含龍血竭多酚的水溶性凝膠及其在治療宮頸糜爛藥物上的用圖
【專利摘要】本發明涉及含龍血竭多酚的水溶性凝膠通過局部陰道內給藥，在預防和治療稱為宮頸糜爛的子宮頸疾病上的用途。
【專利說明】
含龍血竭多酚的水溶性凝膠及其在治療宮頸糜爛藥物上的 用途
技術領域
[0001] 本發明涉及一種治療女性宮頸炎的藥物，具體是含有龍血竭多酚的水溶性凝膠， 該藥物的配置方法及應用。
【背景技術】
[0002] 龍血竭為百合科龍血樹屬劍葉龍血樹Dracaena cochinchinens i s (Lour .) S.C.Chen含脂木材經提取得到的樹脂，基原植物主要分布在我國的廣西和云南省。龍血竭 具有活血化瘀、止血、止痛、生肌斂瘡等功效，臨床上用于治療外傷出血、血瘀經閉、瘡瘍不 斂、心絞痛、心肌梗死等癥。近年來對于龍血竭的研究也較為深入，藥理研究表明龍血竭具 有抗炎鎮痛、保護心肌細胞、抗血小板聚集等作用，所含化學成分主要有酚類、留體皂苷類 和萜類等。
[0003] 宮頸糜爛的知識
[0004] 宮頸糜爛是婦科臨床最常見的一種病變，表現為宮頸外口周圍表面呈紅色而粗 糙，與正常宮頸、陰道部的淡紅色而光滑不同，糜爛區并非都是真性糜爛，因它的表面為頸 管內膜柱狀上皮所被覆，所看到的是頸管內膜組織，由于頸管內膜上皮只有單層柱狀細胞， 因此間質內血管的紅色就顯示出來。
[0005] 宮頸糜爛按其發生機制可分為兩大類。
[0006] ( - )生理性糜爛
[0007] 這些所謂糜爛其實與雌激素的變化有關。當新生兒由于受母體雌激素的影響，使 頸管內膜柱狀上皮移位到外口以外，出生后，新生兒體內雌激素逐漸減少，頸管粘膜腫脹減 退、縮小，使移位內膜退回到頸管內，這樣鱗柱狀交界處也隨之進入頸管內。到青春期卵巢 具有分泌雌激素功能，頸管內膜下界又開始下移，部分青春期婦女頸管內膜又可移位到外 口之外。妊娠第一胎頸管內膜柱狀上皮增生，間質充血水腫，頸管內膜體積增加，致頸管內 膜又脫垂移位到宮頸外口之外，這樣就形成了所謂生理性糜爛。絕經期后由于卵巢產生雌 激素減少以致消失，頸管內膜萎縮和外口宮頸陰道部的鱗狀上皮一起退入頸管以內。這些 都屬生理性變動。因此，在不同年齡會出現宮頸管內膜移位引起的生理性糜爛。這樣宮頸柱 狀上皮和鱗狀上皮交界處的轉移也相應的發生位置移動。
[0008] (二)真性糜爛
[0009] [病理]這種糜爛多見于生育期婦女。由于宮頸陰道接近外口的鱗狀上皮因炎癥或 損傷而剝脫，屬真性糜爛。但真性糜爛很快被頸管內膜向外生長的柱狀上皮所覆蓋，表面呈 紅色。這稱一期愈合，也稱腺性糜爛。以后這種柱狀上皮逐漸鱗化被鱗狀上皮所替代，稱為 二期愈合。修復的鱗狀上皮可來自糜爛邊緣，原先存在的鱗狀上皮或殘留的鱗狀上皮再生， 但較多的是由柱狀上皮細胞通過鱗化形成。這種宮頸組織的表面又為復層鱗狀上皮所被覆 時，宮頸陰道部的粘膜表面又恢復到原來的光滑而呈淡紅色。這種新生的或化生的鱗狀上 皮參與宮頸粘膜鱗狀和柱狀上皮連接帶即組成了移行帶或轉化帶，由于此處的鱗狀或柱狀 上皮生長活躍而被視為腫瘤的好發部位。除了移行帶外，分散的鱗化島還可以存在于頸管 柱狀上皮內。
[0010][臨床癥狀]子宮頸糜爛是子宮頸慢性炎最常見的伴發病變，其癥狀同子宮頸慢性 炎，可有白帶增多，有時為血性白帶，癥狀嚴重時可有腰骶部疼痛及盆腔部下墜感。
[0011][診斷]檢查時可見宮頸有不同程度的糜爛。根據糜爛面積的大小可分為三度;輕 度指糜爛面小于整個宮頸面積的1/3;中度指糜爛面占整個宮頸面積的1/3-2/3;重度指糜 爛面占整個宮頸面積的2/3以上。根據糜爛面的深淺程度可分為單純型、顆粒型和乳狀型3 型。診斷宮頸糜爛時應同時表示糜爛面積和深淺。宮頸糜爛與宮頸上皮內瘤變或早期宮頸 癌從外觀上難以鑒別，須常規作宮頸刮片細胞學檢查，必要時作活檢以明確診斷。
[0012] [防治]避免分娩時或器械損傷宮頸，產后發現宮頸裂傷應及時縫合;定期婦科檢 查，發現宮頸炎癥時予以積極治療。
