用于非侵入性地監測個體的生物學或生物化學參數的方法和系統的制作方法

用于非侵入性地監測個體的生物學或生物化學參數的方法和系統的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種用于監測受試者身體的一種或多種狀況的系統和方法。所述系統包括：控制單元，所述控制單元包括輸入端口，所述輸入端口用于接收圖像數據和指示至少一種在由所述受試者身體的一部分收集所述圖像數據期間施加至所述受試者身體的所述部分的外部刺激(外場)的數據；存儲器設備；和處理器設備。所述圖像數據指示根據某一采樣時間模式由所述受試者身體的所述部分生成的斑紋圖樣的序列。所述處理器設備被配置且可用于開展以下操作：利用指示外加場的所述數據來處理所述圖像數據，所述處理包括確定所述序列中連續斑紋圖樣間的空間相關函數，和確定形式為所述相關函數的至少一個特征的時變函數的時變空間相關函數，所述相關函數指示所述斑紋圖樣隨時間的變化；選擇所述時變空間相關函數的至少一個參數，并對所述至少一個參數應用一個或多個模型，以確定一種或多種相應身體狀況；以及生成指示所述一種或多種相應身體狀況的輸出數據。
【專利說明】用于非侵入性地監測個體的生物學或生物化學參數的方法和 系統
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2014年1月30日提交的第14/168,730號美國實用申請的優先權，其是 2013年8月1日提交的申請號PCT/IL2013/050658的部分繼續，其要求2012年8月1日提交的 第61/678,131號美國臨時申請和2012年8月1日提交的第13/564,381號美國實用申請的權 益。所述先前申請的公開內容在此通過引用整體并入本文中。
技術領域
[0003] 本發明涉及一種非侵襲性地監測個體的生物學或生物化學參數和狀況的方法和 系統。具體地講，本發明尤其可用于監測與生物學流體(諸如血液)相關的各種參數和狀況 (例如血液中的葡萄糖濃度、呼吸、血氧、血液凝結），以及用于監測與受檢內臟器官相關的 參數。
【背景技術】
[0004] 人體包括許多在體內具有生命機能的流體。例如，循環系統中流動的血液向細胞 傳遞必要的物質，諸如營養物和氧，并將代謝廢物運離那些細胞。另一種流體是眼睛中的眼 房水。眼房水維持眼內壓并使眼球膨脹，為無血管眼組織、后角膜、小梁網、晶狀體和前部玻 璃體提供營養(例如，氨基酸和葡萄糖）。
[0005]已知這些體液的某些性質指示人體狀況，且確定此類性質可以用于監測人的健康 狀態。例如，血液葡萄糖水平(又稱作血液葡萄糖濃度)過高或過低都可以指示消化系統的 機能障礙，諸如糖尿病。通常監測血氧水平來確定血氧飽和狀態，這能夠鑒定低氧血癥，也 允許估計血液中的血紅蛋白。血液酒精水平（又稱作血液酒精濃度）指示酒精消耗，且可以 用于確定酒精對胃腸、心血管和中樞神經系統的有害作用。血液酒精水平還指示人的判斷 力和執行某些動作(諸如駕駛車輛)的能力減退。在眼睛中，眼房水的重要性質是它的壓力。 這個性質常叫做"眼內壓"。高眼內壓可能指示眼睛中的疾病，諸如青光眼、虹膜炎和視網膜 脫離。
[0006]在測量血液相關參數(諸如葡萄糖水平和血氧飽和度)領域，已經設計出了許多非 侵入性技術，包括基于阻抗的技術和光學技術。例如，在基于近紅外光譜的葡萄糖儀中，用 在紅外光譜中的光照射組織，并測定通過所述組織反射的光和/或透過所述組織的光。反射 和/或透射的光部分指示血液葡萄糖水平。此類葡萄糖儀是用于以從1變化至100毫米或10 變化至50微米的不同深度進行組織研究。一些葡萄糖儀使用拉曼光譜來測量已經受到由葡 萄糖引起的振蕩和旋轉影響的散射光。基于光-聲光譜的葡萄糖儀測量通過使采樣區快速 加熱所產生的聲壓力波的參數。其它葡萄糖儀測量由葡萄糖引起的光散射和偏振參數的變 化。飛秒脈沖干涉法可以用于確定葡萄糖濃度，方法是在時間飛行法中利用飛秒級時間延 遲測量葡萄糖溶液的群折射率。光學相干斷層成像術可以用于測量和分析來自組織特定層 的相干反向散射光與參考光束間的干涉圖樣。
[0007] 對于血液酒精水平，酒精水平通常是通過確定受影響人的呼吸和血液中的血液酒 精濃度(BAC)來檢查。BAC測量原理是基于口服酒精進入身體系統的事實。進入身體不同部 位(主要是肝臟、腎臟、腦和肺)的酒精極其迅速地達到平衡分布。在34°C下，血液中酒精與 肺泡氣中酒精的比例約為2,100:1，所述溫度是氣息離開口腔所處的溫度。因此，酒精中毒 或飲酒的程度是通過檢查受影響人的呼吸和血液中的BAC來監測，但顯而易見的選擇是血 液，只有通過抽取血液樣品才能獲得絕對水平。有幾種利用碘量滴定法、呼吸分析儀和生物 傳感器估算BAC的方法。
