一種香菇多糖凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種香菇多糖凍干粉針劑及其制備方法，屬于生物反應調節劑抗腫瘤輔助藥物技術領域。本發明的技術方案是提供一種安全有效及制備過程中容易調節pH的香菇多糖凍干粉針劑，其特征在于，所述的香菇多糖凍干粉針劑由以下重量配比制備：香菇多糖1份，凍干賦形劑山梨醇或乳糖150?300份。本發明的所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，取香菇多糖1份，用氫氧化鈉溶液溶解，加入凍干賦形劑山梨醇或乳糖150?300份，再用磷酸二氫鈉溶液調節pH，用針用活性炭脫炭吸附，室溫攪拌，直接0.22μm尼龍膜過濾，再補加經0.22μm尼龍膜過濾的注射用水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。
【專利說明】
一種香菇多糖凍干粉針劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種香菇多糖凍干粉針劑及其制備方法，屬于生物反應調節劑抗腫瘤 輔助藥物技術領域。
【背景技術】
[0002] 香菇多糖(Lentinan)是一種免疫調節型靜脈給藥的抗腫瘤藥物，具有劑量低，療 效好，毒副作用小等優點。臨床上主要應用于不能手術的癌癥病人，能顯著延長患者的存活 時間，以及防止手術后癌癥的復發。1966年日本首先從香菇子實體中獲得香菇多糖，20世紀 70年代應用于臨床。我國于1988年從日本進口，取得良好的療效。但進口價格十分昂貴。 1994年我國研制成功與日本香菇多糖同樣劑型的香菇多糖凍干粉針劑并投產。香菇多糖是 一種分子量為60萬左右的β-葡聚糖。無論是藥學研究還是藥理、毒理、作用機制及臨床應用 研究均是迄今國內外研究最為詳細的一個活性多糖。但在臨床應用時，由于香菇多糖水溶 性差，為使凍干粉針劑能溶于注射用水中，在制備凍干粉針劑時必須加入大量輔料。這些輔 料對香菇多糖的療效無任何作用，純粹作為助溶及賦形用。在制備凍干粉針劑時必須加入 大量輔料。這些輔料對香菇多糖的療效無任何作用，純粹作為助溶及賦形用。以日本香菇多 糖凍干粉針劑制備為例:每瓶Img香菇多糖，含有主要輔料甘露醇IOOmg，次要輔料右旋糖酐 (D extran-40，mw40000)2mg。該凍干粉針劑的主要輔料甘露醇用量太大，同時另一輔料右旋 糖酐由于來自于發酵產物，有時會發生諸如過敏休克等副反應，從而影響了香菇多糖應用 的安全性。
[0003] 文獻報道(方積年，陳林祥.一種制備香菇多糖凍干粉針劑的新方法[J].食品與藥 品，2005，7(4A): 41-42) -種制備香菇多糖凍干粉針劑的新方法，取香菇多糖分成，用氫氧 化鈉溶解。溶解后分別加入甘露醇，然后用檸檬酸調節溶液PH，即采用Img香菇多糖，40mg甘 露醇及約9mg檸檬酸鈉的配方的方法。
[0004] 中國專利（申請號00112407.2，申請日2000-07-19，專利名稱:香菇多糖凍干粉針 劑及其制備方法)公開了香菇多糖凍干粉針劑及其制備方法，香菇多糖〇 . 50-1.40份，凍干 賦形劑甘露醇、葡萄糖、蔗糖或乳糖50-140份。制備時采用氫氧化鈉溶解，再用鹽酸中和。用 這種工藝制備的香菇多糖凍干粉針劑，臨床使用250mL生理鹽水靜脈輸注過程中則制劑過 程中產生的氯化鈉與靜脈注射溶液形成了高滲溶液，注射時對血管有刺激性。
[0005] 甘露醇的不良反應已有報道，主要是針對具有治療作用的20% (W/V)的甘露醇的 靜脈輸注溶液的研究。作為凍干賦形劑輔料使用的甘露醇的量遠遠小于治療量，因此不良 反應的發生率較低。然而當甘露醇作為輔料使用時也會出現過敏或高敏反應。例如文獻報 道(《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集[M].北京：人民軍醫出版社，2010:50，715; 國家藥典委員會.中國藥典臨床用藥須知[S].化學藥和生物制品卷.2010年版.2011:105， 452)甘露醇可導致過敏性休克。注射劑的安全性是非常值得重視的問題。
[0006] 中國專利（申請號200910056460.5，申請日2009-08-14，專利名稱：一種香菇多糖 凍干粉針劑及其制備方法)公開了一種香菇多糖凍干粉針劑及其制備方法，其特征在于，香 菇多糖的重均分子量為40-80萬道爾頓，大于2萬道爾頓的組分不少于98%，大于200萬道爾 頓的組分不少于2%。國家食品藥品監督管理局標準(標準編號:WS1-(X-OSS)IO(Mz)規定 香菇多糖的重均分子量為40萬-80萬道爾頓，大于2萬道爾頓的組分不少于90 %。該專利所 用的香菇多糖是去除了部分過小和過大分子結構的特制的香菇多糖，顯然香菇多糖精制的 成本較高。
[0007] 中國專利（申請號96116294.5,申請日1996-03-28,專利名稱:香菇多糖注射液及 其制備方法)公開了香菇多糖注射液及其制備方法，其特征在于單香菇多糖或多組分香菇 多糖溶解于合適濃度的NaOH溶液中，攪拌下加入檸檬酸溶液調節pH至7.0-7.5，過濾，濾液 分裝所需量至安瓶中，高溫消毒，制得香菇多糖注射液。檸檬酸可能對鈣的代謝生產影響， 從而導致低媽血癥。
