治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液及其制備方法，主要由活性成分依達拉奉、氯化鈉、鹽酸半胱氨酸、甘草酸二鈉、羥苯甲酯、pH調節劑和注射用水組成。本發明制備的制劑無泡沫的產生，避免了泡沫在安瓿瓶口的粘連，有效的解決了高溫熔封過程中由于藥液炭化導致可見異物不合格現象的產生，再者本發明制劑質量穩定，工藝簡單，經長期實驗考察各項指標均符合規定。
【專利說明】
治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射 液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 外傷性腦梗塞(traumatic cerebral infarction TCI)是顏腦損傷較嚴重的并發 癥之一，特別是大面積梗塞的發生將加重腦功能的損害，嚴重影響患者的預后。而對于顱腦 損傷的患者，因意識障礙嚴重，原發性損害的癥狀掩蓋了腦梗塞的癥狀和體征，使得TCI的 早期發現相當困難。顱腦損傷后腦梗塞常隱匿發病、快速進展，易被原發傷的癥狀掩蓋，特 別是昏迷患者更不易發現，極易延誤治療。
[0003] 外傷性腦梗塞的形成機理主要有幾下幾點：
[0004] 1.凝血機制障礙
[0005] 腦組織遭到破壞，凝血活酶大量釋放，血腦屏障遭破壞，激活外源性凝血系統，產 生病理性凝血酶，最終引起腦血管內的血栓形成。
[0006] 2.血流動力學改變
[0007] 顱壓高，大量應用脫水劑，造成血液濃縮，血粘度升高。手術中的大量失血、休克引 起顱內低灌注，血粘度隨血流減慢顯著升高，致使顱內血管的血栓形成。當患者同時并發高 血壓、冠心病、糖尿病時，更易出現腦梗塞的并發癥。
[0008] 3.供血區血管損傷
[0009] 手術部位深在的腫瘤、巨大腦膜瘤、腦血管畸形術中常易損傷相鄰的血管;術后腦 水腫、顱內壓增高引起腦血管扭曲、拉長及痙攣；因手術創傷引起機體的應激反應，導致全 身小動脈痙攣，循環障礙，誘發血栓形成。
[0010]依達拉奉是日本三菱東京制藥公司首先開發，2001年4月4日在日本國被醫療勞動 福利部批準臨床使用，該藥在日本上市劑型為水針劑，規格為30mg/20ml，輔料為亞硫酸氫 鈉和鹽酸半胱氨酸，通常使用劑量為每次30mg，每日2次，溶于生理鹽水或其他稀釋液中靜 脈滴注，一般連續使用不超過14天，用于改善腦梗塞急性期的各種精神神經癥狀及各種機 能障礙。
[0011] 依達拉奉(Edaravone)是P比唑啉酮衍生物中的一種，其化學名為3_甲基_1_苯基-2-[!比唑林-5-酮，分子式CiqHiqN20,化學結構式如下：
[0012]
[0013]依達拉奉注射液在貯存的過程中極易發生氧化，其有關物質增加，含量下降。抗氧 劑亞硫酸氫鈉、鹽酸半胱氨酸可以增加依達拉奉的穩定性，為了防止活性成分依達拉奉被 氧化，市售制劑中均加入亞硫酸氫鈉、鹽酸半胱氨酸等抗氧劑，其處方如下 依達拉奉 l.Sg. 亞硫酸氫鈉 LQg 鹽酸半胱氨酸 ：0.5g
[0014] 氯化鈉 6.75g 氫氧化鈉溶液 調節pH至3.2-3.8 注射用水 加至1000 ml
[0015] 基于依達拉奉注射液在貯存的過程中極易發生氧化，其有關物質增加，其含量下 降。目前的專利主要是對于以上問題進行了研究探討。
[0016] 例如：中國專利申請號:03116418.8公開了 一種腦保護劑的藥物組合物，其主要藥 理活性成分是依達拉奉。該藥物組合物的制備方法是將依達拉奉與不同的藥學上允許的堿 性物質進行配制，制成澄明溶液，然后按照凍干工藝進行冷凍干燥，制成依達拉奉凍干粉針 劑。
[0017] 中國專利申請號：201010022006.0公開了 一種含有依達拉奉的注射液，本發明的 含有依達拉奉的高濃度注射液，由1~5 % (w/v)的依達拉奉、5~25 % (v/v)的1，2-丙二醇、5 ~15% (v/v)的乙醇和注射用水組成，pH值為4.5~5.5。本發明的依達拉奉注射液在臨床使 用時，加入氯化鈉輸液中給患者靜脈滴注，增加了適合使用的患者群，適于更多急性腦梗塞 患者使用。
[0018] 中國專利申請號：201010216022.3公開了一種穩定安全的依達拉奉注射液，該注 射液依達拉奉注射液，包含依達拉奉和藥學上可接受的輔料，其特征在于該注射液含有磷 酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽和亞硫酸氫鈉組成的抗氧劑以及pH調節劑。在依達拉奉注射液的配 制及灌封過程中采用全程充氮排氧法和滅菌后迅速冷卻法，提高依達拉奉注射液的穩定 性，顯著減少有關物質-二聚體的含量，為臨床用藥提供了穩定安全的依達拉奉注射液。