[0008] 對于眼內壓，最常用于測量Ι0Ρ的眼科裝置和目前的黃金標準是壓平眼壓計，被稱 為戈德曼(Goldmann)眼壓計。它是基于眼睛是完美球體的假設。因此，當眼壓計頭直接使眼 角膜變扁平時，將達到固定扁平程度(直徑3.06mm)所需的力轉化為毫米汞柱(mmHg)，從而 提供抵抗此形變的Ι0Ρ。盡管準確且精確，但戈德曼眼壓計主要受到個體間差異的困擾，因 為眼角膜厚度和剛度不同，同時是一種侵入性(接觸)技術，經時監測Ι0Ρ存在限制。還要注 意，這種涉及接觸眼角膜的標準技術因此還需要使用麻醉滴眼液。作為替代，當向眼睛施加 給定的恒定力時，可以測量壓平面積。這可以通過（例如）從給定距離處將一股標準空氣吹 進眼睛，并測量眼角膜的壓平面積來實現。利用這種程序，避免了測量中的接觸，但這種技 術對于長時間監測Ι0Ρ而言仍然不切實際，也就是說，當識別峰和Ι0Ρ變化時便無效。
[0009] 這種經典眼壓計的單一測量工作原理促使研究者開發新的連續Ι0Ρ監測方式。一 些例子使用感測接觸鏡片，某種具有遙測壓力傳感器的植入物和基于光學原理的裝置。后 者描述在（例如）以下出版物中：Asejczyk_Widli cka，M.，Pierscionek，B.K. fluctuations in intraocular pressure and the potential effect on aberrations of the eye, Br·J.Ophthalmol·91，1054-1058，2007;De la Torre-Ibarra，Μ·Η·，Ruiz，P.D·，Huntley， J.M.,Double-shot depth-resolved displacement field measurement using phase-contrast spectral optical coherence tomography,Opt.Express 14,9643-9656,2006; Matsumoto，T·，Nagata，R·，Saishin，M·，Matsuda，T·，Nakao，S·，Measurement by holographic interferometry of the deformation of the eye accompanying changes in intraocular pressure,ΑρρΙ.Opt.17,3538-3539,1978〇

【發明內容】

[0010] 本發明旨在提供一種用于非侵入性且非接觸式地監測受試者的一個或多個參數/ 狀況的新型技術，方式是通過分析對應于受試者響應相干照射隨時間變化的次級斑紋圖樣 反應的離焦圖像的圖像數據。更具體地說，本發明是用于監測/測量體液(諸如血液、眼房 水、頭蓋骨中的腦脊液)的參數/性質，且因此，下文針對這個特定醫學應用進行描述。而且， 如將在下文中所描述，本發明的原理可以用在基于內窺鏡的系統中，以監測內臟器官(或與 內臟器官相關)的一個或多個生物醫學參數/狀況，方式是通過分析對應于所述內臟器官表 面上生成的次級斑紋圖樣的離焦圖像的圖像數據。例如，本公開可以用于監測（測量)器官 內流體流的一個或多個參數(性質）以及檢測不同類型的感染，例如視網膜疾病、癌細胞等。 在以下描述中，應理解術語"器官"也可以考慮為器官的一部分。例如，在本公開的含義中， 器官可以指器官內的血管或腫瘤細胞。另外，術語"內臟器官"通常可以指受試者身體內的 器官/組織，也就是說可以通過侵入性技術(涉及切開皮膚)或通過非侵入性技術(其不涉及 切開皮膚，諸如內窺鏡檢查術或穿刺等)接觸。
[0011]本發明利用PCT專利公開W02009/013738中公開的成像技術，所述技術由本申請的 共同發明人研發并轉讓給本申請的受讓人。這種技術旨在通過光學系統(所謂的"光聲機"） 確定對象的運動。根據這種技術，利用聚焦在偏離對象的平面上的成像系統對由所述對象 傳播的相干斑紋圖樣進行成像。
[0012] 本發明人現在已確定，受試者身體的各種生物學或生物化學狀況影響相應身體部 分的運動。例如，血液中的葡萄糖水平和酒精水平尤其影響血液粘度。血液粘度變化影響血 液流體與血管壁間的摩擦力，且因此在血管中和鄰近血管的皮膚上產生獨特的振動特征 圖。此外，上述的一些化學物質(諸如酒精)影響心臟搏動的速率和形狀，這可以利用所提出 的光學技術提取。因此，本發明是基于以下理解:身體部分的運動（由所述部分中的體液運 動所引起)與所述流體的一種或多種性質間有明確的關系。因此，本發明人已經研發出了一 種利用各種參數間的關系，表征由身體所檢測的斑紋圖樣隨時間的變化和身體狀況的新型 技術。
