Artalbic acid的衍生物的組合物用于制備抗急性腎衰藥物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物在抗急性腎衰藥物中的應用，本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物、制備方法及其在制備抗急性腎衰藥物上的用途。本發明公開了一種Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發明的Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物具有抗急性腎衰的作用，具有開發抗急性腎衰藥物的價值。
【專利說明】
Arta I b i c ac i d的衍生物的組合物用于制備抗急性腎衰藥物
技術領域
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 急性腎功能衰竭(Acute Renal Failure，ARF)是由多種原因引起的臨床綜合征， 可見于臨床各科病人，發病率高且往往帶來嚴重后果，其特點為短期內（數小時至數天）腎 功能急劇下降，臨床表現為急性少尿(尿量<400mLPd)或無尿(尿量〈lOOmLPd)，體內氮質代 謝產物排出產生障礙，迅速出現氮質血癥，水及電解質、酸堿平衡紊亂，并引起全身各系統 相應功能失調。引起急性腎衰的主要因素是腎血流量的急劇減少，以及由于腎組織缺血引 起的氧化應激和細胞損傷，最終導致腎臟組織結構的破壞和功能的惡化。目前臨床上尚無 公認的治療急性腎衰有效的藥物，僅能通過糾正水電解質平衡，糾正酸中毒等對癥治療措 施改善癥狀，后期還需要通過血液透析維持機體機能。在改善腎臟血流灌注障礙和減輕腎 組織損傷方面有明顯療效的臨床藥物少見。
[0003] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發明涉及的化合物I是一個2011年發表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid，a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba( As teraceae) from Sicily .Tetrahedron Letters ,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗急性腎衰活性進行了評價，其具有抗急性 腎衰活性。
【發明內容】
[0005] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為50%和50%。
[0006]
[0007] 本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 本發明的目的是提供組合物用于治療急性腎衰的用途，即用于制備治療急性腎衰 藥物的用途。
[0009] 本發明的組合物對急性腎衰疾病有明顯的治療作用。
[0010]通過我們的研究發現組合物能夠改善腎臟的功能。
[0011]以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0013] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發表的文獻 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0014]
[0015] 實施例2Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0016] 將化合物I(266mg，l.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙燒(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氫氧化鈉溶液。混合物在40攝氏 度攪拌Iehieh之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0017] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0018] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0019] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4:373.1014；found 373.1017.
[0020]
結束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100: l.〇，v/v)，收集黃色集中洗脫帶 并揮去溶劑即得到化合物ArtaIbi c ac id的O-(二輕乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體 (146.9mg,74%)〇
[0024] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl8.72(s，lH)j6.11(s，lH)，5.80(s，lH)，5.14(s，lH)， 4.73(s,lH),4.63(s,lH),3.57(s,2H),3.45(s,4H),2.70(d,J=15.6Hz,3H),2.60(s,4H), 2.50(s,2H),2.46(s,2H),2.33(s,lH),1.88(s,2H),1.68(s,3H),1.62(d,J=19.9Hz,3H), 1.02(s,3H).
[0025] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)5202.01(s),176.11(s),149.21(s),148.55(s),117.15 (s),109.60(s),81.93(s),67.25(s),59.28(s),57.88(s),56.83(s),53.74(s),41.36(s), 39.24(s),38.93(s),35.88(s),30.82(s),20.61(s),18.49(s).
[0026] HRMSiRST) :m/z「M+Hl+na1nr] for 2543;found:398.2547。
[0027]
[0028] Artalbic acid的0_(二羥乙肢基）乙基衍生物
[0029] 2、Artalbic acid的0_(二氯乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0030] 合成足夠多的Artalbic acid的〇-(二輕乙胺基）乙基衍生物，將Artalbic acid的 〇-(二輕乙胺基）乙基衍生物(0. l〇〇g，〇. 5mmol)溶于4mL氯仿，逐滴加入氯化亞砜(0.238g， 2mmol)，反應物加熱回流2h。將反應物冷卻至室溫，滴加甲醇分解過量的氯化亞砜，減壓濃 縮除去溶劑。產物經硅膠柱層析純化(石油醚/丙酮100:0.2，v/v)，得到化合物III的淡黃色 固體（145.4mg，67%)。
[0031] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl3.05(s，lH)，S6.05(s，lH)，5.75(s，lH)，4.67(s，2H)， 4.58((1, J = 7.5Hz，1H)，3.68(s，4H)，3.50(s，2H) ,2.86(s，2H)，2.74(s，2H)，2.62((1, J = 0.9Hz，3H)，2.44(s，2H)，2.38(s，2H)，2.22(s，lH)，1.61(s，3H)，1.49(s，lH)，1.42(s，2H), 0.95(s,3H).
