一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應用
【專利摘要】本發明涉及一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領域。為了克服現有治療高尿酸血癥藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術不足，本發明提供一種治療高尿酸血癥藥物組合物，其由式Ⅰ化合物和葛根素組成。兩種藥物活性成分在抑制痛風大鼠模型的關節腫脹方面和降低血尿酸值方面具有顯著的協同作用，從而對高尿酸血癥起到很好的治療作用。
【專利說明】
一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領 域。
【背景技術】
[0002] 高尿酸血癥是指細胞外液的尿酸鹽呈超飽和狀態，當男性血尿酸鹽彡416umol/ L，而女性多357umol/L時應考慮高尿酸血癥。高尿酸血癥分為原發性和繼發性兩大類，原 發性高尿酸血癥由尿酸生成增加或排泄減少或二者同時并存引致。痛風是尿酸鹽晶體沉積 引起的臨床綜合征，是以高尿酸血癥為主要特征，表現為反復發作的關節炎、痛風石形成和 關節畸形，累及腎臟可引起慢性間質性腎炎和尿酸性腎石病，嚴重者可出現關節致殘、腎功 能不全。因此，降尿酸治療是非常必要的。痛風為嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少所致，其發 病率逐年增高。各國的發病率不同，亞洲近10年發病率逐漸上升。國外資料表明，成人高尿 酸血癥的發病率高達5%，痛風的患病率達0.13%-0.37%。隨著我國人民群眾生活水平的不 斷提高，人們的飲食結構有很大改變，高嘌呤、高蛋白、高脂肪。進入21世紀，痛風病已成為 繼糖尿病之后的人類第二大代謝疾病。臨床特點是：高尿酸血癥、急性關節炎反復發作、痛 風石形成、慢性關節炎和關節畸形，以及在病程后期出現尿酸結石和痛風性腎實質性病變。 此病一般多發于有家族史30歲以上男性，臨床表現為急性痛風性關節炎:多夜間及臨晨突 發，受累關節及拇趾;還可引發腎結石及腎病：腎尿酸結石阻塞泌尿系統引起腎絞痛和血 尿，多數患者有腎性高血壓及蛋白尿，少數可發展為腎功能衰竭。痛風已經成為二十一世紀 全球面臨的新的急待控制的疾病之一。
[0003] 在治療學上，高尿酸癥治療藥或者抗痛風藥主要針對痛風發生的病理生理學機 制，可通過抑制尿酸合成、促進尿酸排泄或抑制炎癥反應而發揮抗痛風作用。痛風急性發作 的治療主要采用非水楊酸類非留體抗炎藥和秋水仙堿，慢性痛風的主要治療目的是降低血 中尿酸含量，常用丙磺舒和別嘌醇等。然而，這些藥物均因療效有限、不良反應較大而臨床 應用受限。因此，臨床上尚無理想的痛風治療藥物。傳統的高尿酸血癥治療方式手術、放療、 化療，都是高尿酸血癥的西醫治療方法。西醫的治療往往都存在副作用。手術對于高尿酸血 癥患者身體的損耗很大，容易使原本虛弱的患者身體更加虛弱，從而導致術后恢復緩慢，體 內殘留的癌細胞更加快速生長。放化療，利用對高尿酸血癥細胞具有殺滅作用的放射線，化 學藥物，是"以毒攻毒"的治療方式。但是放化療在殺滅癌細胞的同時，會對人體正常免疫細 胞，正常器官也造成一定傷害，出現惡心、嘔吐、無食欲、脫發等癥狀，這些都是西醫治療的 副作用。
[0004] 中國發明專利ZL201210122406.8公開了 一組可用于調節血液尿酸水平的化合物、 含有其的調配物和其使用方法。在一些實施例中，本發明所述化合物用于治療或預防與尿 酸水平異常有關的病癥。其中所述的化合物包括本發明所述的式I化合物，但在使用過程中 該藥物的毒副作用仍然很大。中藥在治療高尿酸血癥方面積累了豐富的經驗和理論，而作 為現代中藥發展的中藥單體藥物更是引起了研究這巨大的興趣。這些中藥單體藥物的毒副 作用較低，且作用更為全面。本發明在于提供一種治療作用顯著且副作用較小的高尿酸血 癥治療藥物。。
【發明內容】
[0005] 為了克服現有治療高尿酸血癥藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術不足，本 發明提供一種治療高尿酸血癥藥物組合物，其由式I化合物和葛根素組成。兩種藥物活性成 分在抑制痛風大鼠模型的關節腫脹方面和降低血尿酸值方面具有顯著的協同作用，從而對 高尿酸血癥起到很好的治療作用。
[0006] 為了實現上述目的，本發明采用了以下技術方案： 一種治療高尿酸血癥的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 式I化合物； 2) 葛根素。其中式I化合物的結構式為
[0007] 其中所述藥物組合物中式I化合物和葛根素的重量比為1:0.1-10,更優選為1:5。
