但不局限于一種或多種紅霉素、四環素、水楊酸、殺真菌劑、維生素、抗炎癥藥、抗菌劑、止痛劑、一氧化氮合酶抑制劑、殺蟲劑、自鞣劑、表面活性劑、濕潤劑、穩定劑、防腐劑、殺菌劑、螯合劑、增稠劑、乳化劑、潤滑劑、保濕劑、螯合劑、皮膚滲透增強劑、皮膚冷卻劑、潤膚劑、香味劑和著色劑。
合適的增稠劑實例包括黃原膠、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、丙烯酸聚合物、阿拉伯樹膠、Seppigel 305(法國Seppic公司產品)和硅酸鎂鋁。
本發明的局部應用組合物可包括一種或多種保濕劑，如尿素、吡咯烷羧酸、氨基酸、透明質酸鈉、某些多元醇和其它吸濕性化合物，并且這些物質還可增強組合物的有效性。
本發明局部應用組合物對皮膚的一般活性和溫和性還可通過將PH值中和到大約3.5-7.0得到增強，最優選大約3.7-5.6。優選通過氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸或其它氨基酸、和/或三乙醇胺中的一種或多種物質進行中和。
本發明的局部應用組合物還可根據本領域中已知方法進一步配制成化妝品組合物，如乳液、凝膠、霜劑、洗液、油膏、糊劑、涂膜劑、塊狀劑、筆狀劑、精華素和漿液、和其它局部應用化妝品介質。還可考慮將本發明的局部應用組合物添加到輸送系統(如脂質體)和局部應用藥膏、貼劑和噴劑里。PPAR穩定劑本發明的局部應用組合物通過下面任一種方法用于增進皮膚的美感，特別是年輕人的皮膚1、降低皮脂腺的油脂生成；2、降低皮下脂肪組織的脂類合成；3、降低皮下脂肪組織的甘油三酸酯合成；4、預防和/或改善與非選擇性或部分選擇性PPAR刺激物/上調劑相關的皮膚狀態；5、預防，改善或治療痤瘡；6、預防，改善或治療油性皮膚；7、預防，改善或治療油性頭發；8、預防，改善或治療油性頭皮；9、預防，改善或治療脂肪團；和10、預防，改善或治療斑點；11、預防，改善或治療皮疹；和12、改善皮膚肌理。
前述方法通過受侵襲處局部施用含有有效劑量PPAR穩定劑的局部應用組合物得到實現。優選PPAR穩定劑是紫蘇油，更優選是從紫蘇種子提取的紫蘇油，即紫蘇籽油。
如上討論，發現紫蘇油可用作PPAR穩定劑是前所未有的新發現。很令人吃驚的是，紫蘇油作為亞麻酸和亞油酸源(已知的非選擇性PPAR興奮劑)，可抑制PPAR的上調，因此對痤瘡和脂肪團產生良好的藥效。
如果PPAR穩定劑是紫蘇油，則PPAR穩定劑可直接應用于受侵襲處。優選PPAR穩定劑以0.01wt％-10wt％添加到局部應用組合物中。更優選PPAR穩定劑以1wt％-8wt％添加到局部應用組合物中。最優選PPAR穩定劑以3wt％-6wt％添加到局部應用組合物中。
如本領域理解的那樣，每天施用的量隨藥物中PPAR穩定劑的濃度和局部應用組合物的介質性質(如，用凝膠作局部應用藥膏)而有所不同。如果局部應用組合物霜劑中含0.01wt％-10wt％紫蘇油，則對于痤瘡，這種藥應當優選每天應用1-3次，而對脂肪團，應當每天應用1-2次。如果此類局部應用組合物用于改善皮膚的整體美感，則優選每天應用1-2次。
當治療大腿部的脂肪團時，局部應用組合物應當直接涂敷到相應部位。當治療油性頭皮時，局部應用組合物可以洗發精或調理劑的形式應用。當治療油性頭發時，局部應用組合物還可以定型凝膠、發膠或滲入型(leave-in)調理劑的形式應用。
當用于治療痤瘡時，該組合物可包含含α-亞麻酸的紫蘇油、二十碳五烯酸和合適的介質。但是，優選二十碳五烯酸和α-亞麻酸的重量比不受1∶0.1-20的限制。魚油是已知且合適的二十碳五烯酸源。當魚油作為二十碳五烯酸源時，優選二十碳五烯酸含量少于5wt％或大于40wt％的魚油和α-亞麻酸含量少于30wt％或大于70wt％的紫蘇油。同時，優選組合物中魚油的體積要么小于紫蘇油體積的1/10，要么大于紫蘇油體積的10倍。
下面的實施例用于解釋本發明，而非限制本發明。實施例1通過測量PPRE(“過氧化物酶體增殖物應答元件”)相對活性測定已知的PPAR興奮劑和本發明的組合物對人類皮膚細胞中PPAR上調的作用。用PPRE-熒光素酶報告子結構與β-半乳糖苷酶短暫轉染預融合角質細胞。接下來對四組相似的細胞處理24小時。第一組包括含0.05％二甲亞砜(DMSO)的介質。第二組用G3(一種PPARα興奮劑)處理。第三組用A4(用DMSO稀釋100倍的紫蘇籽油)處理。第四組用G3和A4處理。
結果如
