溫敏凝膠注射除皺劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一美容材料，具體是一種用于注射到人體皮下以消除皺紋的溫敏凝膠注射除皺劑。本發明的溫敏凝膠注射除皺劑是由溫敏高分子材料、輔助材料以及溶劑組成的溫敏凝膠材料；其組成成分的質量百分比為：溫敏高分子材料6?60%，輔助材料0?20%，溶劑40?94%。本發明的優點體現在：1、采用溫敏凝膠作為除皺過程中的注射填充劑，填充后可以利用溫度的變化使使其固化或液化，方便了注射和調整形態，也便于補充注射和抽取減少填充量，大大方便了除皺操作過程；2、填充劑填充后可以自由調整固化后形態，提高了皮膚表面的平整度，增強了除皺效果；3、溫敏凝膠材料生物相容性好、沒有異物反應，安全性好。
【專利說明】
溫敏凝膠注射除皺劑
技術領域
[0001]本發明涉及一美容材料，具體是一種用于注射到人體皮下以消除皺紋的溫敏凝膠注射除皺劑。
【背景技術】
[0002]皮膚是由表皮、真皮、皮下組織三部分組成的。隨著年齡的增長，皮膚皺紋開始出現。一般將皮膚皺紋分為三個時期:第一期皮膚細紋，第二期動態皺紋，第三期靜態皺紋。
[0003]皮膚細紋的出現一般在25歲后，皮膚開始老化，表皮層與真皮層變薄，皮膚含水量降低，慢慢失去彈性而出現皮膚細紋。一般通過防曬，和補充營養物質，例如A酸、果酸、左旋C等進行修復，或用磁光波、脈沖光等方法進行消除。
[0004]動態皺紋是在皮膚變薄后加上表情肌肉的過度收縮，造成臉部出現表情變化產生的皺紋，例如抬頭時出現的抬頭紋，皺眉時出現的皺眉紋，大笑時的魚尾紋等。注釋肉毒桿菌是目前除去動態皺紋常用的方法。其原理是:肉毒桿菌與肌肉中的眾多微小神經纖維末梢相結合，阻斷其吸收神經傳導物質乙烯膽堿，使得神經末梢的乙烯膽堿耗盡而無法傳導訊息，達到肌肉去神經化作用，即當神經運動傳導至肌肉時，肌肉不做過度的收縮，不會形成表情，從而使動態皺紋消失。肉毒桿菌的作用可維持4-6個月。
[0005]靜態皺紋是由于臉上的動態皺紋不斷重復累計，造成固定性皺紋，再加上皮膚老化松弛，真皮層的膠原纖維與彈性纖維變少，而形成深度的皺紋。針對靜態皺紋的除皺方法有多種，目前常用的是皮下填埋法和注射法。填埋法是將非常細的金線嵌入皮下層中，通過異物反應使金線周圍生長出新組織。注射法是將材料注射填充凹陷處，從內部支撐起塌陷的皮膚，注射的材料包括硅膠、玻尿酸、膠原蛋白、自體脂肪顆粒以及合成生物材料，例如羥基磷灰石、聚己內酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸等。硅膠不會被皮膚吸收，使用不當會造成肉芽腫和持續性發炎，反而使組織變形。玻尿酸會被組織代謝降解，其使用時效一般為6-12個月。無論是填埋法(EP2386323A2，US2007/0066045A1，CN103648436)還是注射填充法(專利〇附017213498，0附01347638六，0附0196151(^)，都不能控制植入的材料在皮膚內的分布，比如對皮膚凹陷的填充情況，或者對皮膚表面平整度的影響都不能再次調控，而且材料經注入后不能再次抽出，只能等待其被生物體代謝分解。
[0006]溫度敏感型原位凝膠，簡稱溫敏凝膠。當升高到某一溫度后能從液態轉變為凝膠態，降低溫度又能從凝膠態轉變為液態。從液態轉變為凝膠態的溫度，稱為凝膠化溫度(Sol-gel transit1ntemperature，TSC)i—gei)，從凝膠態轉變為液態的溫度稱為凝膠液化溫度(Ge 1-soI transit1ntemperature,Tge1-soi)，這兩個溫度統稱為凝膠相轉變溫度。目前有專利(US7160931B2)利用聚乙二醇(PEG)和聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)混合形成的溫敏凝膠用于解決上述注射填充除皺中遇到的問題。