[0013] 因此，本發明總體上提供一種用于監測/測量受試者(個體）的影響所述受試者身 體中所關注的區域由于所述所關注的區域的運動效果對入射光產生的光學響應的各種參 數/狀況的光學技術。所述運動效果可以通過分析形式為由受試者身體的一部分響應于其 通過相干光照射，根據某一采樣時間模式返回的斑紋圖樣的序列的光學響應確定。
[0014]根據本發明，以某一采樣速率經時檢測斑紋圖樣，并確定斑紋圖樣圖像的變化。更 具體地，確定連續采樣幀（圖像）間的空間相關函數。相關函數通常具有高斯(Gaussian)樣 空間分布，且因此可以通過"相關峰"描述，相關峰的時間變化對應于斑紋圖樣隨時間的變 化。這可以是檢測器平面中斑紋圖樣的位置的變化(移位），其導致相關峰的空間位置發生 變化(斑紋圖樣在時間中的移位也使得到的空間相關峰移位）；和/或斑紋圖樣的形狀或分 布的變化，其導致相關峰值發生變化。然后，按照待確定的狀況/性質分析空間相關函數的 峰位置和/或值隨時間的變化(對應于斑紋圖樣由于被成像的相應身體部分的運動引起的 變化）。為此，本發明利用預定模型，每個模型代表時變空間相關函數的一個或多個參數(例 如，空間相關峰的時變位置或這個峰的時變值)與身體的生物學或生物化學性質/狀況間的 關系。因此，確定空間相關函數的一些特征的時間變化一個或多個合適參數(如空間相關函 數的峰位置或其值的時間變化），然后應用所選模型，以確定生物學或生物化學性質/狀況。
[0015] 關于血液，本發明人已發現，人類血管由于血壓變化(從收縮到舒張)而引起振動。 人類手腕可以是一個可以觀察血管和進行振動分析，特別是監測心跳的位置。由于血管運 動是血壓變化的結果，適當地檢測血管運動可以確定血液的各種性質/狀況，諸如那些與血 壓（即血脈壓(收縮壓與舒張壓間的差異））、以及血流量(相對）、脈搏波速度、血液中的物質 濃度等有關的性質/狀況。
[0016] 血管的振動特征圖是獨特的。它通過許多個別性質表征，諸如血管彈性、人類脂肪 層、血液粘度等。因此，這些性質中的一種的任何變化都可以使這個特征圖變形。例如，血液 中的葡萄糖水平和酒精水平尤其影響血液粘度。血液粘度變化影響血液流體與血管壁間的 摩擦力，且因此在血管中和鄰近血管的皮膚上產生獨特的振動特征圖。此外，上述的一些化 學物質(諸如酒精)影響心臟搏動的速率和形狀，這可以利用所提出的光學技術提取。
[0017] 根據本發明的一些實施方案，提供了一種基于確定和分析斑紋圖樣通過由于血流 量脈動引起皮膚振動所導致的經時變化來監測血液中物質濃度/水平的光學技術。次級斑 紋圖樣的空間相關函數指示人類皮膚(例如手腕上的皮膚）的被激光束光斑照射的區域的 運動，且因此可以用于確定血液中的物質濃度/水平。血液的一種或多種性質可以通過確定 響應于皮膚部分的相干照射生成的斑紋圖樣的空間相關函數的特征(如相關峰的位置或其 值的特征）的時變特性中的參數來提取。例如，本發明人已經證明，空間相關函數中的時間 變化的至少一個參數與由常規測量技術估算的血液葡萄糖水平具有良好一致性。而且，本 發明人已經證明，空間相關函數中的時間變化的參數與由常規技術測量的血液酒精水平具 有良好一致性。
[0018] 關于眼房水，本發明人已發現，眼內壓影響眼睛（例如，鞏膜、虹膜、眼瞼）振動，且 眼內壓與響應于眼睛的相干照射生成的次級斑紋圖樣的空間相關函數中的時間變化的一 些參數之間有關系（空間相關函數中的時間變化指示眼睛的經時振動）。因此，根據本發明 的一些實施方案，提供了一種基于檢測并分析空間相關函數中的時間變化測量眼內壓的技 術。
[0019] 根據本發明的一些其它實施方案，可以使用幾種波長的光束（一般，至少兩種波 長)來（同時或依次)照射所關注的區域，并針對每種波長分別確定次級斑紋圖樣(和相應時 變空間相關函數）。確定每種波長的時變空間相關函數，并確定這兩個或更多個函數間的關 系，或者根據具體情況確定不同時變空間相關函數的所選參數間的關系（例如比例）。更具 體地說，使用每種波長的時變空間相關函數(例如空間相關峰位置隨時間的變化），且兩個 對應兩種不同波長的函數彼此作除法;然后使用由此所得的時變比例界定所關注的參數 (例如峰寬度、背景噪聲的標準偏差等），以利用一個或多個合適模型確定血液參數。這可以 用于例如估算血氧水平，現在它是基于確定血液在兩種預定波長中的透射率比例，通過脈 搏血氧測定儀來完成。
[0020] 因此，根據本發明的一些實施方案的一個方面，提供了一種用于監測受試者身體 的一種或多種狀況的系統。所述系統包括:控制單元(其包括輸入端口）、存儲器設備和處理 器設備。所述輸入端口被配置用于接收形式為根據某一采樣時間模式由所述受試者身體的 一部分生成的斑紋圖樣的序列的圖像數據。
