一種異維a酸微粒的制備方法

一種異維a酸微粒的制備方法
【專利摘要】一種制備粒度滿足D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的異維A酸微粒的方法，將異維A酸原料溶解于有機溶劑中，脫色后的濾液滴加到預冷的溶劑中，控制滴加溫度和轉速，得到所需粒度的異維A酸微粒。該方法簡便、環保，避免了機械粉碎時粉塵、噪音污染。
【專利說明】
一種異維A酸微粒的制備方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種原料藥微粒的制備方法，具體涉及制備粒度滿足D5Q在40μπ?~100μ m，且D90< 180μπι的異維A酸微粒的方法。
【背景技術】
[0002] 異維A酸屬第一代維A酸類藥物，又名13-順式維A酸，分子式如下所示：
[0003]
[0004] 目前，對于異維A酸的文獻報道主要集中于兩方面:其一是原料藥的制備方法，如 文獻US4556518和US6177579;其二是新晶型的制備及應用，如文獻CN201410705924.1。
[0005] 但對異維A酸的粒度研究，尚無相關的報道。
[0006] 藥物在人體內的吸收速度常常由溶解的快慢而決定，而溶解速率與藥物的粒度密 切相關，原料藥的粒度應該控制在不同的粒度段，以達到藥效最大化。因此，在原料藥的生 產中，粒度是一項不可或缺的指標。
[0007]傳統制異維A酸微粒的方法是采用過篩和機械粉碎，但過篩和機械粉碎過程中會 產生大量的粉塵，污染環境，傷害員工健康，且粉碎后的微粒氧化雜質容易變大。本發明人 也采用過過篩（即各種規格的工業篩或藥典篩）、機械粉碎、"打衆"等方法以得到D 5q在40μπι ~1 ΟΟμπι，且D90< 180μηι的異維A酸微粒，但均不能穩定得到該粒度范圍的微粒。
[0008] 本發明是對上述專利技術的后續改進，具體改進為采用特定的有機溶劑采用溫差 法結晶得到D5q在40μπι~100μπι，且D90彡180μπι的異維A酸微粒。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的是提供一種簡便、環保制備規定粒徑的異維A酸微粒的方法。
[0010] 本發明針對現有技術的不足，提供了一種簡便、環保制備異維A酸微粒的方法，得 到的產品粒度D5q在40μπι~1 ΟΟμπι，且D90彡180μπι，而且質量穩定。
[0011]本發明人發現，對于制備異維A酸制劑，異維A酸原料藥的粒度在D5q在40μπι~100μ m，且D90彡180μπι是合適的。
[0012]其中D5q的數值表示異維A酸的平均粒度，即累計粒度分布百分數達到50%時所對 應的粒徑，其物理意義是粒徑大于或小于40μπι~100μπι的顆粒都占 50% ;
[0013] D9q表示異維A酸的累計粒度分布數達到90 %時所對應的粒徑，即粒徑小于180μπι的 顆粒占 90 %。
[0014] 本發明人發現，采用重結晶的方式制備微粒，影響因素有許多，其中最主要的是攪 拌速度、溶液過飽和度的控制、降溫速率。
[0015] 攪拌速度越快，容易破碎晶體，結晶體粒徑越小;反之，粒徑越大。
[0016] 物料的過飽和度主要由溫度來控制，因為溫度越低過飽和度越低，溫度越高過飽 和度越大。而產物粒徑與過飽和度有關，過飽和度越大產生晶核越多，結晶體粒徑越小。
[0017] 重結晶的冷卻熱飽和溶液步驟:如果降溫快，導致飽和度增加的很快，也就是過飽 和度很大，產生晶核多且小。
[0018] 所以，僅簡單采用重結晶方法很難得到D5Q在40μπι~100μL?，且D90彡180μπι的異維A 酸微粒。
[0019] 本發明人通過大量的實驗，尋找幾者關系，將異維A酸制成溶液后采用"溫差法" (將熱的溶液滴加到冷的溶劑中）析出固體的方式，并通過反復研究溶劑和析出條件，達到 了本發明的目的。最終得到了 D5q在40μπι~1 ΟΟμπι，且D90彡180μπι的異維A酸微粒制備方法。具 體步驟是：
[0020] 一種異維A酸微粒的制備方法，其特征是，得到的異維A酸微粒的粒徑為40ym<D5〇 彡100ym、D 9Q彡180μπι;操作步驟是：
[0021 ] 1)將異維A酸原料溶解于溶劑A中，然后加入活性炭脫色，過濾得到濾液；