[0032] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.68(s),175.56(s),148.88(s),147.80(s),116.82 (s),109.05(s),81.60(s),66.70(s),57.44(s),55.79(s),53.30(s),41.03(s),39.21(s), 38.80(s),38.49(s),35.44(s),30.38(s),20.17(s),18.05(s).
[0033] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for C2iH34Cl2N〇4+:434.1865;found:434.1861。
[0034]
[0035] 實施例4Artalbic acid的0-(二(2-甲硫基乙基)胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0036] 制備足夠多的化合物III，將化合物III(0.217g，0.5mmo 1)溶于IOmL乙醇，室溫下 加入甲硫醇鈉 (〇.21g，3mmol)，反應物加熱回流2h。減壓濃縮除去溶劑，所得產物用硅膠柱 層析進行純化(石油醚/丙酮1 〇〇: 〇. 3，v/v)，得到黃色固體物，即化合物IV(0.158g，69%)。
[0037] 1H MMR(500MHz，Chloroform-dl)Sl8.86(s，lH)，6·14(s，lH)，5.82(s，lH),5.33 (s，lH)，4.75(s，lH)，4.62(s，lH)，3.54(s，2H)，2.86(s，lH)，2.72(dd，J=18.2,6·8Ηζ, 11H),2.50(s,2H),2.39(s,2H),2.12(s,6H),1.71(s,3H),1.56(s,2H),1.41(s,lH),1.06 (s,3H).
[0038] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.96(s),175.97(s),149.17(s),148.22(s),117.11 (s),109.47(s),81.85(s),67.07(s),57.69(s),53.56(s),52.49(s),41.29(s),39.00(s), 38.79(s),35.63(s),32.15(s),30.74(s),20.43(s),18.43(s),14.87(s).
[0039] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C23H40NO4S2":434.1865；found:434.1863〇
[0040]
[0041 ]實施例5組合物對急性腎衰大鼠的治療作用 [0042](一)實驗方法
[0043] 組合物的制備：將研磨之后過200目網的50mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網的50mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0044]采用肌肉注射甘油致急性腎功能衰竭大鼠動物模型。選用180~220g健康雄性SD 大鼠30只，隨機分為5組:假手術組(肌肉注射生理鹽水）；模型組(肌肉注射甘油）；給藥干預 組(組合物、化合物III或者化合物IV 0.6mg/Kg，肌肉注射甘油），各組大鼠在甘油造模后立 即尾靜脈注射生理鹽水或待試藥物，12和24小時后再給藥一次。
[0045](二)觀察指標
[0046]大鼠末次給藥或生理鹽水后放入代謝籠收集24小時尿，留尿后6小時用4%水合氯 醛腹腔注射麻醉，采用激光多普勒血流儀測定造模后及治療后雙側腎臟血流量，取平均值 作為單只動物腎血流量;取血制備血清，測定血BUN和Cre(均按試劑盒說明書操作）。
[0047](三)實驗結果
[0048] 1.組合物可增加急性腎衰小鼠腎血流量
[0049] 組合物可顯著增加急性腎衰小鼠腎血流量，而化合物III和化合物IV無此作用。
[0050] 表1組合物對急性腎衰小鼠腎血流量的影響
[0052] *P〈0.05vs急性腎衰模型組
[0053] 2.組合物對急性腎衰小鼠腎功能具保護作用
[0054]急性腎衰大鼠靜脈注射生理鹽水24小時后，血清BUN和Cre見表2。急性腎衰模型組 明顯高于假手術組，說明模型組動物腎功能損害嚴重。組合物能改善急性腎衰大鼠的腎功 能(P〈0.05)，而化合物III和化合物IV無此作用。見表2。
[0055]表2各試驗組大鼠腎功能指標比較 LUUS/J 樸MUbVsBT生腎哀悮型紐
[0058] 結論:組合物能夠保護腎臟的功能，可以用來制備抗急性腎衰藥物。而化合物III 和化合物IV不能夠保護腎臟，不可用來制備抗急性腎衰藥物。
[0059] 實施例7本發明所涉及組合物片劑的制備
[0060] 取2克組合物，加入制備片劑的常規輔料18克，混勻，常規壓片機制成100片。
[0061 ]實施例8本發明所涉及組合物膠囊的制備
[0062]取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質量百分數分別為50%和50%，2. 如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質量百分數分別為50%和50%充分混合。3. -種如權利要求1所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應用。4. 如權利要求3所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應用，其特征為:所述組合物改 善急性腎衰所引起的腎臟血流量的降低。5. 如權利要求3所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應用，其特征為:所述組合物改 善急性腎衰引起的血清BUN的升高。6. 如權利要求3所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應用，其特征為:所述組合物改 善急性腎衰引起的血清化e的升高。
【文檔編號】A61P13/12GK106074483SQ201610474711
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月24日
【發明人】丁秋菊
【申請人】南京海澳斯生物醫藥科技有限公司