[0021] 所述存儲器設備被配置用于存儲一個或多個預定模型，所述模型包括指示一個或 多個可測量參數與所述受試者身體的一種或多種狀況間的關系的數據。所述處理器設備被 配置且可用于開展以下操作:處理所述圖像數據和確定所述序列中連續斑紋圖樣間的空間 相關函數，和確定形式為所述相關函數的至少一個特征的時變函數的時變空間相關函數， 所述時變空間相關函數指示所述斑紋圖樣隨時間的變化;選擇所述時變空間相關函數的至 少一個參數，和對所述至少一個參數應用一個或多個所述模型，以確定一種或多種相應身 體狀況;和生成指示所述一種或多種相應身體狀況的輸出數據。
[0022] 相關函數的至少一個特征包括以下中的至少一個:相關單元的峰位置和相關函數 的峰值。
[0023]時變函數的至少一個參數可以包括以下中的至少一個:脈沖大小、正脈沖大小、正 脈沖振幅、峰極間距離、主峰與次峰位置間的比例、主峰與次峰振幅間的比例、正與負峰振 幅間的比例和背景噪聲的標準偏差。待監測的一種或多種身體狀況包括以下中的一個或多 個:血液葡萄糖濃度、眼內壓（Ι0Ρ)、和骨折、血液酒精濃度、血脈壓、血液凝結、溫度、流速和 流量。
[0024] 根據本發明的一些實施方案的第二方面，提供了一種用于監測受試者身體的一種 或多種狀況的系統。所述系統包括成像裝置、外場發生器和控制單元。所述成像裝置被配置 用于給所述受試者身體的預定部分成像，所述成像裝置包括用于根據某一采樣時間模式用 預定數量的波長照射所述受試者身體的所述部分的相干光源，和被配置且可操作用于檢測 由所述身體的被照射部分生成的次級斑紋圖樣，并生成指示被檢測次級斑紋圖樣的測量圖 像數據的像素檢測器陣列。所述控制單元被配置且可操作用于接收測量圖像數據和指示在 成像期間施加至所關注的區域的外部刺激的數據，所述控制單元包括：用于存儲一個或多 個預定模型的存儲器設備，所述模型包括指示一個或多個可測量參數與受試者身體的一種 或多種狀況間的關系；和處理器設備，其被配置且可操作用于以下：利用指示外加刺激的波 形的數據處理所述圖像數據，和確定所述序列中連續斑紋圖樣間的空間相關函數，和確定 形式為所述相關函數的至少一個特征的時變函數的時變空間相關函數，所述時變空間相關 函數指示所述斑紋圖樣隨時間的變化;選擇所述時變空間相關函數的至少一個參數，和對 所述至少一個參數應用一個或多個所述模型，以確定一種或多種相應身體狀況;和生成指 示所述一種或多種相應身體狀況的輸出數據。
[0025] 根據本發明的一些實施方案的另一個方面，提供了一種用于監測受試者身體的一 種或多種狀況的方法，所述方法包括:提供指示在光學測量下施加至所述受試者身體的一 部分的外部刺激的輸入數據;提供圖像數據，所述圖像數據由像素檢測器陣列測量且形式 為由所述受試者的所述部分響應于其通過相干光照射根據某一采樣時間模式并施加所述 外部刺激生成的斑紋圖樣序列；提供一個或多個預定模型，所述模型包括指示一個或多個 可測量參數與所述受試者的一種或多種狀況間關系的數據;利用所述指示所施加的外部刺 激的波形的數據處理所述圖像數據，其中所述處理包括確定所述序列中連續斑紋圖樣間的 空間相關函數，和確定形式為所述相關函數的至少一個特征的時變函數的時變空間相關函 數，所述時變空間相關函數指示斑紋圖樣隨時間的變化;分析所述時變空間相關函數和根 據待確定的一種或多種身體狀況選擇所述時變函數的至少一個參數;和利用一個或多個所 述模型分析所述至少一個所選參數，以確定一種或多種相應身體狀況，和生成指示其的輸 出數據。
[0026] 在本發明的一些實施方案中，受試者身體的所述一種或多種狀況與至少一種體液 的一個或多個性質相關。
[0027] 任選地，所述至少一種體液包括血液和眼房水中的至少一種。
[0028] 本發明技術測量受試者的各種生物化學參數，方式是通過適當獲得指示斑紋圖樣 (由離焦成像產生）的移位的數據，所述移位是由所述受試者身體的所關注區域內的運動/ 振動所引起，并適當地分析指示振動特征圖的數據。可以同時測量幾種此類參數。如果是心 跳速率，識別跳動間（局域時隙中的兩個最高振幅間）的時間。如果是呼吸，以緩慢頻率(小 于0.5Hz)識別有偏正弦曲線，其容易通過形狀和頻率(也是通過分析頻域圖）與心跳分開。 對于血脈壓測量，識別心跳峰的動態范圍的差異(振動特征圖的正峰與負峰間的差異）。對 于血氧定量監測，確定振動特征圖中10秒時間窗口的標準偏差。為進行凝結分析，首先構建 每個脈沖特征圖在相同時域相互疊加的集合，其類似于用于通信設備中的"眼"圖（眼圖是 高速數字傳輸中信號質量的指標）。為構建"眼"圖，根據形狀從時間振動矢量分開每一個 OCG(光電心電圖）脈沖，并將所有脈沖一個貼在另一個上(也就是，構建"眼圖"形狀），并針 對每個光學樣品重復這個步驟。
