孕激素藥物脂微球注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了孕激素藥物脂微球注射液及其制備方法,其中,孕激素藥物脂微球注射液包含:以孕激素藥物黃體酮為主藥;以及藥學上可接受的藥用賦形劑,所述藥用賦形劑包括:油相,乳化劑,滲透壓調節劑,穩定劑,pH值調節劑,以及注射用水。該孕激素藥物脂微球注射液質量穩定、注射無刺激性、安全性高,可用于局部肌肉注射和靜脈注射,有利于提高患者臨床用藥的順應性、豐富臨床用藥選擇性。
【專利說明】
孕激素藥物脂微球注射液及其制備方法
技術領域
[0001]發明屬于藥物制劑技術領域,具體的,本發明涉及孕激素藥物黃體酮脂微球注射 液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 黃體酮作為一種孕激素,人工受精手術時,主要使用其注射劑(肌肉注射),但是目 前的注射劑采用苯甲醇和大豆油作為溶劑,該劑型具有以下缺點:(1)油劑注射時,局部刺 激性大,疼痛感明顯,易引起患者的緊張和焦慮;(2)油劑擴散較慢,已經注射的藥液易回 滲,引起給藥劑量不準確,同時易引起注射刺入點的疼痛及感染;(3)因為該藥用藥周期較 長(體外受精-胚胎移植術后常需注射黃體酮10~12周),長期局部注射油劑,會引起局部肌 肉組織硬結等;(4)經常出現局部紅腫等過敏反應;(5)注射時,推注阻力大,醫生使用不方 便。
[0003] 因此,關于黃體酮相關制劑的研究仍有待加強。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商 業選擇。為此,本發明的目的在于提出一種質量穩定、注射無刺激性、易擴散、安全性高、或 者使用方便的黃體酮脂微球注射液。
[0005] 在本發明的一個方面,本發明提供了一種黃體酮脂微球注射液。根據本發明的實 施例,該黃體酮脂微球注射液包括:黃體酮、以及藥學上可接受的藥用賦形劑。
[0006] 本發明所述黃體酮脂微球注射液,其藥學上可接受的藥用賦形劑包含:油相,乳化 劑,滲透壓調節劑,穩定劑,pH值調節劑,以及注射用水。
[0007] 根據本發明的一些實施例,在本發明的黃體酮脂微球注射液中,所述油相選擇為 重量比為1:1的注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物。
[0008] 根據本發明的一些實施例,在本發明的黃體酮脂微球注射液中,所述乳化劑為蛋 黃卵磷脂,具體可以為選自蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T的至 少一種。
[0009] 卵磷脂是脂微球中常用的乳化劑,是由不同磷脂組分組成的混合物,其中磷脂酰 膽堿是其主要成分,此外還含有磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺等成分。不同種類的卵磷脂磷 脂酰膽堿含量不同,乳化效果不同,對制劑穩定性可能產生不同的影響,故選擇適當的乳化 劑很重要。本發明以性狀、乳粒的平均粒徑(Z-Ave)、90%累積粒徑值(Di90)、多分散系數 (PDI)作為主要指標,制備樣品進行考察,以確定合適的乳化劑,結果表明選擇精制蛋黃卵 磷脂E-80、PL-100M、以及PC-98T作為乳化劑,效果較理想。
[0010] 根據本發明的一些實施例,在本發明的黃體酮脂微球注射液中,所述滲透壓調節 劑為注射用甘油。
[0011] 根據本發明的一些實施例,在本發明的黃體酮脂微球注射液中,所述穩定劑為選 自油酸、磷脂酰甘油、油酸鈉中的至少一種。
[0012] 根據本發明的一些實施例,在本發明的黃體酮脂微球注射液中,所述pH值調節劑 為選自三乙醇胺、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種。
[0013] 根據本發明的實施例,本發明所述的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮5~40毫 克/_升、油相100暈克/_升、乳化劑8~16暈克/毫升、穩定劑0.1~0.3暈克/毫升、滲透壓 調節劑22.5毫克/毫升、pH值調節劑調節pH為4.0~8.0、以及余量的注射用水。
[0014] 本發明的發明人經過處方篩選,意外的發現,本發明的黃體酮脂微球注射液處方 中采用重量比為1:1的大豆油和中鏈甘油三酯的混合物作為注射用油替代已上市制劑單獨 以大豆油作為注射用油,同時以磷脂酰甘油作為穩定劑、以重量比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋黃卵磷脂PL-100M作為乳化劑,其制備得到的黃體酮脂微球注射液樣品的質量更穩 定。由此,根據本發明的具體實施例,在本發明的黃體酮脂微球注射液中,優選所述穩定劑 為選自磷脂酰甘油,優選所述乳化劑為重量比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋黃卵磷脂PL-IOOM 0
[0015] 本發明的發明人同時意外的發現,雖然處方單獨使用大豆油作為注射用油和處方 中使用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物(兩者的重量比為1:1)作為注射用油制備得到的黃 體酮脂微球同樣對血管無刺激性,但注射單獨使用大豆油作為注射用油制備的脂微球注射 部位有肌肉硬結且有脂肪沉積形成,而注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物(兩者的重 量比為1:1)作為注射用油制備得到的黃體酮脂微球不會引起注射部位硬結及脂肪的沉積。
[0016] 本發明所制得的黃體酮脂微球注射液具有良好的粒徑分布,其平均粒徑150~ 300nm。本發明制備的黃體酮脂微球,其所用輔料均是注射級別,黃體酮脂微球可以用于局 部肌肉注射,也可用于靜脈注射給藥,避免了肝臟首過效應,豐富了臨床用藥的選擇。
[0017] 根據本發明的具體實施例,本發明所述的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮5~40 暈克/_升、注射用大顯油50_克/_升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂8~16暈 克/毫升、磷脂酰甘油〇. 1~〇. 3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、氫氧化鈉調節pH為 4.0~8.0、以及余量的注射用水。具有上述比例的黃體酮脂微球注射液能夠表現出更優越 的藥物性能,其質量穩定、安全性高、注射無刺激性,有利于患者臨床用藥安全。
[0018] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮5毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 9暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水。
[0019] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮5毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 6暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水。