圖1所示，與介質樣品相比，添加PPAR興奮劑(G3)使PPRE活性幾乎增加了一倍。在G3存在的情況下，添加紫蘇籽油(A4)完全抑制了PPAR的上調。實施例2如實施例1所述，用PPRE-熒光素酶及β-半乳糖苷酶轉染預融合角質細胞。接下來對六組相似的細胞處理24小時。第一組包括含0.05％DMSO的介質。第二組用A5(用DMSO稀釋100倍的紫蘇籽油)處理。第三組用法呢醇(一種PPAR激活物)處理。第四組用法呢醇和A5處理。第五組用安妥明類似物(一種已知的PPARα興奮劑)處理。第六組用安妥明類似物和A5處理。如圖2所示的結果，向用PPAR興奮劑處理過的細胞里添加A5明顯抑制了PPAR的上調。實際上，即使在這種興奮劑存在的情況下，A5也可以將PPRE的活性維持在只含介質時的范圍內。
在閱讀本申請的基礎上，對其進行各種修正和改動都是可以理解的。本發明包括所有這些落入所附權利要求的精神和范圍內的所有改動和增添。
權利要求
1.一種治療或改善皮膚或頭發受侵襲處的方法，它包括在受侵襲處局部應用有效量的PPAR穩定劑以改善受侵襲處的美感。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的PPAR穩定劑是紫蘇油。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述的紫蘇油是紫蘇籽油。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述的皮膚或頭發的受侵襲處是非疾病狀態，且具有與選自如下狀態相關的癥狀一個或多個斑點、皮疹、脂肪團、油性皮膚、油性頭發、油性頭皮及其任意結合狀態。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述的狀態是脂肪團。
6.根據權利要求4所述的方法，其中所述的狀態是油性皮膚。
7.根據權利要求4所述的方法，其中所述的狀態是油性頭發或油性頭皮。
8.根據權利要求4所述的方法，其中所述的狀態是一個或多個斑點。
9.根據權利要求4所述的方法，其中所述的狀態是皮疹。
10.根據權利要求4所述的方法，其中所述的局部應用組合物含有大約0.01wt％-大約10wt％的PPAR穩定劑。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的局部應用組合物含有大約1wt％-大約8wt％的PPAR穩定劑。
12.根據權利要求4所述的方法，其中所述的PPAR穩定劑是紫蘇油。
13.根據權利要求5所述的方法，其中所述的PPAR穩定劑是紫蘇油。
14.一種治療患痤瘡皮膚的方法，它包括制備局部應用組合物，包括含α-亞麻酸的紫蘇油和合適的介質，并且其中根據組合物中二十碳五烯酸的重量，所述的組合物在沒有0.1-20倍的α-亞麻酸量的情況下應用。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述的二十碳五烯酸由其含量少于5％或大于40％的魚油提供，而所述的紫蘇油含有少于30％或大于70％的α-亞麻酸。
16.根據權利要求14所述的方法，其中所述的局部應用組合物還包括附加成分，選自雌激素合酶刺激化合物；5α-還原酶活性抑制化合物；促進脫皮物；防紫外線(UV)/遮光劑；類維生素A；rexinoid；屏障功能增強劑；膠原增強劑；彈性蛋白酶抑制劑；增加皮膚光澤的添加劑；抗氧化劑；皮膚發熱物質；以及它們的任意混合物。
17.根據權利要求14所述的方法，其中所述的局部應用藥物還包含一種附加成分，選自促進脫皮化合物；防紫外線(UV)/遮光劑；類維生素A；rexinoid；膠原增強劑；彈性蛋白酶抑制劑；以及它們的任意混合物。
18.一種預防、改善或治療選自斑點、皮疹、脂肪團、油性皮膚、油性頭發、油性頭皮及其結合的狀態的方法，它包括在皮膚或頭發受侵襲處局部應用有效劑量的紫蘇油，以增進受侵襲處美感。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的狀態是脂肪團，所述的紫蘇油應用到皮膚受侵襲處。
20.一種治療由PPAR受體上調導致或伴隨的皮膚或頭發狀態的方法，它包括在所述的狀態處局部應用紫蘇油，其中所述皮膚狀態選自脂肪團、油性皮膚、油性頭發、油性頭皮及其結合。
全文摘要
本發明涉及治療皮膚或頭發狀態，如痤瘡、斑點、皮疹、脂肪團、油性皮膚、油性頭發、油性頭皮或其任意結合狀態的方法，該方法包括在皮膚或頭發受侵襲處局部涂敷有效劑量的紫蘇油。該紫蘇油的局部應用可抑制皮膚細胞中PPAR的上調，特別是PPARα的上調。
文檔編號A61Q19/02GK1411360SQ01806057
公開日2003年4月16日 申請日期2001年3月2日 優先權日2000年3月7日
發明者G·K·梅農 申請人:雅芳產品公司