[0022]所述異維A酸原料為黃色至淺橙色結晶性固體，可以合成得到，也可購買市售品。 [0023] 2)攪拌下，將濾液滴加到預冷的溶劑B中，繼續攪拌，析晶；
[0024] 3)抽濾去除溶劑，得到產物。
[0025]步驟1)脫色結束后，經過濾得到濾液。
[0026]所述溶劑A和溶劑B選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一種或兩種;溶 劑A和溶劑B可以相同或不同。
[0027] 溶劑A與異維A酸用量的重量比為1:1~40:1;
[0028] 溶劑B與異維A酸用量的重量比為1:1~10:1。
[0029] 步驟2)中，預冷的溫度，是-10 °C~10 °C，最優溫度范圍為-5 °C~5 °C。
[0030]所述滴加，是將體系溫度控制在-10 °C~30 °C進行滴加，最優溫度范圍為(TC~20 cC。
[0031] 所述攪拌轉速控制在100轉/分鐘~300轉/分鐘，最優轉速為200轉/分鐘~300轉/ 分鐘。
[0032] 所述析晶，是將體系溫度控制在-10°C~10°C析晶，最優析晶溫度范圍為-5°C~5 cC。
[0033]本發明的效果：
[0034] 1、經與多種傳統制備微粒(或微粉）的方法(過篩方式、粉碎方式、打漿方式、傳統 重結晶方式)進行比較，只有本發明方法能夠得到合適粒度的異維A酸微粒（即D 5q在40μπι~ 100μπι，且D9q彡180μπι);不僅產品粒度均勻，還純度高；
[0035] 2、本方法得到的產品經6個月加速實驗，結果表明產品質量穩定；
[0036] 3、方法操作簡單。
【附圖說明】
[0037]圖1是實施例1所得產物異維A酸微粒的粒度分布圖。
[0038]圖2是實施例2所得產物異維A酸微粒的粒度分布圖。
[0039]圖3是實施例6所得產物異維A酸微粒的粒度分布圖。
【具體實施方式】
[0040]以下實施例僅用于舉例說明本發明的方法和裝置，并不限定本發明的范圍。
[0041 ] 以下實施例和對比例中，異維A酸粒度的測定用Mastersizer 2000激光粒度分析 儀進行，方法為濕法測量。以下各表中所示的D5Q和D9q均為同一樣品測五次的平均值。
[0042]下述實施例和對比例中所使用的異維A酸為黃色至淺橙色結晶性固體，為
【申請人】 重慶華邦自己生產的異維A酸。
[0043] 對比例1~8過篩方式制備微粒
[0044]取我司大生產的異維A酸500g，分別采用各種型號的工業篩或藥典篩過篩，檢測篩 出的微粒粒度，結果見表1。
[0045]表1過篩方式制備的微粒
[0048]結論:從上表1中數據可看出，采用過篩的方式，樣品粒度均不能同時滿足D5q在40μ m~100ym，D9〇^i 180μηι范圍內。
[0049] 對比例9~13粉碎方式制備微粒
[0050] 取我司大生產的異維A酸2000g，分別采用氣流粉碎機和電粉碎機進行粉碎，粉碎 后的樣品測粒度，結果見表2。 ΓΠΠ 51 ? 豐9?諒古才制欠的概齡
LUU^j 結論：米用nm粉忤的力瓦，兵廣品權度U5QWU9C)功偏小；
[0054] 采用電粉碎的方式，樣品粉碎三次，每次的產品粒度D5q和D9q均偏大（即超出40μπι <D5q< 100ym、D9〇< 180μηι的范圍）。
[0055] 對比例14~22 "打衆"的方式制備微粒
[0056]方法：帶有攪拌器和溫度計的500ml三口瓶中，加入對比例7和對比例9的微粒各 IOg，然后加入無水甲醇120g，開啟攪拌，攪拌轉速350轉/分鐘，室溫攪拌30分鐘。過濾，濾餅 于60 °C減壓干燥得產品7.2g，收率72.0 %，粒度D5q為52.8μπι，D9q為243.6μπι。
[0057]所得產品的收率和粒度見表3。
[0058]表3"打衆"方式制備的微粒
[0061]結論:從上表3中數據可看出，采用"打衆"的方式，其樣品粒度均不能同時滿足40μ m<D5Q< 100ym、D9Q< 180μπι。圖譜峰型顯示為雙峰表示產品不均勻。
[0062]對比例23~28常規重結晶方法制備異維A酸微粒
[0063] 帶有攪拌器和溫度計的500ml三口瓶置于水浴鍋中，加入異維A酸10g，無水甲醇 340g，開啟水浴鍋加熱，升溫至60°C，使得瓶內物料溶解完全。搭減壓蒸餾裝置，在溫度小于 60°C，真空度在-0.07MPa~-0.09MPa減壓蒸餾，至瓶內甲醇剩余190g時停止蒸餾。立即將三 口瓶轉移至冷凍機(無水乙醇作冷媒）中，攪拌轉速270轉/分鐘，快速降溫，析出固體。抽濾， 將得到的濾餅于60°C減壓干燥，得到異維A酸微粒，粒度結果見表5。