[0020] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮5毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 12暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水。
[0021] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮10毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 9暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水。
[0022] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮10毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 6暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水。
[0023] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮10毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 12暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水。
[0024] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮20毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 9暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水。
[0025] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮20毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 6暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水。
[0026] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮20毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 12暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水。
[0027] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮40毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 9暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水。
[0028] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮40毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 6暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水。
[0029] 根據本發明的一個具體示例,本發明的黃體酮脂微球注射液包含:黃體酮40毫克/ _升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PC-98T 12暈克/ 毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水。
[0030] 在本發明的另一方面,本發明提供了一種制備前面所述的黃體酮脂微球注射液的 方法。根據本發明的實施例,該方法包括:將黃體酮和藥學上可接受的藥用賦形劑混合,制 成黃體酮脂微球注射液。利用該方法,能夠快速有效地制備獲得前面所述的黃體酮脂微球 注射液,且操作簡單方便,適合工業化生產。
[0031]根據本發明的實施例,所述將黃體酮和藥學上可接受的藥用賦形劑混合,制成黃 體酮脂微球注射液可以進一步包括:
[0032] (1)將油相加熱至70°C~75°C,加入乳化劑、穩定劑、黃體酮,將所得到的混合物進 行剪切處理至全部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0033] (2)將注射用水加熱至70°C,加入滲透壓調節劑,以便獲得形成水相的第二混合 物。
[0034] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0035] (4)用pH值調節劑調節調節第三混合物的pH值為4.0~8.0,補足注射用水至足量, 以便獲得第四混合物。
[0036] (5)將所述第四混合物進行高壓均質,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下至 氮氣飽和,以便獲得第五混合物。
[0037] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0038] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0039] 根據本發明的一些實施例,在本發明所述制備黃體酮脂微球注射液的方法步驟 (3)中,將所述第一混合物和第二混合物混合是在剪切混合的條件下進行的,其中,用乳化 機剪切混合的轉速可以為10000~20000rpm,剪切混合的時間可以為10~30min。
[0040] 根據本發明的一些實施例,在本發明所述制備黃體酮脂微球注射液的方法中,所 述高壓均質的次數為5~8次,高壓均質的壓力控制在800~1200bar,均質過程中溫度控制 在 30°C ~60°C。
[0041] 本發明的發明人通過比較不同的制備方法得出,在本發明所述的制備方法中,無 需采用化學的方法添加抗氧劑,而是采用物理的方法,在步驟(5)中,將所述第四混合物在 高壓均質過程中均充入氮氣到液面以下至氮氣飽和,使得本發明所述的黃體酮注射液體系 在高壓均質過程中始終處于無氧的條件,使黃體酮在脂微球中不易被氧化或降解、同時也 阻止了處方中的易被氧化的輔料如蛋黃卵磷脂、注射用大豆油等的氧化,也進一步提高黃 體酮注射液制劑的穩定性。應用本發明所述的處方及工藝方法制備得到的黃體酮脂微球注 射液樣品,于40°C及室溫條件下定期進行黃體酮注射液外觀、粒度以及藥物含量、雜質含量 的考察,結果本發明的樣品穩定性明顯優于以大豆油單獨作為注射用油的黃體酮脂微球注 射液樣品。而且,本發明的樣品粘度小、易擴散,在體內易代謝,所以在進行局部肌肉注射時 不會引起局部肌肉組織硬結及脂肪的沉積。
[0042] 本發明的發明人進一步的通過實驗發現:在本發明所述制備黃體酮脂微球注射液 中,若高壓均質的次數低于5次、或者是高于8次;高壓均質的壓力低于SOObar,或者是高于 1200bar;高壓均質的溫度控制低于30°C,或者是高于60°C,則所得到的處方樣品ΗΠ 有明顯 增加的趨勢。故本發明所述的方法,高壓均質的次數為5~8次,高壓均質的壓力控制在800 ~1200bar,均質過程中溫度控制在30°C~60°C。所得的黃體酮脂微球注射液檢測結果為: 平均粒徑為150~300歷,0丨90彡35011111,粒度分布系數?01均在0.1以下4!1值為4.0~8.0 〇 [0043]由本發明所述方法制備得到的樣品在2~HTC環境下放置24個月,外觀及性狀無 變化,未出現分層、絮凝等現象,藥物含量、雜質水平、粒徑等均無明顯改變,表明了本發明 所述的黃體酮脂微球注射液具有良好的穩定性,可以很好的滿足臨床用藥的穩定性要求。