[0029] 在本發明的施加外部刺激的實施方案中，這可以是時間周期刺激，例如磁場或聲 壓場(例如，用于測量葡萄糖濃度、Ι0Ρ、骨骨折），確定相鄰斑紋圖像間相關峰的位置，并獲 得相關峰位置的變化的時間圖。然后，確定這個時間圖的傅里葉變換，并獲得其光譜，從而 能夠檢查外部刺激物(simulator)的刺激頻率下的光譜振幅值。在一些實施方案中，外部刺 激是DC場，諸如永磁體生成的磁場。這可以用于測量葡萄糖濃度。在這種情況下，選擇用于 檢查的測量函數的主峰是對應葡萄糖反應的具有最高振幅的峰。
[0030] 如上文所指出的那樣，本發明可以與常規成像系統一起使用，諸如用于檢查/測量 受試者內臟器官的具有任何合適構型的內窺鏡。內窺鏡是用于進行內臟器官的醫療檢查的 常見的醫療器械。有兩大類內窺鏡:柔性和剛性。
[0031] 柔性內窺鏡是由一束單模光纖構造而成，而所述束中的每根光線向后傳送對應于 單個空間點(也就是單個像素）的空間信息。光纖束可以進入體內，而成像相機位于外部。接 口光學器件調整離開所述束到檢測相機的光子信息。所述束中每根光纖使用單模光纖而非 多模光纖(能夠傳輸對應于多個像素的空間信息）的原因與以下事實有關：當插入內窺鏡， 同時在體內操縱它時，它可能彎曲。當多模光纖彎曲時，空間模式相互耦合，并使圖像嚴重 變形。單模光纖的典型直徑是約30μπι(這是其包覆層的直徑，芯具有約8_9μπι的直徑）。所述 束中光纖的典型數量是約10,000-30,000。（整束的)典型總直徑是約3_-5_。
[0032] 例如，利用多芯光纖的內窺鏡描述在美國專利公開US2010/0046897中，其公開一 種內窺鏡系統，其包括圖像光纖，圖像光纖主體由多個用于形成像素的芯和共同的包覆層； 和光學系統，其被連接到圖像光纖的目鏡側，使激光進入所述圖像光纖，并從所述圖像光纖 攝入圖像，其中所述圖像光纖具有在圖像光纖主體的橫截面上大體上均勻排列的芯，所述 橫截面垂直于圖像光纖主體的縱方向。
[0033] 因此，根據本發明的另一方面，提供了一種用于檢查內臟器官的監測系統，所述系 統包括用于給受試者身體的預定部分成像的成像裝置和控制單元。所述成像裝置包括用于 根據某一采樣時間模式用預定數量的波長照射所述受試者身體的所述部分的相干光源，和 被配置且可操作用于檢測由所述身體的被照射部分生成的次級斑紋圖樣，并生成指示被檢 測次級斑紋圖樣的測量圖像數據的像素檢測器陣列。一般來說，成像裝置可以具有任何合 適的已知構型。在一些實施方案中，成像裝置包括多芯光纖，其被配置用于在所述多芯光纖 的近端與遠端之間傳輸光，所述遠端欲接近內臟器官放置。如上所述，控制單元被配置且可 操作用于接收所測量的圖像數據并利用一個或多個包括指示一個或多個可測量參數與受 試者身體的一種或多種狀況間關系的預定模型分析，以確定所述序列中連續斑紋圖樣間的 空間相關函數。
【附圖說明】
[0034] 為了理解本發明和看看其在實踐中可以如何操作，現將參考附圖，僅列舉非限制 性實施例來描述實施方案，其中：
[0035] 圖1Α是本發明的用于通過測量受試者的一個或多個生物學或生物化學參數/狀況 監測受試者狀況的系統的框圖；
[0036] 圖1B是本發明的與成像系統一起使用，用于測量受試者身體的一部分的運動的系 統的示意圖；
[0037] 圖2A-2B是示出用于測量用在圖1A或1B的系統的測量單元中的對象的運動的技術 原理的不意圖；
[0038]圖3A-3C舉例說明通過圖1A或1B的系統的控制單元處理測量數據；
[0039] 圖4舉例說明本發明系統與內窺鏡的用途，且示出適合用在內窺鏡中的光引導單 元的構型的具體但非限制性實施例；
[0040] 圖5是舉例說明用于通過測量受試者的一個或多個生物學或生物化學性質監測受 試者狀況的本發明方法的流程圖；
[0041] 圖6A是舉例說明指示由本發明系統生成的斑紋圖樣的時間變化的函數，并示出時 域中函數的可以用于確定身體狀況的多個參數的圖；
[0042]圖6B是示出了關于受試者的測試的圖，其中證明大體上恒定水平的血液葡萄糖濃 度對應于大體上恒定的負脈沖寬度(圖6A的參數6);
[0043]圖6C-6F是示出了測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰振幅（圖6A的參數1)的 相應變化的圖；
[0044]圖7A-7D是示出了測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰與負峰間比例（圖6A的 參數9)的相應變化的圖；