[0019] 中國專利申請號：201110086709.4公開了一種含依達拉奉化合物的藥物組合物及 其制備方法，該藥物組合物由依達拉奉、L-半胱氨酸鹽酸鹽、無水亞硫酸鈉、氯化鈉和注射 用水組成。本發明提供的含依達拉奉化合物的藥物組合物性質穩定。
[0020] 中國專利申請號：201310035122. X公開了一種不加抗氧劑的依達拉奉注射液及其 制備方法。本發明的目的是提供一種雜質少，配制時間短、無需添加抗氧劑的依達拉奉注射 液，它含有下述組分:依達拉奉、PH值調節劑、注射用水;制備方法步驟為:A、配液;B、過濾； C、灌裝;D、滅菌;在前3個步驟中充氮氣保護，并嚴格控制水中殘氧量及產品雜質含量，保證 其在臨床使用的安全有效。
[0021] 中國專利申請號：201310299714.2公開了 一種依達拉奉注射液及其制備方法，所 述的依達拉奉注射液中含有維生素 C和谷胱甘肽，所述的依達拉奉注射液中，依達拉奉的濃 度為0.1 % -0.2 % (W/V)，維生素 C的濃度為0.1 %-0.5 % (W/V)，谷胱甘肽的濃度為1.0 % -10.0% (W/V)。本發明相比現有技術具有以下有益效果是:本發明將依達拉奉、維生素 C、谷 胱甘肽的合理配比，使三者協同作用，發揮其良好抗氧化特性，對腦損傷及其并發癥具有良 好的治療作用，且穩定性高。
[0022] 但是發明人在實際生產中發明人發現，在藥液的灌裝過程中，藥液會產生大量的 氣泡，氣泡掛在灌針上不能夠及時消除，從而粘連到了瓶口，依達拉奉注射液采用安瓿瓶灌 裝，在高溫熔封的過程中會造成粘連的藥液炭化，引起可見異物不合格的情況發生。
【發明內容】
[0023]針對以上不足，本發明提供了一種治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液及其 制備方法，發明人在實際的試驗中發現甘草酸二鈉同樣對依達拉奉具有抑制其氧化的效 果，同時甘草酸二鈉與羥苯甲酯協同作用下能夠避免依達拉奉注射液在生產過程中出現泡 沫，因此本發明提供的注射液主要由活性成分依達拉奉、氯化鈉、鹽酸半胱氨酸、甘草酸二 鈉、羥苯甲酯、PH調節劑和注射用水組成。
[0024]本發明提供的注射液:所述的活性成分依達拉奉濃度為1.0~4.Omg/ml。
[0025]本發明提供的注射液:所述的氯化鈉為等滲調節劑，其數量的加入以注射液為等 滲為其加入依據。
[0026]本發明提供的注射液:所述的鹽酸半胱氨酸濃度為0.2~0.4mg/ml。
[0027]本發明提供的注射液:所述的甘草酸二鈉濃度為0.8~1.2mg/ml。
[0028]本發明提供的注射液:所述的羥苯甲酯濃度為0.1~0.3mg/ml。
[0029]本發明提供的注射液：，所述的活性成分依達拉奉濃度為1.5mg/ml，所述的鹽酸半 胱氨酸濃度為O . 3mg/ml，所述的甘草酸二鈉濃度為1.0 mg/ml，所述的輕苯甲酯濃度為 O·2mg/ml〇
[0030]本發明提供的注射液:所述的pH調節劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、醋酸鈉和檸檬酸鈉中 的一種或者是幾種，pH范圍為4.6~5.2。
[0031 ]本發明提供的注射液:所述的注射液為氫氧化鈉，pH為4.9。
[0032] 本發明進一步提供了一種治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液的制備方法， 主要包括以下步驟:稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和甘草酸二鈉溶于70~90%的注射用水 中，攪拌溶解，加入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用pH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢， 加入處方量的羥苯甲酯和氯化鈉，攪拌溶解，再次用PH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢， 用注射用水定容至總量，攪拌混勻，過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