[0044] 根據本發明的具體實施例,可以進一步對制備獲得的黃體酮脂微球注射液進行灌 裝,包裝,得到黃體酮脂微球注射液產品。
[0045] 根據本發明的一個具體示例,所述制備黃體酮脂微球注射液的方法包括:
[0046] (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷 脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0047] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,將所得到的混合物攪拌均勻,以便 獲得形成水相的第二混合物。
[0048] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,并將所得到的混合物在轉速15000rpm 下剪切混合15min,或者說將所述第一混合物和第二混合物混合過程中邊混合邊剪切,剪切 的轉速為15000rpm,剪切時間為15min,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0049] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為7.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0050] (5)將所述第四混合物進行高壓均質6次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,且控制溫度在50°C,控制壓力在lOOObar,以便獲得第五混合物。
[0051 ] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0052] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0053]根據本發明的一個具體示例,所述制備黃體酮脂微球注射液的方法包括:
[0054] (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷 月旨PC-98T、蛋黃卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0055] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,將所得到的混合物攪拌均勻,以便 獲得形成水相的第二混合物。
[0056] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,并將所得到的混合物在轉速1000 Orpm 下剪切處理30min,或者說將所述第一混合物和第二混合物混合過程中邊混合邊剪切,剪切 的轉速為1000 Orpm,剪切時間為30min,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0057] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為8.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0058] (5)將所述第四混合物進行高壓均質8次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,且控制溫度在60°C,控制壓力在SOObar,以便獲得第五混合物。
[0059] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0060] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0061] 根據本發明的一個具體示例,所述制備黃體酮脂微球注射液的方法包括:
[0062] (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷 脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0063] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,將所得到的混合物攪拌均勻,以便 獲得形成水相的第二混合物。
[0064] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,并將所得到的混合物在轉速20000rpm 剪切lOmin,或者說將所述第一混合物和第二混合物混合過程中邊混合邊剪切,剪切轉速為 20000rpm,剪切時間為IOmin,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0065] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為4.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0066] (5)將所述第四混合物進行高壓均質5次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,且控制溫度在30°C,控制壓力在1200bar,以便獲得第五混合物。
[0067] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0068] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0069] 本發明的發明人通過血管刺激性試驗證明:本發明所述的黃體酮脂微球注射液對 血管無刺激性,可用于局部肌肉注射以及靜脈注射用藥,提高了臨床用藥的順應性、豐富了 臨床用藥選擇。
[0070] 本發明的發明人進一步通過動物試驗證明,本發明的樣品在進行局部肌肉注射 時,不會引起局部肌肉組織硬結及脂肪沉積。
[0071] 利用本發明所述處方及制備方法得到的黃體酮脂微球注射液,其制備工藝簡單、 制劑質量穩定、注射無刺激性、安全性高、使用方便。
[0072]根據本發明的實施例,本發明所述的黃體酮脂微球注射液具有下列優點:
[0073] 1、本發明所述的黃體酮脂微球注射液,在處方中采用重量比為1:1的大豆油和中 鏈甘油三酯的混合物作為注射用油替代已上市制劑單獨以大豆油作為注射用油,得到的脂 肪乳對血管無刺激性,而采用大豆油單獨作為注射用油制備的樣品對血管具有一定的刺激 性,本發明提高了臨床用藥的安全性。
[0074] 2、本發明所述的黃體酮脂微球注射液以磷脂酰甘油代替油酸作為穩定劑、以重量 比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋黃卵磷脂PL-100M作為乳化劑,其制備得到的黃體酮脂微 球注射液樣品的質量更穩定。同時,利用磷脂酰甘油作為穩定劑,大大提高了黃體酮脂微球 注射液的穩定性。
[0075] 3、本發明所述的黃體酮脂微球注射液,不僅對血管無刺激性,且在進行局部肌肉 注射時,不會引起局部肌肉組織硬結及脂肪沉積,提高了臨床用藥的順應性。而采用大豆油 單獨作為注射用油制備的樣品會引起組織硬結及脂肪沉積。
[0076] 4、本發明中的制劑組成均是注射級別,還可以用于靜脈注射給藥,豐富了給藥選 擇,可滿足更多的臨床用藥需求。因為黃體酮口服給藥時,90%的藥物因為肝臟首過效應而 失活,既影響了療效而且增加了肝臟的負擔。而本發明提供的黃體酮脂微球注射液,質量穩 定,靜脈注射后可避免肝臟首過效應。