[0045]圖8A-8D是示出了第二測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰振幅（圖6A的參數 1)的相應變化的圖；
[0046]圖9A-9D是示出了第三測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰振幅（圖6A的參數 1)的相應變化的圖；
[0047] 圖10A-10D是示出了第四測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰振幅（圖6A的參 數1)的相應變化的圖；
[0048] 圖11A是根據本發明的一些其它實施方案的利用外部刺激物或振動影響單元的本 發明系統的示意圖；
[0049] 圖11B示出了代表圖11A的系統的具體實例的實驗裝置，其包括磁場源；
[0050] 圖11C和11D示出了圖11A的利用磁場源的系統的操作原理；
[0051] 圖11E至111示出了利用圖11B的裝置測量葡萄糖濃度的實驗結果，其中磁場源被 例示為使用了永磁體；
[0052]圖11J舉例說明用于確定葡萄糖濃度的本發明算法的步驟；
[0053]圖12A-12B是示出基于飲酒前后指示斑紋圖樣（由本發明系統生成）隨時間的變化 的不同函數的圖；
[0054]圖13是示出指示皮膚振動的函數的脈沖大小(寬度)的圖；
[0055]圖14A-14B是示出測試受試者脈沖大小由于飲酒引起的隨時間的變化的圖；
[0056]圖15是示出指示時域中皮膚振動特征圖的函數的正脈沖大小的圖；
[0057]圖16A-16B是示出測試受試者正脈沖大小由于飲酒引起的隨時間的變化的圖； [0058]圖17是示出指示時域中皮膚振動特征圖的函數的峰極間距離的圖；
[0059]圖18A-18B是示出測試受試者峰極間距離由于飲酒引起的隨時間的變化的圖；
[0060]圖19是示出指示時域中皮膚振動特征圖的函數中的主峰和次峰位置的圖；
[0061] 圖20A-20B是示出測試受試者的主峰和次峰位置間比例由于飲酒引起的變化的 圖；
[0062] 圖21是示出指示時域中皮膚振動特征圖的函數中的負主峰振幅到正次峰振幅的 圖；
[0063] 圖22A-22B是示出測試受試者的主峰和次峰位置間比例由于飲酒引起的變化的 圖；
[0064]圖23是示出指示時域中皮膚振動特征圖的函數中的背景噪聲的圖；
[0065]圖24是示出了測試受試者由于飲酒引起的背景噪聲的標準偏差變化的圖；
[0066]圖25A和25B提供其中一個呼吸實驗的結果，且圖25C示出由本發明人利用圖1B中 例示的本發明系統進行的所有9個實驗結果的概述；
[0067] 圖26提供由本發明人利用圖1B中例示的本發明系統進行的INR實驗的結果；
[0068] 圖27A至27C提供利用圖1B中例示的本發明系統，針對兩個飽和水平實驗獲得，并 與利用常規脈搏血氧測定儀獲得的參考測量值作比較的血氧飽和度測量值的實驗結果； [0069]圖28是示出指示眼睛根據眼內壓（Ι0Ρ)振動的函數的振蕩振幅的圖，所述函數是 利用圖1B的系統，利用10mW激光測量；
[0070]圖29是示出指示當兔眼睛內I0P變化時眼睛振動的函數的圖；
[0071]圖30是示出指示眼睛根據眼內壓（I0P)振動的函數的振幅的圖，其中所述函數是 利用圖1B的系統，利用2mW激光生成；
[0072]圖31是示出指示眼睛根據眼內壓（I0P)振動的函數的振蕩振幅的圖，其中I0P是經 由戈德曼眼壓計測量；
[0073]圖32是示出測試受試者的脈沖振幅與測試受試者血脈壓相比隨時間的變化的圖； 且
[0074]圖33A和33B示出使用圖11A的系統測量骨折的實驗結果。
【具體實施方式】
[0075] 現在參考圖，圖1A是一般命名為100的系統的框圖，其根據本發明被配置且可用于 監測受試者身體的一種或多種狀況。系統1〇〇被配置為計算機系統，且包括用于接收包括圖 像數據ID的輸入數據的輸入端口/設備100A;用于存儲一個或多個預定模型的存儲器設備 100B;處理器設備100C;和例如與顯示器相關聯的輸出數據設備100D。如所述圖中用虛線所 顯示，輸入數據也可以包括指示在測量期間(在成像期間)施加至受試者身體的所關注區域 的預定外場EF的數據。這個將在下文中參考圖11A更進一步具體描述。
[0076] 系統100可連接(通過導線或無線信號傳輸)至一般在110處的成像系統或數據存 儲設備，用于接收輸入圖像數據，其是形式為由像素檢測器陣列生成的斑紋圖樣序列的測 量數據，指示受試者身體的一部分對根據某一采樣時間模式通過相干光的照射的光學響 應。成像系統110可以是運動測量系統，其大體上類似于上文所示PCT專利公開W02009/ 013738進行配置。