[0007]泊洛沙姆是藥典收錄的高分子輔料，具有很高的安全性，生物相容性好，不易被組織代謝降解、毒性低。經美國食品與藥品監督管理局(FDA)批準，已經廣泛應用于藥學領域，例如作為抗炎藥物的局部用藥，眼部給藥，注射給藥，直腸給藥以及經皮給藥等。泊洛沙姆是由聚氧乙烯(EO)和聚丙乙烯(PO)組成的三段共聚物(EOx-POy-EOx)，根據X和y值的不同，泊洛沙姆可有如下種類:泊洛沙姆85(Poloxamer85，P85)，泊洛沙姆94(Poloxamer94，P94)，泊洛沙姆 188(Poloxamerl88，P188)，泊洛沙姆407(Poloxamer407，P407)。由泊洛沙姆組成的材料是一種溫敏凝膠。在除皺領域，有專利(EP1862161A1)發明了在玻尿酸中引入泊洛沙姆407(Poloxamer407，P407)的填充除皺劑，其利用泊洛沙姆407在體溫環境下的高粘彈性來增強玻尿酸的穩定性，延長使用時效;有專利(CN101961510A)利用泊洛沙姆承載細胞注入皮膚以促進真皮再生;也有專利(W02007106457A2，CA2644561A1，EP1996137A2)利用泊洛沙姆和其他高分子注入生物體后進行交聯達到擴撐組織的目的。但是用泊洛沙姆類溫敏凝膠來解決注射除皺中遇到重新塑性、除皺效果調控以及材料的回收等問題的研究還未見報道。
【發明內容】
[0008]本發明所要解決的技術問題是，提供一種能夠注射至人體皮下以消除皺紋，同時注入和取出方便、易于調整用量、生物相容性好、沒有異物反應的溫敏凝膠注射除皺劑。
[0009]本發明的溫敏凝膠注射除皺劑是由溫敏高分子材料、輔助材料以及溶劑組成的溫敏凝膠材料;其組成成分的質量百分比為:溫敏高分子材料6-60%，輔助材料0-20%，溶劑40-94%。優選的質量百分比為:溫敏高分子材料18-60%，輔助材料0-20%，溶劑40-94%。
[0010]優選的，所述溫敏高分子材料為泊洛沙姆407(Poloxamer，P407)和泊洛沙姆188(Poloxamer ,P188)中的一種或兩種組合。
[0011]優選的，所述輔助材料為分子量1000-20000的聚乙二醇和聚乙烯醇(PVA)中的一種或兩種組合。
[0012]優選的，所述溶劑為去離子水和磷酸緩沖鹽溶液的一種。
[0013]優選的，所述溫敏凝膠材料的凝膠化溫度(TSca-gel)在15-45°C之間，凝膠液化溫度(Tge1-soi)在0-20°C之間，敏凝膠彈性模量在2-40kPa之間。通過常規試驗，在上述成分和配比范圍內改變各組分的種類和用量，可以對溫敏凝膠的相轉變溫度、彈性模量以及水含量進行調控。使溫敏凝膠的凝膠化溫度(Tscll-gel)控制在15-45°C之間，滿足利用人體皮膚溫度(28-35 0C)或者熱敷(35-450C )使其凝膠化的溫度需求，同時將凝膠液化溫度(Tgei—sc>i)控制在0-20°C之間，滿足人體內外冷凍液化的溫度需求;使溫敏凝膠彈性模量控制在2-40kPa之間，適應皮下注射部位周圍組織的彈性模量(l-50kPa)范圍；使溫敏凝膠含水質量百分比控制在60-85%之間，以接近人體皮膚含水量72%的值，避免水分流失。
[0014]優選的，所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆407為15-40%;其余為去離子水。其凝膠化溫度(Tso1-gei)范圍在15-35°c，凝膠液化溫度(Tge1-SOi)范圍在Ο-ι 5 °C ; 在 30 °C 時彈性模量為4.0-40kPa ；凝膠中水的重量百分比為60-85 %。
[0015]優選的，所述溫敏凝膠材料的組成成分和體積百分比為:泊洛沙姆407為15-20%(w/v)；其余為溶劑磷酸緩沖鹽溶液。其凝膠化溫度(TsciIfi)范圍在15-30°C，凝膠液化溫度(Tgei—soi)范圍在0-15°C;在30°C時彈性模量為4.0-15kPa;凝膠中水的重量百分比為80-85%。
[0016]優選的，所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆407為20-40%;分子量1000-20000的聚乙二醇為0.01-20% ;其余為去離子水。其凝膠化溫度(Tsoi—gei)范圍在15-45°C，凝膠液化溫度(Tgei—Sdi)范圍在0-15°C ；在30°C時彈性模量為4.0-1OkPa;凝膠中水的重量百分比為60-80%。