[0077] 5、在本發明所述的制備方法中,無需采用化學的方法添加抗氧劑,而是采用物理 的方法,在步驟(5)中,將所述第四混合物在高壓均質過程中均充入氮氣到液面以下至氮氣 飽和,使得本發明所述的黃體酮脂微球注射液體系在高壓均質過程中始終處于無氧的條 件,使黃體酮在脂微球中不易被氧化或降解、同時也阻止了處方中的易被氧化的輔料如蛋 黃卵磷脂、注射用大豆油等的氧化,也進一步提高黃體酮脂微球注射液的穩定性。
[0078] 本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出,部分將從下面的描述中變 得明顯,或通過本發明的實踐了解到。
【附圖說明】
[0079] 圖1顯示了根據本發明的實施例3制得的黃體酮脂微球注射液的粒徑分布圖;
[0080] 圖2顯示了根據本發明的實施例制得的黃體酮脂微球注射液對新西蘭大白兔耳部 血管的刺激性,給藥七天后兔耳照片。A為陽性對照組(市售注射液樣品),B為試驗組(本發 明實施例2制備的樣品)。
【具體實施方式】
[0081] 下面通過參考附圖描述的實施例是示例性的,旨在用于解釋本發明,而不能理解 為對本發明的限制。
[0082] 本發明實施例中未注明具體技術或條件的,按照本領域內的文獻所描述的技術或 條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者,均為可以通過市購獲 得的常規廣品。
[0083] 實施例1黃體酮脂微球注射液處方篩選 [0084] 1、穩定劑的篩選
[0085]脂微球注射液所用的穩定劑,可增大分子間作用力與乳滴的表面電荷,通過靜電 斥力提高乳劑的物理穩定性,增大脂微球界面膜的強度,增大藥物溶解性。故需要考察不同 的穩定劑(磷脂酰甘油、油酸鈉、油酸)和處方中穩定劑的用量。平均粒徑、Di90、PDI與注射 乳劑用藥的安全性及穩定性密切相關,在相同的工藝條件下平均粒徑、Di90、H)I更小的處 方通常具有更好的物理穩定性,以平均粒徑、Di90、H)I為考察指標,對含有不同穩定劑的處 方進彳丁比$父,相關指標見表1、表2。
[0086]表1、不同種類及不同用量的穩定劑的處方(配制成1000ml)
[0089] 試驗方法(配置量為1000ml):稱取注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物(兩者 的重量比為1:1)加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷脂PC-98T、黃體酮、穩定劑,將所得到的 混合物進行剪切處理至全部溶解分散均勻,作為油相。取適量注射用水加熱至70°C,加入注 射用甘油并將得到的混合物攪拌均勻,作為水相。保持水相的溫度不變,將油相加入水相 中,邊加入邊剪切混合,然后加入適量氫氧化鈉調節溶液pH值在4.0~8.0,補足注射用水至 足量。經高壓均質6次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下至氮氣飽和,并控制溫度在 50 °C,控制壓力在1000 bar,經0.65μπι濾膜過濾,灌裝,并在121°C下旋轉水浴滅菌12min,以 便獲得黃體酮脂微球注射液。檢測各樣品外觀及平均粒徑等相關指標,結果見表2。
[0090] 表2、不同種類及不同用量的穩定劑的處方的相關指標
[0093]試驗結果表明:當以性狀、平均粒徑、Di90、PDI作為考察指標制備樣品進行考察 時,發現本發明的穩定劑選用磷脂酰甘油時,效果較好,優選本發明所述磷脂酰甘油在0.1 ~0.3暈克/_升。
[0094] 2、乳化劑的篩選
[0095]分別用蛋黃卵磷脂E-80、PL-100M、PC-98T作為乳化劑制備樣品,以性狀、平均粒 徑、Di9〇、roi作為考察指標,對乳化劑進行篩選。不同蛋黃卵磷脂的處方組成及相關指標見 表3、表4 〇
[0096]表3、不同卵磷脂種類處方(配制成1000ml)
[0099] 試驗方法(配置量為1000ml):稱取注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至 70°C~75°C,加入蛋黃卵磷脂、黃體酮、磷脂酰甘油,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,作為油相。取適量注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油并將得到的混合 物攪拌均勻,作為水相。保持水相的溫度不變,將油相加入水相中,邊加入邊剪切混合,加入 氫氧化鈉調節溶液PH值至7.0,補足注射用水至足量。經高壓均質6次,且高壓均質過程中充 入氮氣到液面以下至氮氣飽和,并控制溫度在50°C,控制壓力在1000 bar,經0.65μπι濾膜過 濾,灌裝,并在121Γ下旋轉水浴滅菌12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。檢測各樣品外 觀及平均粒徑等相關指標,結果見表4。
[0100]表4、不同卵磷脂種類處方的相關指標
[0102]試驗結果表明,使用本發明處方11所述的重量比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋 黃卵磷脂PL-100M作為乳化劑時,其處方為淡黃色乳狀液體,流動性好,在瓶壁均勻鋪展然 后緩慢散開;且同等工藝條件下使用重量比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋黃卵磷脂PL-100M混合物作為乳化劑時,制備出的樣品平均粒徑、Di90、H)I數值最優,因此優選本發明使 用重量比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋黃卵磷脂PL-100M作為乳化劑。
[0103]實施例2黃體酮脂微球注射液的制備 [0104]處方:
[0106] 制法:
[0107] (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷 月旨PC-98T、蛋黃卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0108] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,并將得到的混合物攪拌均勻,以便 獲得形成水相的第二混合物。
[0109] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,邊混合邊剪切,轉速15000rpm,時間 15min,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0110] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為7.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0111] (5)將所述第四混合物進行高壓均質6次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,并控制溫度在50°C,控制壓力在lOOObar,以便獲得第五混合物。
[0112] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0113] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0114] 對比實施例1