[0013] 治療宮頸糜爛以局部治療為主，可采用物理治療、藥物治療及手術治療，而以物理 治療最為常用。
[0014] 1、物理治療，是以各種物理方法將宮頸糜爛面上皮破壞，使之壞死，脫落，以后由 新生的鱗狀上皮所覆蓋，一般需3-4周，病變較深者需6-8周，宮頸轉為光滑。目前常用的物 理療法為電熨法，近來已逐漸被冷凍、激光、紅外線、微波等治療方法所替代。各種物理療法 大同小異，治療時間選在月經干凈后3-7日內進行。有各種生殖器炎癥者禁忌。治療后有陰 道分泌物增多，甚有大量水樣排液。術后1-2周脫痂時可有少許陰道出血。在創面尚未完全 愈合期間（術后4-8周)禁忌盆浴、性交和陰道沖洗等。術后要定期復查，觀察創面愈合情況 及有無頸管狹窄。
[0015] 2、藥物治療，可分為局部和全身用藥兩種。局部藥物治療用于糜爛面積較小和炎 癥浸潤較淺的病例。以往常見局部涂硝酸銀或鉻酸腐蝕，現已少用。抗生素栓劑有一定療 效。全身治療適用于宮頸管炎，其宮頸管外觀光滑，頸管內有膿性分泌者。宮頸管炎局部用 藥療效差，須行全身治療，取宮頸分泌物可作培養及藥物敏感性試驗，以便選用相應的抗感 染藥物。
[0016] 3、手術治療當宮頸糜爛廣而特別深特別是累計頸管較深時，可考慮作宮頸錐形切 除術。參見由石一復主編，人民衛生出版社出版的《子宮頸疾病》
【發明內容】
[0017] 相對于電熨、冷凍、激光、微波和LEEP刀等物理療法，治療宮頸糜爛是破壞糜爛組 織宮頸口柱狀上皮，然后長出好的組織鱗狀上皮;而局部涂抹愛寶療(聚甲酚磺醛)濃縮液、 硝酸銀或鉻酸也是化學腐蝕糜爛組織宮頸口柱狀上皮，然后長出好的組織鱗狀上皮。
[0018] 本發明的目的是提供一種不同于物理破壞療法和化學腐蝕療法治療宮頸糜爛的 新產品，在治療宮頸炎尤其是宮頸糜爛患者愿意接受、沒有新創傷、沒有痛苦，且使用更方 便，費用更少。
[0019] 本發明的另一目的是可以作為物理治療的輔助，采用電熨、冷凍、激光、微波和 LEEP刀治療后，為了促進修復，可以采用本發明產品局部使用，可以使創面愈合更快，使物 理治療后平均4-8周地愈合期減少為2-4周。且使物理治療后的不適感明顯減輕。
[0020]
【發明人】將目光轉向龍血竭，是基于以下文獻和親身實驗。中國婦幼保健2013年第 28卷《龍血竭治療宮頸糜爛的藥理作用及臨床療效分析》，提到龍血竭具有活血散瘀、定痛 止血、斂瘡生肌作用。中醫理論認為，宮頸炎多是由濕熱下注、瘀血內阻所致。血瘀解除，微 循環改善，血液暢通，腫痛消失，血供充足，局部抗體增加，壞死組織脫去;腐肉去，新肉生， 達到祛腐生肌、治療宮頸糜爛的目的。廣州中醫藥大學學報2009年5月第26卷第3期《龍血竭 對組織工程皮膚修復皮膚缺損的作用》，提到龍血竭作用于組織工程皮膚移植后的動物模 型，在炎癥早期能促進Ln、I型膠原等細胞外基質成分增加，提示龍血竭能促進皮膚細胞的 增殖分化及分泌，并促進毛細血管重新生成，血供增加，進而促進組織工程皮膚對皮膚創面 的修復。利用中藥的生肌功效有望改進或解決目前組織工程皮膚研究中存在的血管化進程 慢、移植成功率低等問題。中藥藥理與臨床2013年02期《龍血竭軟膏促進大鼠皮膚創傷愈合 作用研究》，提到龍血竭軟膏制劑具有促進大鼠急性皮膚創傷愈合的作用，且創傷愈合時間 與龍血竭多酚性成分含量有關。對于宮頸糜爛，醫學上一般認為生理性糜爛不需治療，而有 癥狀的的真性糜爛應該治療并且隨診復查。
【發明人】認為宮頸糜爛的真性糜爛有癥狀是因為 合并有不同程度的宮頸炎癥，在抗生素口服或輸液療效不佳的情況下，局部用藥是較理想 的方式。龍血竭多酚施敷于宮頸局部糜爛處，能為人體細胞提供能量，維持人體細胞的正常 功能，又能抑制常見微生物的繁殖，餓死細菌。所述的局部陰道內藥劑含有0.1~5重量％的 龍血竭多酚。