[0017]優選的，所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆407為3-30%;泊洛沙姆188為3-30 % ;其余為去離子水。其凝膠化溫度(Tso1-gei)范圍在15-45 °C，凝膠液化溫度(Tgei—soi)范圍在0-15°C;在30°C時彈性模量為2.0-40kPa;凝膠中水的重量百分比為60-85%。
[0018]優選的，所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆188為15-40%;其余為去離子水。其凝膠化溫度(Tsol-gel)范圍在15-45 °C，凝膠液化溫度(Tge1-SOl)范圍在0-20 0C ；彈性模量為2.0-40kPa ；凝膠中水的重量百分比為60-85 %。
[0019]本發明的優點體現在:1、采用溫敏凝膠作為除皺過程中的注射填充劑，填充后可以利用溫度的變化使使其固化或液化，方便了注射和調整形態，也便于補充注射和抽取減少填充量，大大方便了除皺操作過程;2、填充劑填充后可以自由調整固化后形態，提高了皮膚表面的平整度，增強了除皺效果;3、溫敏凝膠材料生物相容性好、沒有異物反應，安全性好。
【具體實施方式】
[0020]實施例1[0021 ] P407 凝膠
[0022](I)凝膠成分:泊洛沙姆407(POlOXamer，P407)，質量百分比為30%;其余為去離子水。
[0023](2)性能指標:凝膠化溫度(Tsoi—gei)為15°C，凝膠液化溫度(Tgei—soi)為9°C ;在30°C時彈性模量達30kPa;凝膠中水的重量百分比為70%。
[0024](3)—般除皺操作流程:
[0025](a)溫敏凝膠液化:凝膠成分置于冰箱內(4°C)10分鐘以上，使其冷凍液化；同時注射所用注射裝備也需放置相同溫度(4°C)，使其維持低溫狀態；
[0026](b)常規除皺注射:按照常規的除皺注射方法操作，將液化的凝膠注入需要填充的皮膚皺紋部位下；
[0027](c)液化塑型:對注入凝膠的皮膚部位實施冰敷(或其他降溫方法)至9°C以下確保凝膠液化，并施加相應約束使皮膚平滑；
[0028](d)體溫固化:利用體溫使冰敷物升溫，凝膠固化，支撐起皮膚凹陷處，再撤去升溫后的冰敷物，即達到除皺效果。
[0029](4)本實施例的步驟(3)中的(d)體溫固化也可采用以下凝膠固化替代方案之一:
[0030](a):將冰敷物替換成常溫物壓迫局部皮膚保持平滑，液態凝膠在體溫下固化；
[0031](b):將冰敷物替換成可以加熱的物品，先壓迫局部皮膚保持平滑，再加熱使液態凝膠固化。
[0032](5)重新塑形調控操作:本實施例提供的這種溫敏凝膠材料，在第一次注射后或者隨后的使用過程中，如果發現塑型效果不理想，可以隨時進行塑形調控。
[0033](a)液化塑型:對注入凝膠的皮膚部位實施冰敷至9°C以下使凝膠液化，同時施加一定外力使凹陷處皮膚呈現平滑狀態；
[0034](b)熱敷固化:當采用凝膠化溫度較高的凝膠時，撤去冰敷，在保持皮膚平滑的情況下，局部熱敷(35-45°C)或體溫加熱使凝膠固化，再撤去外部約束，觀察新的除皺效果;根據新的塑型除皺效果，判斷是否重復上述(a)液化塑性和(b)熱敷固化的操作。
[0035](6)再次注射操作:本實施例提供的這種溫敏凝膠材料，在第一次注射后或者隨后的使用過程中，如果發現注射量不足，皮膚仍有凹陷，可以再次注射。
[0036](a)再次除皺注射:對上次注入凝膠的皮膚部位實施冰敷至9°C以下使凝膠液化后，再按照常規的除皺注射方法操作，將液化的凝膠注入需要填充的皮膚皺紋部位；
[0037](b)液化塑型:具體操作與步驟(5)中的(a)相同，不再贅述。
[0038](c)固化成型:具體操作與步驟(5)中的(b)相同，不再贅述。
[0039](7)部分抽取操作:本發明提供的這種除皺方法，在第一次注射后或者隨后的使用過程中，如果發現因注射量過多，使皮膚凸起不平，可以將多余的凝膠抽出。