[0033] 本發明提供的注射液的制備方法，進一步優選為以下步驟:稱取處方量的鹽酸半 胱氨酸和甘草酸二鈉溶于80%的注射用水中，攪拌溶解，加入處方量的依達拉奉，攪拌溶 解，用0 . lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值，pH值調節完畢，加入處方量的羥苯甲酯和氯化 鈉，攪拌溶解，再次用O.lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容 至總量，攪拌混勻，過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
[0034] 本發明所述的上述注射液與現有技術相比具有以下優點:本發明制備的制劑無泡 沫的產生，避免了泡沫在安瓿瓶口的粘連，有效的解決了高溫熔封過程中由于藥液炭化導 致可見異物不合格現象的產生，再者本發明制劑質量穩定，工藝簡單，經長期實驗考察各項 指標均符合規定。
【具體實施方式】 [0035] 實施例1:
[0036] 處方 依達拉奉 7.5g 氯化鈉 39.0g 鹽酸半胱氨酸 1.5g
[0037] 甘草酸二鈉 5.0g 羥苯甲酯 l.Og ().lm〇l/L的氫氧化鈉溶液 調節pH至4.9 注射用水 加個:5000m丨
[0038] 制備工藝
[0039] 稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和甘草酸二鈉溶于適量的注射用水中，攪拌溶解，加 入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用PH值調節劑調節pH值，加入處方量的羥苯甲酯和氯化 鈉，攪拌溶解，再次用PH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混 勻，過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
[0040] 實施例2:
[0041 ] 處方 依達拉奉 5.Og 氯化鈉 4 l.Og 鹽酸半胱氨酸 l.Og
[0042] 甘草酸二鈉 4.0g 輕苯甲酯 0.5g 0.1mol/L氫氧化鈉溶液 調節:pH至4,6 注射用水 加個'5000m丨
[0043] 制備工藝：同實施例1
[0044] 實施例3:
[0045] 處方 依達拉奉 10.0 g 氯化鈉 37Jg 鹽酸半胱氨酸 2.0g
[0046] 甘草酸二鈉 6.% 羥苯甲酯 1.5g O:.lmol/L氫氧化鈉溶液 調節pH至5.2 注射用水 加至5000ml:
[0047] 制備工藝：同實施例1
[0048] 實施例4
[0049] 處方
[0050] 依達拉奉 5.Og 氯化鈉 41.Og 鹽酸半胱氨酸 l.Og 甘草酸二鈉 4,0g
[0051] 羥苯甲酯 0.5g 0.1mol/L的檸檬酸鈉溶液 調節pH至5,2 注射用水 加至5 OOOml
[0052] 制備工藝：同實施例1
[0053] 實施例5
[0054] 處方 依達拉奉 lO.Og 氯化鈉 37.5:g 鹽酸半胱氨酸 _2.0g
[0055] 甘草酸二鈉 6.0g 羥苯甲酯 Og 0.1mol/L的醋酸鈉溶液 調節pH至4.6 注射用水 加:巾.5000ml
[0056] 制備工藝：同實施例1 [0057] 對比實施例1:
[0058] 處方 依達拉奉 7.5g 氯化鈉 39,0g 鹽酸半胱氨酸 1.5g
[0059] 輕苯甲酯 LOg O.lmol/L的氫氧化鈉溶液 調節pH至4,9 注射用水 加至500_0ml
[0060] 制備工藝
[0061] 稱取處方量的鹽酸半胱氨酸溶于適量的注射用水中，攪拌溶解，加入處方量的依 達拉奉，攪拌溶解，用PH值調節劑調節pH值，加入處方量的羥苯甲酯和氯化鈉，攪拌溶解，再 次用PH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混勻，過濾，灌裝， 滅菌，目檢即得成品。
[0062] 對比實施例2:
[0063] 處方 依達拉奉 7.5g 氯化鈉 39.0g 鹽酸半胱氨酸 1.5g
[0064] 甘草酸二鈉 5.Og 0.1mol/L的氫氧化鈉溶液 調節pH個4 9 注射用水 加至5000ml
[0065] 制備工藝