[0077] 如上文所述和下文中將更進一步具體描述，輸入數據也可以包括關于施加至所測 量區域的外場或刺激的數據，所述數據也可以直接從測量系統接收(所謂的"在線"模式)或 從存儲設備接收（"離線"模式）。在這種情況下，成像系統與外場發生器相關聯，也就是一些 應用（例如，當外場是可用于測量IOP、骨折等的聲壓場時）作為所謂的振動/運動影響單元 操作。
[0078] 存儲器設備100B存儲一個或多個指示一個或多個可測量參數與所述受試者的一 種或多種狀況間關系的預定模型。處理器設備100C被預先編程，以處理圖像數據，并利用一 個或多個所選模型生成指示一種或多種相應身體狀況的輸出數據。為此，處理器設備分析 圖像數據，并確定所述序列中連續斑紋圖樣間的空間相關函數和形式為相關函數的至少一 個特征的時變函數的時變空間相關函數。時變空間相關函數指示斑紋圖樣隨時間的變化。 然后，選擇時變空間相關函數的至少一個參數，并將一個或多個所述模型應用于這至少一 個參數，以確定一種或多種相應身體狀況。
[0079] 現參考圖1B，示意性地示出一種用于監測受試者身體狀況，例如測量體液的至少 一種性質的系統200,其包括測量單元110和如上述系統100配置的控制單元。測量單元110 包括相干光源202(例如激光源）、具有像素檢測器陣列(PDA)lll和成像光學器件(例如單鏡 頭H12的成像單元。控制單元100可以經由導線或無線信號傳輸(例如RF、IR、聲學)連接至 TOA 111的輸出，且在一些應用中，相同或額外控制單元可以包括用于選擇適合照射用波長 的照射控制器。
[0080] 相干光源202在某一時間段內（連續或通過多個以時間分開的時段)發射光束104， 以照射對象102。所述對象構成受試者(例如個體)的某一身體區域，其運動受到身體狀況， 通常為所關注的流體(也就是具有待測量性質的流體)的流動的變化的影響。對象的漫射表 面以斑紋圖樣響應相干照射，其向成像光學器件112傳播，并在所述時間段內被PDA 111捕 獲，以生成輸出測量數據。
[0081] 如圖2A和2B中更具體示出，成像單元被配置用于將相干光聚焦在平面108上，所述 平面偏離待監測的對象102的平面。換句話說，鏡頭112的后聚焦平面偏離對象平面，從而產 生所述對象的離焦圖像。相干光束104 (例如，激光束）照射對象102，且由于來自對象102的 相干光束104的反射/散射形成次級斑紋圖樣。次級斑紋圖樣是由于對象102的漫射表面而 生成。斑紋圖樣向焦距內平面108傳播，于此處具有形式106。斑紋圖樣在沿著系統光軸的方 向上傳播，被成像鏡頭112收集，且被PDA 111收集。
[0082] 如果對象102在橫向上移動(也就是進出頁面，或者往上和往下），所檢測斑紋圖樣 相位改變。如果對象102在軸向上移動(朝向和遠離成像鏡頭112)，所檢測斑紋圖樣比例改 變。如果對象102傾斜(如圖2B中所示），那么TOA平面內的斑紋圖樣位置移動。斑紋圖樣的比 例和形狀改變以及位置移動可以由PDA檢測到，從而允許沿著軸向檢測對象運動和傾斜。 [0083] 對于傾斜，在圖2A中，在TOA 110的區域A中檢測到斑紋圖樣，而在圖2B中，對象表 面傾斜角度α后，斑紋圖樣照射，并被PDA 111的區域B檢測到。斑紋圖樣由于對象表面(對象 102)的偏移引起的相對移動可以如下估算
[0084]
[0085] 其中β與斑紋圖樣的相對移動δ (也就是點Α與Β間的距離)成比例，α是對象表面的 傾斜角，且λ是光學波長。假設角度變化足夠小，相對移動與傾斜角之間得到線性比例。 [0086]按照上文，可以看出，對象運動導致PDA 110檢測到斑紋圖樣的性質/特征圖（相 位、放大、位置)的變化。因此，監測斑紋圖樣隨時間的變化與對象102的運動相關，且因此能 夠監測和表征對象102的運動。
[0087] 根據本發明，控制單元100從被對象的斑紋圖樣響應照射的PDA 111的像素接收測 量數據(或指示其并經適當格式化的數據），并處理這個測量數據，以通過確定斑紋圖樣的 連續圖像間的相關性形成空間相關函數。如圖3A-3C中所例示，測量數據的形式為通過對象 響應于相干照射，根據某一采樣時間模式生成的斑紋圖樣序列-圖3A和3B中顯示兩個此類 連續接收的斑紋圖樣。控制單元處理這些斑紋圖樣，并確定它們之間的相關函數，如圖3C中 例示為相關峰的形式。圖3C中的黑色區域代表圖3A和3B中斑紋圖樣間的相關函數的峰。
[0088] 控制單元100被配置用于提取空間相關函數的一個或多個特征（例如相關峰的移 動和/或其值的變化），并監測此類提取特征的時間變化，以構建指示相關函數中的時間變 化的數據。相關函數中的時間變化繼而指示斑紋圖樣的變化，且因此指示被照射的身體部 位的運動的變化，其導致斑紋圖樣的此類變化。然后，從指示空間相關函數中的時間變化的 數據，提取一個或多個參數，并用于確定身體的一種或多種狀況。