[0064]選擇不同的重結晶條件(攪拌轉速、析晶溫度、析晶時間），所得到的產物粒度見表 4〇
[0065] 表4常規雷結晶方法制備異維A酸微粒的粒度
[0068] 結論:采用常規重結晶方法，不能得到所需要的粒度（即粒度不在40ym<D5Q<100y m、D9〇< 180μηι范圍內）。
[0069] 實施例1~7本發明方法(選用特定溶劑采用溫差法進行結晶）
[0070] 方法：
[0071]帶有攪拌器和溫度計的500ml三口瓶置于冷凍機(無水乙醇作冷媒）中，加入無水 甲醇60g，開啟攪拌和冷凍機，使得瓶內溫度降至_5°C，備用。
[0072]另一帶有攪拌器和溫度計的500ml三口瓶置于水浴鍋中，加入異維A酸10g，無水甲 醇300g，開啟水浴鍋加熱，升溫至60°C，使得瓶內物料溶解完全，加入活性炭2g，保溫脫色半 小時。過濾，濾液轉移至滴液漏斗中，緩慢滴加到預冷的無水甲醇中，攪拌轉速240轉/分鐘， 控制瓶內溫度不超過12°C。滴加完畢，然后用冷媒快速降溫至(TC，抽濾，濾餅于60°C減壓干 燥得產品。檢測粒度。
[0073] 結果:見表5。
[0074]表5本發明方法得到的微粒
[0077] 結論：從上表可以看出，采用"溫差法"制備微粒，可以得到40ym<D5Q<100ym、D 90 < 180μπι的異維A酸微粒。
[0078] 實驗例本發明產品的穩定性試驗
[0079] 取本發明實施例6制備的異維A酸產品為考察對象，通過加速試驗留樣考察產品的 質量穩定性。
[0080] 本實施例加速實驗6個月，分別于0月（加速實驗前取樣檢測）、1月、2月、3月、6月取 樣考察，考察數據如表6所示，由表6可知，樣品加速試驗（溫度為40°C±2°C，相對濕度為 75% ±5% )6個月，質量穩定。
[0081] 表6異維A酸微粒穩定性試驗結果
[0083]所得到的異維A酸微粒，只要在在通常包裝和合適條件下(濕度和溫度相對穩定） 貯藏，其粒度發生變化很小，這是本領域技術人員的共識。
【主權項】
1. 一種制備規定粒徑的異維A酸微粒的方法，其特征是： A產物異維A酸微粒的粒徑為:40μπι彡D5Q彡100μπι，且D9Q彡180μπι ; Β操作步驟是： 1) 將異維Α酸原料溶解于溶劑Α中，過濾得到濾液； 2) 攪拌下，將濾液滴加到預冷的溶劑B中，繼續攪拌，析出微粒結晶； 3) 抽濾去除溶劑，得到產物。2. 權利要求1所述的方法，所述溶劑A和溶劑B選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙 酯中的一種或兩種;溶劑A和溶劑B相同或不同。3. 權利要求1所述的方法，其中步驟1)中，過濾前用活性炭進行脫色。4. 權利要求1所述的方法，所述溶劑A與異維A酸原料用量的重量比為1:1~40:1;溶劑B 與異維A酸原料用量的重量比為1:1~10:1。5. 權利要求1所述的方法，步驟2)中，預冷的溫度是-10°C~10°C。6. 權利要求1所述的方法，步驟2)中，預冷的溫度是-5°C~5°C。7. 權利要求1所述的方法，步驟2)中，所述滴加，是將體系溫度控制在-10°C~30°C進行 滴加，所述攪拌轉速控制在100轉/分鐘~300轉/分鐘。8. 權利要求1所述的方法，步驟2)中，所述滴加，是將體系溫度控制在0°C~20°C，所述 攪拌轉速控制在200轉/分鐘~300轉/分鐘。9. 權利要求1所述的方法，步驟2)中，所述析出微粒結晶，是將體系溫度控制在-10°C~ 10°C時進行析晶。10. 粒徑為40ym$D5Q<100ym，且D9Q$180ym的異維A酸原料藥在制備活性成分含異維A 酸的制劑中的應用。
【文檔編號】A61K31/203GK106074395SQ201610597200
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月27日 公開號201610597200.9, CN 106074395 A, CN 106074395A, CN 201610597200, CN-A-106074395, CN106074395 A, CN106074395A, CN201610597200, CN201610597200.9
【發明人】譚濤
【申請人】重慶華邦勝凱制藥有限公司