[0040](a)溫敏凝膠液化:對注入凝膠的皮膚部位實施冰敷至9°C以下使凝膠液化；同時抽取所用注射裝備也需放置相同溫度(9°C以下)，使其維持低溫狀態；
[0041](b)常規抽取:利用美容行業的常規抽取操作，用注射器將液化的凝膠抽出過量的部分。
[0042](c)液化塑型:具體操作與步驟(5)中的(a)相同，不再贅述。
[0043](d)固化成型:具體操作與步驟(5)中的(b)相同，不再贅述。
[0044](8)取消填充除皺操作:本發明的除皺方法，同時滿足當不需要除皺效果時，可以將已經注入的凝膠材料抽出。
[0045](a)溫敏凝膠液化:對注入凝膠的皮膚部位實施冰敷至9°C以下使凝膠液化；同時抽取所用注射裝備也需放置相同溫度(9°C以下)，使其維持低溫狀態；
[0046](b)常規抽取:利用美容行業的常規抽取操作，用注射器將液化的凝膠全部抽出。
[0047]實施例2
[0048]P407-PBS 凝膠
[0049](I)凝膠成分:泊洛沙姆407(Poloxamer，P407)，質量百分比為18%;其余為磷酸緩沖鹽溶液(phosphatebuffersaline，PBS)。
[0050](2)性能指標:凝膠化溫度(IW—gel)為20°C左右，凝膠液化溫度(Tgel—S。!)低于15°C;在300C時彈性模量達8kPa左右;凝膠中水的重量百分比為82%。
[0051]其各種除皺操作中同實施例1中的(3)—般除皺操作流程、(5)重新塑形調控操、(6)再次注射操作、(7)部分抽取操作、(8)取消填充除皺操作等都相同，不再贅述。
[0052]實施例3
[0053]P407-PEG 凝膠
[0054](I)凝膠成分:泊洛沙姆407(Poloxamer，P407)質量百分比為22% ；聚乙二醇(PEG，分子量15000-20000)，質量百分比1.1% ;其余為去離子水。
[0055](2)性能指標:凝膠化溫度(IW—gel)為25°C左右，凝膠液化溫度(Tgel—S。!)低于15°C;在300C時彈性模量達6kPa左右;凝膠中水的重量百分比為78%。
[0056]其各種除皺操作中同實施例1中的(3)—般除皺操作流程、(5)重新塑形調控操、(6)再次注射操作、(7)部分抽取操作、(8)取消填充除皺操作等都相同，不再贅述。
[0057]實施例4
[0058]P407-P188 凝膠
[0059](I)凝膠成分:泊洛沙姆407(Poloxamer，P407)，質量百分比為20% ;泊洛沙姆188(Poloxamer,Pl88)，質量百分比為10% ;其余為去離子水。
[0060](2)性能指標:凝膠化溫度(IW—gel)為28°C左右，凝膠液化溫度(Tgel—S。!)低于15°C;在300C時彈性模量達25kPa左右;凝膠中水的重量百分比為70%。
[0061]其各種除皺操作中同實施例1中的(3)—般除皺操作流程、(5)重新塑形調控操、(6)再次注射操作、(7)部分抽取操作、(8)取消填充除皺操作等都相同，不再贅述。
[0062]實施例5
[0063]P407-P188 凝膠
[0064](I)凝膠成分:泊洛沙姆407(Poloxamer，P407)，質量百分比為15% ;泊洛沙姆188(Poloxamer，P188)，質量百分比為3% ;其余為去離子水。
[0065](2)性能指標:凝膠化溫度(IW—gel)為45°C左右，凝膠液化溫度(Tgel—S。!)低于20°C;在450C時彈性模量達5kPa左右;凝膠中水的重量百分比為82%。
[0066]其各種除皺操作中同實施例1中的(3)—般除皺操作流程、(5)重新塑形調控操、
(6)再次注射操作、(7)部分抽取操作、(8)取消填充除皺操作等都相同，不再贅述。
[0067]實施例6
[0068]P407-P188 凝膠
[0069](I)凝膠成分:泊洛沙姆407(POlOXamer，P407)，質量百分比為3% ;泊洛沙姆188(Poloxamer,P188)，質量百分比為30% ;其余為去離子水。