[0008] 中國專利（申請號201310075745.X，申請日2013-03-11，專利名稱:一種香菇多糖 注射液制劑及其制備方法)公開了一種香菇多糖注射液制劑及其制備方法，該注射液由香 菇多糖、合適濃度的NaOH溶液、pH調節劑和注射用水組成，其中NaOH溶液的濃度為0.1 -lmol/L，優選0.3-0.6mol/L; pH調節劑為磷酸溶液、磷酸二氫鉀溶液或磷酸二氫鈉溶液，優 選磷酸二氫鈉溶液和磷酸溶液。磷酸通過靜脈輸注過多，可能引起高磷酸血癥，導致低血鈣 癥或其他嚴重的電解質失調。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于提供一種不含產生不良反應成分的香菇多糖凍干粉針劑，該制 劑的成本較低。
[0010] 本發明的另外目的是提供一種在制備過程中容易調節pH的香菇多糖凍干粉針劑 制備方法。
[0011] 本發明在試驗過程中發現，香菇多糖在用氫氧化鈉溶解后，不同酸(磷酸、醋酸、檸 檬酸、鹽酸、硫酸）、不同磷酸鹽(磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀)在室溫條件下調節 PH的效果，發現磷酸二氫鈉在調節pH過程中比較穩定。
[0012] 表1不同酸、不同磷酸鹽調節pH的對比
[0015]為了達到上述目的，本發明的技術方案是提供一種安全有效的香菇多糖凍干粉針 劑，其特征在于，所述的香菇多糖凍干粉針劑由以下重量配比制備:香菇多糖1份，凍干賦形 劑山梨醇或乳糖150-300份。
[0016]優選的配比是:香菇多糖1份，凍干賦形劑山梨醇或乳糖180-250份。
[0017] 所述的凍干賦形劑山梨醇或乳糖，優選的凍干賦形劑是山梨醇。
[0018] 本發明的技術方案還包括一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法。
[0019] 本發明的所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，取香菇多糖1 份，用氫氧化鈉溶液溶解，加入凍干賦形劑山梨醇或乳糖150-300份，再用磷酸二氫鈉溶液 調節PH，用針用活性炭脫炭吸附，室溫攪拌，直接0.22μπι尼龍膜過濾，再補加經0.22μπι尼龍 膜過濾的注射用水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。
[0020] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，氫氧化鈉溶液的濃度 為0·4-0·6mol/L。
[0021] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，凍干賦形劑山梨醇或 乳糖。
[0022] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，優選的凍干賦形劑是 山梨醇。
[0023] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，加入氫氧化鈉的量 (mL)與香菇多糖重量(g)的比例為700-900(mL/g)。
[0024] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，磷酸二氫鈉溶液的濃 度為 0 · 65-0 · 85mol/L。
[0025] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，調節pH為6.80-7.20。
[0026] 所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，針用活性炭濃度為 0.01%-0.03%(W/V)。
[0027] 香菇多糖凍干粉針劑用法用量為：一次1瓶（Img)，一周兩次或遵醫囑。用2mL注射 用水振搖溶解，加入250mL生理鹽水或5 %葡萄糖注射液中靜脈滴注，或用5 %葡萄糖注射液 5-1 OmL完全溶解后靜脈注射。
[0028] 本發明的香菇多糖凍干粉針質量穩定，不含可能引起過敏反應的右旋糖酐或甘露 醇，臨床使用更加方便。
【具體實施方式】
[0029] 實施例1
[0030] 稱取香菇多糖lg，將其加入到700mL的0.4mol/L氫氧化鈉溶液中，攪拌溶解。將 150g乳糖加入上述原料液，攪拌溶解成溶液。用0.65mol/L磷酸二氫鈉調節上述溶液的pH調 節至6.80，在溶液中加入0.01 % (W/V)的針用活性炭，室溫攪拌，直接0.22μπι尼龍膜過濾，再 補加經〇.22μπι尼龍膜過濾的注射用水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。按 照國家食品藥品監督管理局標準(標準編號:WS 1-(X-ISS)IO(Mz)檢查酸堿度、溶液的澄清 度、含量均勻度、干燥失重、熱原、無菌、含量測定等項目，均符合該標準的規定。
[0031] 實施例2