[0008] 本發明還提供了一種治療高尿酸血癥的藥物制劑，它是由有效量的式I化合物、有 效量的葛根素和藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制 劑是口服制劑。所述的口服制劑優選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0009] 上述所述的治療高尿酸血癥的藥物制劑中，每一制劑單位中葛根素的含量為1- 2000mg〇
[0010] 本發明還請求保護上述藥物組合物在制備治療高尿酸血癥藥物中的用途。本發明 實施例7顯示，式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上抑制關節腫脹，復方各組可 以顯著抑制大鼠關節腫脹程度，其對于關節腫脹的抑制作用不論與葛根素單藥組相比還是 與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在抑制大鼠關節腫脹方面具 有顯著的協同作用。同時模型組的血尿酸值與正常組相比具有顯著性的差異，造模成功。式 I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上可以降低痛風模型的血尿酸值，復方各組可 以顯著降低痛風模型的血尿酸值，其降低痛風模型的血尿酸值的程度不論與葛根素單藥組 相比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在降低痛風模型的 血尿酸值方面具有顯著的協同作用。
[0011] 本發明與現有技術相比具有如下突出的預料不到的技術效果： 1)式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上抑制關節腫脹，復方各組可以顯著 抑制大鼠關節腫脹程度，其對于關節腫脹的抑制作用不論與葛根素單藥組相比還是與式I 化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在抑制大鼠關節腫脹方面具有顯著 的協同作用。
[0012] 2)式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上可以降低痛風模型的血尿酸 值，復方各組可以顯著降低痛風模型的血尿酸值，其降低痛風模型的血尿酸值的程度不論 與葛根素單藥組相比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在 降低痛風模型的血尿酸值方面具有顯著的協同作用。
[0013] 3)二者聯合使用后在治療效果增強的同時可以顯著降低式I化合物的用藥劑量， 從而降低了其用藥風險，提高了其用藥安全性。
【具體實施方式】
[0014] 以下通過實施例進一步描述本發明，但這些實施例僅是說明本發明，而不應理解 為對本發明范圍的任何限制。
[0015] 實施例1復方片劑的制備 制備工藝:將葛根素和式I化合物與輔料
微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入適量的15%淀 粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60 °C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的 細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
[0016] 實施例2復方片劑的制備
制備工藝:除組分不同外，制備工藝同實施例1所述工藝。
[0017] 實施例3復方分散片的制備
制備工藝:按處方量稱取葛根素、式I化合物，以微晶纖維素為填充劑，交聯羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流 化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0018]實施例4復方片劑的制備
制備工藝:稱取處方量的葛根素、式I化合物、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的 80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干燥， 20目篩整粒，分裝，即得。 Γ00201 走偷仿Ilfi菅方顆鈴劑的制客
制備工藝:稱取處方量的葛根素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加 入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C左右干燥，20目篩整 粒，分裝，即得。
