阿掏比克酸三唑基與1h?四氮唑基衍生物的組合物用于制備抗缺氧藥物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物在抗缺氧藥物中的應用，本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物及其在抗缺氧藥物上的用途。本發明公開了一種阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發明的阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物具有抗缺氧作用，具有開發抗缺氧藥物的價值。
【專利說明】
阿掏比克酸三唑基與1H-四氮唑基衍生物的組合物用于制備 抗缺氧藥物
技術領域
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 氧是人類及許多生物賴以生存的重要條件。低氧(Hypoxia)是指機體生命活動所 需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動最重要的關鍵因素，是生命科學基本理 論的重要課題。低氧的形成可分為三類:第一類是外界環境氧含量降低，使正常生理活動過 程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧;第二類是指因疾病等導致外界正常氧量不能充分 到達機體內，造成心、腦和呼吸系統等的缺氧;第三類是機體活動所需氧消耗量，超過了生 理動員能力，造成相對氧供給不足，常見于劇烈運動和超限量勞動。長期低氧是危害人體健 康的重要隱患，嚴重者可危及生命。因此，低氧造成心、腦和呼吸系統等損傷已成為21世紀 醫學界急待解決的主要問題之一。
[0003] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發明涉及的化合物I是一個2011年發表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily·Tetrahedron Letters,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物的抗缺氧活性進行了評價，其具有抗缺氧活 性。
【發明內容】
[0005] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為60%和40%。
[0006]
[0007] 本發明公開的化合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明，本發明的組合物具有較好的抗缺氧作用。本發明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發表的文獻 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(266mg，l .OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙燒(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氫氧化鈉溶液。混合物在40攝氏 度攪拌Iehieh之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0015] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s). HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4: 373.1014；found 373.1017.
[0017]
食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100: ι.ο，v/v)，收集淡黃色集中洗脫 帶即得到化合物III的淡黃色膠狀固體(124.5mg，69% )。
[0020] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.23(s,lH) ,7.99(d,J = 29.4Hz,2H) ,6.11(s,lH), 5.82(s,lH),4.76(d J=17.3Hz,2H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),3.84(s,2H), 2.70(s,lH),2.52(d J=16.3Hz,4H),2.02(s,lH),1.69(s,3H),1.62(s,2H),1.51(s,lH), 1.02(s,3H).
[0021] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),136.99 (s),120.76(s),117.09(s),109.44(s),81.89(s),65.54(s),57.72(s),46.43(s),41.30 (s),39.08(s),38.89(s),35.71(s),30.77(s),20.46(s),18.43(s).
[0022] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for Ci9H28N3〇4:362.2080;found:362.2085〇
[0023]
[0028] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for Ci8H27N4〇4:363.2032;found:363.2029〇
[0029]
[0030] 實施例5小鼠特異性心肌缺氧實驗
[0031] 1、方法：
[0032] 組合物的制備：將研磨之后過200目網的60mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網的40mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0033] 50只昆明小鼠，體重(20±2)g。隨機分為5組，灌胃給藥。前2組給予0.3%羧甲基纖 維素鈉(CMC-Na)溶液，后3組分貝給予化合物III、化合物IV和組合物，50min后，除第1組外， 均腹腔注射異丙腎上腺素（IS0)15mg · Kg-^lSmin后，將小鼠放入常壓缺氧裝置中，記錄小 鼠死亡時間及耗氧量。
[0034]結果：
[0035]異丙腎上腺素可通過興奮心臟β受體，使心肌耗氧量增加。本實驗顯示，與溶媒對 照組相比，組合物0.OlOg · Kg-1能顯著對抗異丙腎上腺素（ISO)導致的心肌耗氧量增加(Ρ〈 0.01 )，同時延長小鼠缺氧密閉狀態下的存活時間（Ρ〈〇. 01 )，結果見表1。而化合物III和化 合物IV均不具備此作用。 「00361 丟1锫試物對豆而腎h臘麥敕蛙豆樺輸訇/丨、蘭的戢晌=
[0039] 注^^〈O.01，與對照組比較，2)P〈0.01，與異丙腎上腺素組比較。
[0040] 實施例6小鼠常壓室息性缺氧實驗
[0041] 1、方法：
[0042] 40只昆明小鼠，體重(20±2)g。隨機分為4組，灌胃給藥。第1組給予0.3%羧甲基纖 維素鈉(CMC-Na)溶液，后3組分別給予含組合物、化合物III和化合物IV的CMC-Na溶液，濃度 為O.OlOg · Kg<。給藥50min后，置于廣口瓶中并蓋緊瓶塞(瓶內放置5g鈉石灰）。以呼吸停止 為標志，記錄小鼠存活時間。
[0043] 2、結果：
[0044] 與溶媒對照組相比，組合物的0.OlOg · Kg^1使小鼠在常壓密閉條件下的存活時間 延長了 41.62%，差異具有顯著性(P〈0.01)，而化合物III和化合物IV均未能使小鼠在常壓 密閉條件下的存活時間顯著延長。
[0045] 實施例7小鼠減壓缺氧實驗
[0046] 1、方法：
[0047] 40只昆明小鼠，體重（20±2)g。隨機分為4組，灌胃給藥。給藥組分別給予組合物、 化合物III和化合物IV，濃度為0.OlOg · Kg^1，對照組給予0.3%CMC-Na溶液，灌胃體積均為 2ml · KgHjOmin后，各給藥組和對照組各取5只，放入減壓裝置中，在26.7Kpa(相當于海拔 約10000m)時停止減壓，保持此壓力不變，待對照組動物死亡80 %時，立即停止減壓，緩緩放 入空氣，取出動物，記錄各組死亡及存活數目，重復操作至實驗完成。
[0048] 2、結果：
[0049]組合物0.OlOg · Kg^1使小鼠在減壓缺氧條件下的存活率由對照組的20%提高至 50%，差異具有顯著性(P〈0.05);而化合物III和化合物IV對小鼠在減壓缺氧條件下的存 活率為20%，均未有提高。
[0050] 結論:組合物可顯著提高異丙腎上腺素致特異性缺氧的存活時間，室息性缺氧和 急性減壓缺氧小鼠的存活率，提供了組合物在制備抗缺氧藥物中的用途。而化合物III和化 合物IV均不具有上述活性。
[0051] 實施例8本發明所涉及組合物片劑的制備
[0052] 取2克組合物，加入制備片劑的常規輔料18克，混勻，常規壓片機制成100片。
[0053] 實施例9本發明所涉及組合物膠囊的制備
[0054] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質量百分數分別為60%和40%，2. 如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質量百分數分別為60%和40%充分混合。3. -種如權利要求1所述的組合物在抗缺氧藥物中的應用。4. 根據權利要求3所述的組合物在抗缺氧藥物中的應用，其特征在于:所述缺氧為異丙 腎上腺素致特異性缺氧。5. 根據權利要求3所述的組合物在抗缺氧藥物中的應用，其特征在于:所述缺氧為常壓 窒息性缺氧。6. 根據權利要求3所述的組合物在抗缺氧藥物中的應用，其特征在于:所述缺氧為減壓 缺氧。
【文檔編號】C07D257/04GK106074532SQ201610347868
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月24日
【發明人】丁秋菊
【申請人】南京海澳斯生物醫藥科技有限公司