[0066] 稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和甘草酸二鈉溶于適量的注射用水中，攪拌溶解，加 入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用PH值調節劑調節pH值，加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解， 再次用PH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混勻，過濾，灌 裝，滅菌，目檢即得成品。
[0067] 對比實施例3:
[0068] 處方 依達拉奉 7...5g 氯化鈉 39.0g 鹽酸半胱氨酸 1.5g
[0069] 甘草酸二鈉 5.0g 羥苯甲酯 l.Og CU.mol/L的氫氧化鈉潛液 調_節pH至3,5 注射用水 加至5000ml
[0070] 制備工藝
[0071] 稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和甘草酸二鈉溶于適量的注射用水中，攪拌溶解，加 入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用PH值調節劑調節pH值，加入處方量的羥苯甲酯和氯化 鈉，攪拌溶解，再次用PH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混 勻，過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
[0072] 對比實施例4:
[0073] 處方 依達拉奉 7..5.g 氣化納 33..7:5_g 鹽酸半胱氨酸 2,5g
[0074] 亞硫酸氫鈉 5.Og O..lmol/L的氫氧化鈉溶液 調節pH至3,5 注射用水 加個.5000ml
[0075] 制備工藝
[0076] 稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉溶于適量的注射用水中，攪拌溶解，加 入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用PH值調節劑調節pH值，加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解， 再次用PH值調節劑調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混勻，過濾，灌 裝，滅菌，目檢即得成品。
[0077] 對比實施例5:
[0078] 處方 依達拉奉 iO.Og 1,2-丙二醇 60mi 乙醇 50g
[0079] 焦亞硫酸鈉 5.0 ml 0.1mol/L的氫氧化鈉溶液 調節pH至4.5 注射用水 加至50:00ml
[0080] 制備工藝
[00811 稱取處方量的1，2-丙二醇和乙醇加入到50~60 °C的全量30 %注射用水，攪拌混 勻，將處方量的依達拉奉和焦亞硫酸鈉加入至上述的溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定量 至全量，用鹽酸調pH值至4.5~5.5,過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
[0082] 對比實施例6:
[0083] 處方 依達拉奉 7.5g 維生素C 12.5
[0084] 亞硫酸氫鈉 5.0ml O.imol/L的氫氧化鈉溶液 調節pH至4.1 注射用水 加至5000m[
[0085] 制備工藝
[0086]稱取處方量的依達拉奉，加入1/2~1/3處方量的90~100°C的注射用水，攪拌完全 溶解，得到依達拉奉溶液;稱取處方量的維生素 C、谷胱甘肽加入到上述溶液，攪拌均勻，加 注射用水至處方量的80%，再冷卻至70-80°C，得到混合溶液；向所述的混合溶液中加入醫 用活性炭，所述醫用活性炭的加入量為0.3% (W/V)攪拌15分鐘，趁熱進行過濾處理使上述 混合溶液脫炭，得到濾液；向所述的濾液中加注射用水至全量，再用IM稀鹽酸或IM氫氧化鈉 試液調節PH值為4.0~4.5，攪拌混合均勻，過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
[0087] 驗證實施例 [0088] 1.產品收率對比
[0089] 將本發明實施例1~5與對比實施例1~6所得成品制劑最終數量進行匯總，其收率 結果見表1