[0115] 處方: 黃體酮 10克 注射用大豆油100克 蛋黃卵磷脂E-80 12克 袖酸 0.2克
[0116] 注射用甘油 22.5克 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0117] (1)將注射用大豆油加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷脂E-80、油酸和黃體酮,將 得到的混合物剪切至全部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0118] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,并將所得到的混合物攪拌均勻,以 便獲得形成水相的第二混合物。
[0119] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,邊混合邊剪切,轉速15000rpm,時間 15min,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0120] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為7.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0121] (5)將所述第四混合物進行高壓均質6次,均質過程中控制溫度在50°C,控制壓力 在1000 bar,以便獲得第五混合物。
[0122] (6)利用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0123] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0124] 實施例3黃體酮脂微球注射液的制備
[0125] 處方: 黃體酮 20克 注射用大豆油 50克
[0126] 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 6克 蛋黃卵磷脂PL 100M 2克 磷脂酰甘油 (U克: 注射用甘油 22,5克
[0127] 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000復升
[0128] 制法:
[0129] (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷 月旨PC-98T、蛋黃卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0130] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,并將得到的混合物攪拌均勻,以便 獲得形成水相的第二混合物。
[0131] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,邊混合邊剪切,轉速1000 Orpm,時間 30min,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0132] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為8.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0133] (5)將所述第四混合物進行高壓均質8次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,并控制溫度在60°C,控制壓力在SOObar,以便獲得第五混合物。
[0134] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0135] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。制備獲得的黃體酮脂微球注射液的粒徑分布圖見圖 1〇
[0136] 實施例4黃體酮脂微球注射液的制備
[0137] 處方: 黃體酮10克 注射用大豆油 3.0克: 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 12克
[0138] 蛋黃卵磷脂PL-100M: 4克: 磷脂酰甘油 0J:克 注射用甘油 22.5克 氫氧化鈉適量 注射用水適量
[0139] 共計制成1000毫升
[0140] 制法:
[0141] (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°C~75°C,加入蛋黃卵磷 脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理至全 部溶解分散均勻,以便獲得含黃體酮油相的第一混合物。
[0142] (2)將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,并將得到的混合物攪拌均勻,以便 獲得形成水相的第二混合物。
[0143] (3)將所述第一混合物和第二混合物混合,邊混合邊剪切,轉速20000rpm,時間 lOmin,以便獲得形成初乳的第三混合物。
[0144] (4)用氫氧化鈉調節第三混合物的pH值為4.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物。
[0145] (5)將所述第四混合物進行高壓均質5次,且高壓均質過程中充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,并控制溫度在30°C,控制壓力在1200bar,以便獲得第五混合物。
[0146] (6)用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物。
[0147] (7)將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121 °C下旋轉水浴滅菌 12min,以便獲得黃體酮脂微球注射液。
[0148] 實施例5黃體酮脂微球注射液的制備
[0149] 處方: 黃體酮 5克 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 9 % 蛋黃卵磷脂PL-100M 3克
[0150] 磷脂酰甘油 Q J克 注射用甘油 22.5吏 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0151] 制法:同實施例2
[0152] 實施例6黃體酮脂微球注射液的制備
[0153] 處方: 黃體酮 5克 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 6克 蛋黃卵磷脂PL-100M 2克
[0154] 磷脂酰甘油 0.1 α 注射用甘油 22.5克 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0155] 制法:同實施例3。
[0156] 實施例7黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮 5克 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 12克 蛋黃卵磷脂PL-100M 4克