[0021] 實施例7本發明藥物組合物對對痛風模型大鼠關節腫脹的抑制作用和血尿酸的影響 1、動物造模及給藥 取體重為200~220 g的雄性大鼠60只，適應實驗室5 d后稱重、編號，隨機分為9組， 每組10只，每天給藥1次，連續灌胃5 d。各給藥組給藥情況如下所示： 正常組和模型組給予等量生理鹽水。
[0022]式I化合物低組:灌胃給予式I化合物0.5mg/kg; 式I化合物高組:灌胃給予式I化合物5mg/kg; 葛根素低組:灌胃給予葛根素〇. 5mg/kg; 葛根素高組:灌胃給予葛根素 5mg/kg; 復方1組:灌胃給予式I化合物O · 5mg/kg+葛根素5mg/kg; 復方2組:灌胃給予式I化合物5mg/kg+葛根素 (h 5mg/kg; 復方3組:灌胃給予式I化合物O · 5mg/kg+葛根素2 · 5mg/kg。
[0023]同時制備尿酸鈉結晶：194 ml蒸餾水加6 mlNaOH，煮沸加 I g尿酸，用稀鹽酸調 pH 7. 2,攪拌冷卻，4 °C冰箱保存24 h，去上清液，用濾紙將沉淀物水分吸干，放入 干燥箱70 °C烘2 h，取出，刮下粉末，放入研缽內研成細末，用孔徑250 mm的金屬網 篩，過篩，裝瓶備用。用時取250 mg尿酸鈉結晶加45 ml 0.9%氯化鈉注射溶液，再加5m 1吐溫80，加熱攪拌，配成50ml尿酸鈉溶液。
[0024] 除正常組外，每實驗鼠均選右踝關節外側后方為穿刺點，針口斜面朝前上方與 脛骨成45度夾角穿入踝關節腔，以4號針頭向關節腔注入0. 2m 1尿酸鈉溶液，以關節囊 對側鼓起為注入標準，誘導痛風模型。各組大鼠在造模前、造模后3 h，及用藥后5 d(即造 模后120h)分別在受試踝關節相同部位，用游標卡尺測量其直徑，觀察造模前后及用藥 治療后各組受試關節直徑變化，于末次給藥后2 h處死大鼠，腹主動脈取血，2 500 r/ min,離心5 min,取血清測定尿酸值，進行組間差異性比較。
[0025]表1本發明藥物組合物對大鼠關節腫脹的抑制作用
與正常對照組相比，#Ρ<〇.〇1，與模型組相比，#P<0.05，##P<0.01; 與式I化合物單藥組比較ΛΡ<〇. 05 ,ttPS0.0 1;與葛根素單藥組相比，*P<0.05，#P <0.01； 由表1可以看出，造模前大鼠的關節直徑不具有顯著性的差異，造模后5h和80h的模型 組的大鼠關節直徑與正常組相比具有顯著性的差異。式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在 一定程度上抑制關節腫脹，復方各組可以顯著抑制大鼠關節腫脹程度，其對于關節腫脹的 抑制作用不論與葛根素單藥組相比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提 示兩種藥物在抑制大鼠關節腫脹方面具有顯著的協同作用。
[0026] 表2本發明藥物組合物對尿酸鈉所致大鼠痛風模型血尿酸的影響
與正常對照組相比，#Ρ<〇.〇1，與模型組相比，#P<0.05，##P<0.01; 與式I化合物單藥組比較，'<0.05，'^<0.01;與葛根素組相比，*?<0.05， 1^< 0.01； 由表2可以看出，模型組的血尿酸值與正常組相比具有顯著性的差異，造模成功。式I化 合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上可以降低痛風模型的血尿酸值，復方各組可以 顯著降低痛風模型的血尿酸值，其降低痛風模型的血尿酸值的程度不論與葛根素單藥組相 比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在降低痛風模型的血 尿酸值方面具有顯著的協同作用。
【主權項】
1. 一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 式I化合物； 2) 葛根素;其中式I化合物的結構式為：2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中式I化合物和葛 根素的重量比為1:0.1-10。3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中式I化合物和葛 根素的重量比為1:5。4. 根據權利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為其 膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中葛根素的含量為1- 2000mg〇7. 權利要求1所述的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/4196GK106074540SQ201610401518
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月10日
【發明人】商祥淑
【申請人】青島科瑞元生物科技有限公司