[0070](2)性能指標:凝膠化溫度(IW—gel)為40°C左右，凝膠液化溫度(Tgel—S。!)低于20°C;40°C彈性模量達4kPa左右;凝膠中水的重量百分比為67%。
[0071]其各種除皺操作中同實施例1中的(3)—般除皺操作流程、(5)重新塑形調控操、
(6)再次注射操作、(7)部分抽取操作、(8)取消填充除皺操作等都相同，不再贅述。
[0072]實施例7
[0073]P188凝膠
[0074](I)凝膠成分:泊洛沙姆188(P0l0Xamer，P188)，質量百分比為35%;其余為去離子水。
[0075](2)性能指標:凝膠化溫度(Tsci1-gei)為45 °C左右，凝膠液化溫度(Tgei—scii )20°C；在45°C時彈性模量達6kPa左右;凝膠中水的重量百分比為65%。
[0076]其各種除皺操作中同實施例1中的(3)—般除皺操作流程、(5)重新塑形調控操、
(6)再次注射操作、(7)部分抽取操作、(8)取消填充除皺操作等都相同，不再贅述。
【主權項】
1.一種溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:它是由溫敏高分子材料、輔助材料以及溶劑組成的溫敏凝膠材料；其組成成分及質量百分比為:溫敏高分子材料6-60%，輔助材料O-20%，溶劑40-94 %。2.根據權利要求1所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:其組成成分及質量百分比為:溫敏高分子材料18-60%，輔助材料0-20%，溶劑40-82 %。3.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏高分子材料為泊洛沙姆407 (Po loxamer ,P407)和泊洛沙姆188 (Po loxamer ,Pl 88)中的一種或兩種組合。4.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述輔助材料為分子量1000-20000的聚乙二醇和聚乙烯醇(PVA)中的一種或兩種組合。5.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溶劑為去離子水和磷酸緩沖鹽溶液的一種。6.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆407為15-40% ;其余為去離子水。7.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏凝膠材料的組成成分和體積百分比為:泊洛沙姆407為15-20% (w/v)；其余為溶劑磷酸緩沖鹽溶液。8.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆407為20-40%;分子量1000-20000的聚乙二醇為0.01-20% ;其余為去離子水。9.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆407為3-30% ;泊洛沙姆188為3-30% ;其余為去離子水。10.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏凝膠材料的組成成分和質量百分比為:泊洛沙姆188為15-40% ;其余為去離子水。11.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠注射除皺劑，其特征是:所述溫敏凝膠材料的凝膠化溫度(Tso1-gei)在15-45 0C之間，凝膠液化溫度(Tge1-SQi)在0-20 V之間，敏凝膠彈性模量在2-40kPa之間，凝膠含水質量百分比在60-85%之間。
【文檔編號】A61K8/04GK106074218SQ201610456947
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月22日
【發明人】黃為民, 陳紅梅, 魏民, 蔣旭彤
【申請人】南京天朗制藥有限公司, 黃為民, 陳紅梅, 魏民, 蔣旭彤