[0157] 磷脂酰甘油 0.3克 注射用甘油 22.5克 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0158] 制法:同實施例4。
[0159] 實施例8黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮 20克 注射用大豆油 50克
[0160] 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 9:克 蛋黃卵磷脂PL-100M 3克 磷脂酰甘油 0.2克 注射用甘油 22.5克
[0161] 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0162] 制法:同實施例2。
[0163] 實施例9黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮10克 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 6 M 蛋黃卵磷脂PL-IOOM 2克
[0164] 磷脂酰甘油 0.1克 柱.射用甘油 .22..5克. 氫氧化鈉適量 注射用水適量__ 共計制成1000毫升
[0165] 制法:同實施例3。
[0166] 實施例10黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮 20克 住射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 12克 蛋黃卵磷脂PL-100M 4克
[0167] 磷脂酰甘油 O克: 注射用甘油 22J克 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0168] 制法:同實施例4。
[0169] 實施例11黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮 40克 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 9克 蛋黃卵磷脂PL-100M 3克
[0170] 磷脂酰甘油 0.2克 注射用甘油 22,5克: 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0171] 制法:同實施例2。
[0172] 實施例12黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮 40克 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 6克: 蛋黃卵磷脂PL-100M 2克
[0173] 磷脂酰甘油 0.1克: 注射用甘油 22.5克 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制.成1000_毫升
[0174] 制法:同實施例3。
[0175] 實施例13黃體酮脂微球注射液的制備處方: 黃體酮 40克
[0176] 注射用大豆油 50克 中鏈甘油三酯50克 蛋黃卵磷脂PC-98T 12克 蛋黃卵磷脂PL-100M 使 磷脂酰甘油 0,3:克:
[0177] 注射用甘油 22.5克 氫氧化鈉適量 注射用水適量_ 共計制成1000毫升
[0178] 制法:同實施例4。
[0179] 實施例14
[0180] 測定本發明實施例2-實施例13及對比實施例1制得的黃體酮脂微球注射液的平均 粒徑、Di90以及roi,結果如表5:
[0181] 表5
[0183] 測定結果顯示,本發明實施例2-實施例13所述處方及制備方法得到的樣品粒徑、 Di90及roi優于對比實施例1樣品,表明本發明樣品具有更好的穩定性。
[0184] 實施例15藥物穩定性考察
[0185] 加速試驗,24°C條件下制劑樣品放置1個月穩定性考察,結果見表6
[0186] 表6
LUITOj 加運試驗結采M不,本友明的樣品杈牷及PUl役W明M的雙化,樣品物埋椋足性艮 好;本發明樣品的雜質含量顯著低于對比實施例樣品,樣品中藥物具有更好的穩定性,表明 本發明樣品具有更好的穩定性。
[0189] 長期穩定性試驗,5°C條件下制劑樣品放置兩年穩定性考察,結果見表7。
[0190] 表7
[0193]長期穩定性試驗結果顯示,本發明的樣品粒徑及Di90、PDI沒有明顯的變化,樣品 物理穩定性良好;本發明樣品的雜質含量顯著低于對比實施例樣品,樣品中藥物具有更好 的穩定性,表明本發明樣品具有更好的穩定性。
[0194] 實施例16血管刺激性試驗
[0195] 1、實驗動物:新西蘭大白兔,雌雄兼用,體重2.0~2.5公斤。
[0196] 2、實驗方法:
[0197]取健康、兩耳無損傷的新西蘭大白兔18只,隨機分成2組,每組9只。以已上市的黃 體酮注射液為陽性對照,實施例2制備的黃體酮脂微球注射液樣品為試驗組,以lml/d的體 積于兔耳緣靜脈注射給藥7天(試驗組和陽性對照組藥物的濃度相當),觀察注射部位的血 管及其周圍組織的變化。
[0198] 3、實驗結果:
[0199] 實驗結果表明:陽性對照組注射部位及周圍的組織有明顯的紅腫,注射部位周圍 的血管明顯的紅腫、顏色變深且有凸起(見圖2A),表明陽性對照組有明顯的刺激性。而本發 明制備的黃體酮脂微球注射液在試驗組兔耳注射部位及周圍血管均未見紅腫及損傷性病 變(見圖2B)。結果表明利用本發明所述的處方及制備工藝得到的黃體酮脂微球注射液對血 管無刺激性,可用于局部肌肉注射,具有更好的耐受性及安全性,本發明提高了黃體酮的臨 床用藥順應性。
[0200] 實施例17:注射樣品粘度測試試驗
[0201] 采用平式粘度計分別測量市售注射樣品和實施例3樣品的粘度,結果市售樣品的 粘度約為51mpa · s,實施例3樣品的粘度約為1.6mpa · s。結果表明本發明的樣品粘度遠小 于市售樣品,在臨床注射使用中本發明的樣品更容易操作,不會因為樣品粘度過大引起推 注困難、甚至是藥液倒流引起給藥量不準確及引起感染。同時因為本發明樣品粘度小,藥液 更容易擴散,不易引起油成分在注射部位的沉積。
[0202] 實施例18:注射樣品引起局部肌肉組織硬結及脂肪沉積相關試驗
[0203] 1、實驗動物:新西蘭大白兔,雌雄兼用,體重2.0~2.5公斤。
[0204] 2、實驗方法:
[0205]取健康新西蘭大白兔18只,隨機分成3組,每組6只。以對比實施例1制備的樣品為 參照組、以已上市的黃體酮注射液為陽性對照,實施例4制備的樣品為試驗組,以lml/d的注 射體積于兔后腿肌肉注射連續注射14天,檢查注射部位肌肉硬度及其周圍組織的變化。于 末次注射24小時后將動物放血處死,剪開注射部位的皮膚觀察脂肪的沉積情況。
[0206] 3、試驗結果:
[0207] 試驗結果:陽性對照組和參照組注射部位用手觸摸都能感受到明顯的粒狀硬結組 織,而本發明提供的試驗組注射部位用手觸摸感受不到硬結組織;將注射部位的皮膚剪開, 觀察發現,陽性對照組和參照組在注射部位有明顯的肌肉結締,同時注射部位周圍有肉眼 可見的脂肪沉積(陽性對照組多于參照組),試驗組未注射部位及周圍未發現結締組織及脂 肪沉積。試驗結果表明:本發明提供的脂微球注射液,更容易擴散及代謝,不會引起注射部 位組織結締及脂肪沉積,臨床用藥的安全性更高。
[0208] 在本說明書的描述中,術語"第一"、"第二"僅用于描述目的,而不能理解為指示或 暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此,限定有"第一"、"第二"的特 征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中,"多個"的含義是 兩個或兩個以上,除非另有明確具體的限定。