[0021]本發明人經過查閱文獻和反復實驗，確定施用龍血竭多酚的最好載體是水溶性凝 膠。這是因為龍血竭多酚是水溶性的，水溶性凝膠有利于龍血竭多酚釋放，進入組織;水溶 性凝膠易于涂布，無油膩感，能吸收組織滲出液，使糜爛壞死組織通過陰道排泄掉，不妨礙 皮膚粘膜的正常功能。這里的水溶性凝膠基質是指生物粘著性或粘膜粘著性載體，具體是 卡波姆、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、羥丙基纖維素等。根據本發明，除了生物粘著性或粘膜粘著 性載體外，此藥劑還可含有可選的成分，如防腐劑和抗菌劑、吸收促進劑、增稠劑、抗氧化 劑、酸度調節劑等。防腐劑和抗菌劑可選用對羥基苯甲酸乙酯、甲酯、丙酯和丁酯、苯甲酸、 芐醇、氯乙定、三氯生、苯扎氯胺等。吸收促進劑可選用丙二醇。生物粘著性或粘膜粘著性載 體載體為卡波姆時酸度調節劑可選用三乙醇胺、碳酸氫鈉、稀氫氧化鈉溶液，生物粘著性或 粘膜粘著性載體為聚丙烯酸鈉或羥丙基纖維素時酸度調節劑可選用乳酸，調節PH值在3.5 ~5.5之間，與正常陰道酸性環境相近。
【具體實施方式】 [0022] 實施例1 [0023] 配方組成 龍血竭多酸 53g 卡波姆 4g
[0024] 對羥基苯甲酸乙酯 〇,3g 丙二醇 2g
[0025] 三乙醇胺 〇.4g 去離子水 加至100%
[0026] 制備步驟：
[0027]精密稱取卡波姆4g分散于約600g純凈水中溶漲24小時，再加入三乙醇胺調PH值至 4.0~5.0。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯0.3g、丙二醇2g、龍血竭多酚53g，并 緩緩加入上液中，添加去離子水至l〇〇〇g，攪勻即得透明龍血竭多酚卡波姆凝膠I。
[0028] 實施例2
[0029] 配方組成： 龍血竭多酚 1.5g 羥丙基纖維素 3g 對羥基苯甲酸乙酯 〇.3g
[0030] 丙二醇 2g 碳酸氫鈉 〇 5g 去離子水 加至1000 g
[0031] 制備步驟：
[0032]精密稱取羥丙基纖維素3g分散于約600g純凈水中溶漲24小時，再加入碳酸氫鈉調 PH值至4.0~5.0。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯0.3g、丙二醇2g、龍血竭多酚 1.5g，并緩緩加入上液中，添加去離子水至1000g，攪勻即得透明龍血竭多酚凝膠II。
[0033] 實施例3 [0034] 配方組成： 龍血竭多酸 Ilg 交聯聚丙烯酸鈉400 IDg
[0035] 對羥基苯甲酸乙酯 0 3g 芮二醇 Ig 去離子水 加至1000 g:
[0036] 制備步驟：
[0037] 取60°C去離子水600g，將交聯聚丙烯酸鈉400撒于液面，放置24h，讓其溶脹形成凝 膠。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯〇.3g、丙二醇lg、龍血竭多酚llg，并緩緩加 入上液中，添加去離子水至lOOOg，攪勻即得透明龍血竭多酚凝膠III。
[0038] 實施例4 [0039] 配方組成： 龍血竭多酚 32g 海藻酸鈉 IQg
[0040] 對羥基苯甲酸乙酯 0.3g 丙二醇 Ig 去離子水 加至1000 g
[0041 ] 制備步驟：
[0042] 取60°C去離子水600g，將海藻酸鈉撒于液面，放置24h，讓其溶脹形成凝膠。另以適 量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯〇.3g、丙二醇lg、龍血竭多酚32g，并緩緩加入上液中， 添加去離子水至l〇〇〇g，攪勻即得透明龍血竭多酚凝膠IV。
[0043] 實施例5
[0044] 配方組成： 龍血竭多酚 2〇:g 羥丙基纖維素 Sg 對羥基苯甲酸乙酯 〇.3g
[0045] 丙二醇 2g 碳酸氫鈉 〇.5g 去離子水 加至1000 g
[0046] 制備步驟：