[0032]稱取香菇多糖lg，將其加入到900mL的0.6mol/L氫氧化鈉溶液中，攪拌溶解。將 300g乳糖加入上述原料液，攪拌溶解成溶液。用0.85mol/L磷酸二氫鈉調節上述溶液的pH調 節至7.20，在溶液中加入0.03% (W/V)的針用活性炭，室溫攪拌，直接0.22μπι尼龍膜過濾，再 補加經〇.22μπι尼龍膜過濾的注射用水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。按 照國家食品藥品監督管理局標準(標準編號:WS1-(X-ISS)IO(Mz)檢查酸堿度、溶液的澄清 度、含量均勻度、干燥失重、熱原、無菌、含量測定等項目，均符合該標準的規定。
[0033] 實施例3
[0034]稱取香菇多糖lg，將其加入到850mL的0.5mol/L氫氧化鈉溶液中，攪拌溶解。將 180g山梨醇加入上述原料液，攪拌溶解成溶液。用0.72mol/L磷酸二氫鈉調節上述溶液的pH 調節至7.00，在溶液中加入0.02 % (W/V)的針用活性炭，室溫攪拌，直接0.22μπι尼龍膜過濾， 再補加經〇.22μπι尼龍膜過濾的注射用水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。 按照國家食品藥品監督管理局標準(標準編號:WS 1-(X-ISS)IO(Mz)檢查酸堿度、溶液的澄 清度、含量均勻度、干燥失重、熱原、無菌、含量測定等項目，均符合該標準的規定。
[0035] 實施例4
[0036]稱取香菇多糖lg，將其加入到850mL的0.5mol/L氫氧化鈉溶液中，攪拌溶解。將 250g山梨醇加入上述原料液，攪拌溶解成溶液。用0.72mol/L磷酸二氫鈉調節上述溶液的pH 調節至7.00，在溶液中加入0.02 % (W/V)的針用活性炭，室溫攪拌，直接0.22μπι尼龍膜過濾， 再補加經〇.22μπι尼龍膜過濾的注射用水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。 按照國家食品藥品監督管理局標準(標準編號:WS 1-(X-ISS)IO(Mz)檢查酸堿度、溶液的澄 清度、含量均勻度、干燥失重、熱原、無菌、含量測定等項目，均符合該標準的規定。
【主權項】
1. 一種香菇多糖凍干粉針劑，其特征在于，所述的香菇多糖凍干粉針劑由以下重量配 比制備:香菇多糖1份，凍干賦形劑山梨醇或乳糖150-300份。2. 根據權利要求1所述的一種香菇多糖凍干粉針劑，其特征在于，香菇多糖1份，凍干賦 形劑山梨醇或乳糖180-250份。3. 根據權利要求1所述的一種香菇多糖凍干粉針劑，其特征在于，凍干賦形劑山梨醇或 乳糖。4. 根據權利要求1所述的一種香菇多糖凍干粉針劑，其特征在于，凍干賦形劑是山梨 醇。5. -種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，取香菇多糖1份，用氫氧化鈉溶 液溶解，加入凍干賦形劑山梨醇或乳糖150-300份，再用磷酸二氫鈉溶液調節pH，用針用活 性炭脫炭吸附，室溫攪拌，直接〇.22μπι尼龍膜過濾，再補加經0.22μπι尼龍膜過濾的注射用 水，混合均勻，分裝于西林瓶中，半壓膠塞，凍干即得。6. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，氫氧化鈉 溶液的濃度為0.4-0.6mol/L。7. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，凍干賦形 劑山梨醇或乳糖。8. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，優選的凍 干賦形劑是山梨醇。9. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，加入氫氧 化鈉的量(mL)與香菇多糖重量(g)的比例為700-900 (mL/g)。10. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，磷酸二 氫鈉溶液的濃度為〇. 65-0.85mol/L。11. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，調節pH 為6.80-7.20。12. 根據權利要求5所述的一種香菇多糖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，針用活 性炭濃度為 0.01 %-0.03 % (W/V)。
【文檔編號】A61K47/26GK106074398SQ201610414753
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月13日 公開號201610414753.6, CN 106074398 A, CN 106074398A, CN 201610414753, CN-A-106074398, CN106074398 A, CN106074398A, CN201610414753, CN201610414753.6
【發明人】李海, 楊亞勇
【申請人】江蘇盈科生物制藥有限公司