[0209] 在本說明書的描述中,參考術語"一個實施例"、"一些實施例"、"示例"、"具體示 例"、或"一些示例"等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特 點包含于本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中,對上述術語的示意性表述不 必須針對的是相同的實施例或示例。而且,描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任 一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外,在不相互矛盾的情況下,本領域的技 術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結 合和組合。
[0210] 盡管上面已經示出和描述了本發明的實施例,可以理解的是,上述實施例是示例 性的,不能理解為對本發明的限制,本領域的普通技術人員在本發明的范圍內可以對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權項】
1. 一種黃體酮脂微球注射液,其特征在于,包含: 黃體酮;以及 藥學上可接受的藥用賦形劑,所述藥用賦形劑包括:油相,乳化劑,滲透壓調節劑,穩定 劑,pH值調節劑,以及注射用水。2. 根據權利要求1所述的黃體酮脂微球注射液,其特征在于,所述油相為重量比為1:1 的注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物, 任選地,所述乳化劑為蛋黃卵磷脂,優選為選自蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、 蛋黃卵磷脂PC-98T中的至少一種, 任選地,所述滲透壓調節劑為注射用甘油, 任選地,所述穩定劑為選自油酸、磷脂酰甘油、油酸鈉中的至少一種, 任選地,所述pH值調節劑為選自三乙醇胺、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種。3. 根據權利要求2所述的黃體酮脂微球注射液,其特征在于,所述穩定劑為磷脂酰甘 油, 任選地,所述乳化劑為重量比為3:1的蛋黃卵磷脂PC-98T與蛋黃卵磷脂PL-100M的混合 物。4. 根據權利要求1-3任一項所述的黃體酮脂微球注射液,其特征在于,包含: 黃體酮5~40暈克/毫升、所述油相100暈克/毫升、所述乳化劑8~16暈克/毫升、所述穩 定劑0.1~0.3毫克/毫升、所述滲透壓調節劑22.5毫克/毫升、所述pH值調節劑調節pH為4.0 ~8.0、以及余量的注射用水, 優選地,所述黃體酮脂微球注射液包含: 黃體酮5~40暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃 卵磷脂8~16暈克/毫升、磷脂酰甘油0.1~0.3暈克/毫升、注射用甘油22.5暈克/毫升、氫氧 化鈉調節pH為4.0~8.0、以及余量的注射用水。5. 根據權利要求4所述的黃體酮脂微球注射液,其特征在于,包含下列之一: 黃體酮5暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷 脂PC-98T 9暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3暈克/毫升、磷脂酰甘油0.2暈克/毫升、注射 用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水, 黃體酮5暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷 脂PC-98T 6暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2暈克/毫升、磷脂酰甘油0.1暈克/毫升、注射 用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水, 黃體酮5暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵磷 脂PC-98T 12暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4暈克/毫升、磷脂酰甘油0.3暈克/毫升、注射 用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水, 黃體酮1〇_克/_升、注射用大顯油50_克/_升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 9暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3暈克/毫升、磷脂酰甘油0.2暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水, 黃體酮1〇_克/_升、注射用大顯油50_克/_升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 6暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2暈克/毫升、磷脂酰甘油0.1暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水, 黃體酮1〇_克/_升、注射用大S·油50_克/_升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 12暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4暈克/毫升、磷脂酰甘油0.3暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水, 黃體酮20_克/_升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 9暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3暈克/毫升、磷脂酰甘油0.2暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水, 黃體酮20_克/_升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 6暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2暈克/毫升、磷脂酰甘油0.1暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水, 黃體酮20_克/_升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 12暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4暈克/毫升、磷脂酰甘油0.3暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水, 黃體酮40暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 9暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 3暈克/毫升、磷脂酰甘油0.2暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為7.0、以及余量的注射用水, 黃體酮40暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 6暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 2暈克/毫升、磷脂酰甘油0.1暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為8.0、以及余量的注射用水, 黃體酮40暈克/毫升、注射用大顯油50暈克/毫升、中鏈甘油三酯50暈克/毫升、蛋黃卵 磷脂PC-98T 12暈克/毫升、蛋黃卵磷脂PL-100M 4暈克/毫升、磷脂酰甘油0.3暈克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、適量的氫氧化鈉調節pH為4.0、以及余量的注射用水。