[0047]精密稱取羥丙基纖維素3g分散于約600g純凈水中溶漲24小時，再加入碳酸氫鈉調 PH值至4.0~5.0。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯0.3g、丙二醇2g、龍血竭多酚 2〇g，并緩緩加入上液中，添加去離子水至l〇〇〇g，攪勻即得透明龍血竭多酚凝膠V。
[0048]臨床效果
[0049] 對于單純的宮頸糜爛患者，采用含龍血竭多酚的水溶性凝膠局部涂抹，每日睡前 一次，一般6到8次，臨床癥狀消失，子宮頸上皮完全復原和恢復。宮頸糜爛患者先行激光或 微波治療后，在創面涂敷含龍血竭多酚的水溶性凝膠，傷口愈合期明顯縮短，一般兩周左右 傷口愈合，相比激光或微波治療后的自然愈合期（四周到八周）。下面是應用本發明含龍血 竭多酚水溶性凝膠的一些臨床效果例：
[0050] 例一、
[0051 ] 董某某，女性，出生日期1975年12月。2008年3月4日因小腹隱痛，白帶增多，月經中 期加重，就診。患者自訴曾于一年前做過物理(激光)治療宮頸糜爛。
[0052] B超檢查無異常。BV(_)。陰道鏡檢查:外陰陰道(_)，宮頸中度糜爛(糜爛面占全宮 頸面積的1/3~2/3)，于是讓患者每天一次在晚間直接施用3克龍血竭多酚卡波姆凝膠I于 子宮頸，連續六天。一月后來復查，顯示子宮頸完全復原，患者也自我感覺良好，無不適。 [0053]例二、
[0054] 劉某某，女性，出生日期1970年1月。2008年3月18日因陰部騷癢、腰部疼痛、白帶多 就診。患者末次月經3月3日，B超檢查無異常，陰道分泌物涂片見典型孢子及假菌絲，氨實驗 ( + )，提示外陰陰道念珠菌感染，另見宮頸中度糜爛(糜爛面占全宮頸面積的1/3~2/3)首先 治療外陰陰道念珠菌，陰道內施用凱尼汀(克霉唑片），一星期后讓患者每天一次在晚間直 接施用3克龍血竭多酚凝膠II于子宮頸，連續八天。經期停用。一月后來復查，顯示外陰陰道 念珠菌治愈，子宮頸完全復原，患者也自我感覺良好。
【主權項】
1. 龍血竭多酚在制備用于使宮頸糜爛處發生的子宮頸粘膜磨蝕上皮組織復原的局部 陰道內藥劑上的用途。2. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑含有0.1~5重量％的 龍血竭多酚。3. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑還含有一種或多種生 物粘著性或粘膜粘著性載體。4. 如權利要求3所述的用途，其特征在于，所述的生物粘著性或粘膜粘著性載體選自卡 波姆、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、羥丙基纖維素。5. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑的形式是含有1~3重 量％龍血竭多酚和作為生物粘著性/粘膜粘著性成分的卡波姆凝膠。6. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑的PH值在3.5~5.5之 間。7. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑適于通過配有合適施 用手段的陰道內涂敷來給藥于感染部位。
【文檔編號】A61K9/06GK106075001SQ201610664660
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月13日 公開號201610664660.9, CN 106075001 A, CN 106075001A, CN 201610664660, CN-A-106075001, CN106075001 A, CN106075001A, CN201610664660, CN201610664660.9
【發明人】趙菲菲, 賴宏鑫
【申請人】廣州婕熹卡生物科技有限公司