[0090] 表1實施例1~5與對比實施例1~4制劑收率對比
[0093]由試驗考察結果可知:本發明實施例收率要明顯優于對比實施例1、2、4、5、6,同時 也可以發現，pH值的調節對于其收率沒有影響。
[0094] 2.長期試驗
[0095] 將實施例1~5和對比實施3所制得的制劑放入25°C、RH60%恒溫恒濕箱中，分別于 0、6、12月取樣，考察其外觀性狀，可見異物，pH、有關物質和含量的變化情況，結果見表2。
[0096] 表2實施例1~5和對比實施3制劑長期試驗考察結果
[0099]由試驗考察結果可知:本發明實施例1~5所制得制劑各項指標均符合規定，而對 比實施例3所制得制劑隨著放置時間的延長其有關物質變大，其含量降低，綜合考慮，本發 明收率高，安全性好，質量穩定，制得在生產中推廣。
【主權項】
1. 一種治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述注射液由活性成 分依達拉奉、氯化鈉、鹽酸半胱氨酸、甘草酸二鈉、羥苯甲酯、pH調節劑和注射用水組成。2. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的活性成分依達拉奉濃度為1 .〇~4.0mg/ml。3. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的鹽酸半胱氨酸濃度為0.2~0.4mg/ml。4. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的甘草酸二鈉濃度為0.8~1.2mg/ml。5. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的輕苯甲酯濃度為0.1~〇.3mg/ml。6. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的活性成分依達拉奉濃度為1.5mg/ml，所述的鹽酸半胱氨酸濃度為0.3mg/ml，所述的甘草 酸二鈉濃度為1. 〇mg/ml，所述的輕苯甲酯濃度為0.2mg/ml。7. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的pH調節劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、醋酸鈉和檸檬酸鈉中的一種或者是幾種，pH范圍為4.6~ 5.2〇8. 根據權利要求1所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液，其特征在于，所述 的注射液為氫氧化鈉，pH為4.9。9. 根據權利要求1-8中任一權利要求所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液 的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和甘草酸二鈉溶于70 ~90%的注射用水中，攪拌溶解，加入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用pH值調節劑調節pH 值，pH值調節完畢，加入處方量的羥苯甲酯和氯化鈉，攪拌溶解，再次用pH值調節劑調節pH 值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混勻，過濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。10. 根據權利要求9所述的治療腦外傷及腦手術后意識障礙的注射液的制備方法，其特 征在于，其制備方法進一步優選為以下步驟:稱取處方量的鹽酸半胱氨酸和甘草酸二鈉溶 于80%的注射用水中，攪拌溶解，加入處方量的依達拉奉，攪拌溶解，用O.lmol/L的氫氧化 鈉溶液調節pH值，pH值調節完畢，加入處方量的羥苯甲酯和氯化鈉，攪拌溶解，再次用 O.lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值，pH值調節完畢，用注射用水定容至總量，攪拌混勻，過 濾，灌裝，滅菌，目檢即得成品。
【文檔編號】A61K31/4152GK106074366SQ201610430919
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月16日
【發明人】邢濤
【申請人】邢濤