6. -種制備權利要求1-5任一項所述的黃體酮脂微球注射液的方法,其特征在于,包 括:將黃體酮和藥學上可接受的藥用賦形劑混合,制成黃體酮脂微球注射液, 任選地,所述將黃體酮和藥學上可接受的藥用賦形劑混合,制成黃體酮脂微球注射液 進一步包括: (1) 將油相加熱至70°C~75°C,加入乳化劑、穩定劑、黃體酮,將所得到的混合物進行剪 切處理,以便獲得第一混合物; (2) 將注射用水加熱至70°C,加入滲透壓調節劑,將所得到的混合物攪拌均勻,以便獲 得第二混合物; (3) 將所述第一混合物和第二混合物混合,以便獲得第三混合物; (4) 用pH值調節劑調節所述第三混合物的pH值為4.0~8.0,補足注射用水至足量,以便 獲得第四混合物; (5) 將所述第四混合物進行高壓均質,且所述高壓均質過程中均充入氮氣到液面以下 至氮氣飽和,以便獲得第五混合物; (6) 用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物; (7) 將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121°C下旋轉水浴滅菌12min,以 便獲得黃體酮脂微球注射液。7. 根據權利要求6所述的方法,其特征在于,步驟(3)中,將所述第一混合物和第二混合 物混合是在10000~20000rpm的轉速下剪切混合10~30min, 任選地,步驟(5)中,所述高壓均質是在800~1200bar的壓力下均質5~8次,所述高壓 均質的溫度控制在30°C~60°C。8. -種制備權利要求1-5中任一項所述的黃體酮脂微球注射液的方法,其特征在于,包 括: (1) 將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°(:~75°(:,加入蛋黃卵磷脂?(:-98T、蛋黃卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理,以便獲得 第一混合物; (2) 將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,將所得到的混合物攪拌均勻,以便獲得 第二混合物; (3) 將所述第一混合物和第二混合物混合,并將所得到的混合物在轉速15000rpm下剪 切處理15min,以便獲得第三混合物; (4) 用氫氧化鈉調節所述第三混合物的pH值為7.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物; (5) 將所述第四混合物進行高壓均質6次,其中,所述高壓均質過程中充入氮氣到液面 以下至氮氣飽和,且控制溫度在50°C,控制壓力在lOOObar,以便獲得第五混合物; (6) 用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物; (7) 將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121°C下旋轉水浴滅菌12min,以 便獲得黃體酮脂微球注射液。9. 一種制備權利要求1-5中任一項所述的黃體酮脂微球注射液的方法,其特征在于,包 括: (1) 將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°(:~75°(:,加入蛋黃卵磷脂?(:-98T、蛋黃卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理,以便獲得 第一混合物; (2) 將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,將所得到的混合物攪拌均勻,以便獲得 第二混合物; (3) 將所述第一混合物和第二混合物混合,并將所得到的混合物在轉速lOOOOrpm下剪 切處理30min,以便獲得第三混合物; (4) 用氫氧化鈉調節所述第三混合物的pH值為8.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物; (5) 將所述第四混合物進行高壓均質8次,其中,所述高壓均質過程中充入氮氣到液面 以下至氮氣飽和,且控制溫度在60°C,控制壓力在SOObar,以便獲得第五混合物; (6) 用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物; (7) 將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121°C下旋轉水浴滅菌12min,以 便獲得黃體酮脂微球注射液。10. -種制備權利要求1-5中任一項所述的黃體酮脂微球注射液的方法,其特征在于, 包括: (1)將注射用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物加熱至70°(:~75°(:,加入蛋黃卵磷脂?1^-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黃體酮,將所得到的混合物進行剪切處理,以便獲得 第一混合物; (2) 將注射用水加熱至70°C,加入注射用甘油,將所得到的混合物攪拌均勻,以便獲得 形成水相的第二混合物; (3) 將所述第一混合物和第二混合物混合,并將所得到的混合物在轉速20000rpm下剪 切處理lOmin,以便獲得第三混合物; (4) 用氫氧化鈉調節所述第三混合物的pH值為4.0,補足注射用水至足量,以便獲得第 四混合物; (5) 將所述第四混合物進行高壓均質5次,其中,所述高壓均質過程中充入氮氣到液面 以下至氮氣飽和,且控制溫度在30°C,控制壓力在1200bar,以便獲得第五混合物; (6) 用0.65μπι濾膜將所述第五混合物進行過濾,以便獲得第六混合物; (7) 將所述第六混合物進行灌裝,充入氮氣保護,并在121°C下旋轉水浴滅菌12min,以 便獲得黃體酮脂微球注射液。
【文檔編號】A61K31/57GK106074383SQ201610604351
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月27日 公開號201610604351.2, CN 106074383 A, CN 106074383A, CN 201610604351, CN-A-106074383, CN106074383 A, CN106074383A, CN201610604351, CN201610604351.2
【發明人】周小順, 牟東升, 賀容麗, 李進
【申請人】武漢科福新藥有限責任公司