[0089] 光學器件112相對于對象平面略微離焦。為了將對象表面的傾斜運動轉化為斑紋 的橫向運動，這個特征是重要的。這樣就規定，只有從經歷傾斜運動的對象返回的檢測斑紋 圖樣的變化性質是其在PDA的坐標系中的位置(也就是像素矩陣），而其它性質（相位和放 大)在被照射的對象傾斜期間實際上不變化。此類斑紋圖樣的移動的時間函數是由控制單 元追蹤，所述控制單元用于將某一算法應用于測量數據，以將對象運動的振幅與斑紋圖樣 的移動相聯系。就這一點而言，應理解，沿著TOA像素矩陣的斑紋圖樣移動指示對象相對于 光軸的傾斜運動，而斑紋圖樣的縮放(放大)指示對象沿著光軸的運動，且斑紋圖樣的相位 的變化指示對象實質上垂直于光軸的運動。應用的離焦量決定上述每一種性質的變化量。
[0090] 如上所述，本發明人已發現，在人類和動物身體內，體液的一個或多個性質影響附 近身體區域的運動。例如，流動血液的性質影響人手腕上皮膚的運動。眼房水的壓力（也就 是Ι0Ρ)影響眼睛中的不自主振動。顱內壓力影響耳膜表面的運動。因此，相關函數中的時間 變化(如所指出的，例如因為所得相關函數峰的位置和/或值的時間變化)指示所關注的流 體的性質(狀況）。因此，控制單元1〇〇被配置以分析相關函數的一個或多個特征(諸如相關 峰的位置和/或值）由于在測量期間從對象檢測到的斑紋圖樣的時間變化引起時間變化。從 相關函數分析中的時間變化，提取一個或多個參數，這些參數與流體的一個或多個性質有 關。因此將所述參數用于確定流體的一種或多種性質。
[0091] 如上所述，控制單元100包括連接至PDA 111的輸出并被配置用于接收指示來自 PDA照射像素的檢測斑紋圖樣的測量數據的輸入端口 100A、處理設備100C(軟件/硬件設 備）、存儲器設備100B和根據具體情況與數據顯示設備或外部存儲裝置相關聯的輸出端口 100D。控制單元的處理設備100C被配置為根據從TOA接收的數據構建斑紋圖樣的空間相關 函數；空間相關函數數據可以存儲在存儲器設備中。處理設備100C包括用于以下的合適功 能模塊:用于確定空間相關函數，分析空間相關函數和提取其一個或多個特征和追蹤其隨 時間的變化，和構建與空間相關函數中的時間變化有關的數據。隨后，處理設備100C利用針 對待監測的一種或多種身體狀況選擇的預定模型(存儲在存儲器設備中），并根據所選模型 分析對象的空間相關函數中的時間變化。一般而言，所述模型定義空間相關函數中的時間 變化的一組或多組參數(變量），所述參數與某一體液的性質相關(例如，經由算法或查找 表）。因此，處理器設備100C分析空間相關函數，并在其中識別一個或多個參數的值。一旦從 空間相關函數中的時間變化提取參數，處理設備100C用于根據所選模型計算流體的一個或 多個性質。
[0092]如下文中將更進一步具體描述，第二組與空間相關函數中的時間變化有關的參數 可以包括相關函數中的時間變化的正弦振動的平均振幅和/或描述相關函數中的時間變化 的峰的參數，例如第一正峰的寬度。
[0093]輸出端口 100D被配置用于將輸出數據從控制單元傳輸至一個或多個輸出裝置(例 如顯示器、打印機、揚聲器），或傳輸至控制單元的監測器，以向用戶呈現數據。輸出數據可 以包括空間相關函數中的時間變化的圖和/或所提取的一個或多個參數的值和/或流體的 一個或多個性質的值。
[0094] 如下文將解釋，系統100(控制單元)尤其可以被配置以確定血液相關參數，諸如血 液中物質的濃度(例如葡萄糖濃度、血液酒精濃度)和/或氧飽和度和/或血流量(相對）、血 液脈搏波速度以及其它體液相關參數，諸如眼內壓和/或顱內壓力。
[0095] 測量單元110可以被配置為用于檢查內臟器官的內窺鏡。一般而言，內窺鏡可以具 有任何已知的構型，其中出于本發明的目的，光學組件被配置用于設定內臟器官表面與檢 測器陣列之間的預定離焦。
[0096] 圖4顯示本發明系統300的具體但非限制性實例，其由上述控制單元100和測量單 元110形成，后者包括基于內窺鏡的成像系統，其被配置用于提供形式為響應于相干離焦照 射的斑紋序列的測量數據。系統300適于監測內臟器官（對象）102的生物醫學參數。測量單 元110包括相干光源202、檢測器陣列111(例如包括(XD)、光學組件112和光引導單元20。 [0097]光引導單元20被配置為微型探針，其將從內臟器官2來的光轉移至微型探針20的 輸入邊緣(遠端)21，朝向微型探針20的輸出邊緣22(近端）。光學組件112可以被配置以收集 微型探針20的輸出邊緣22處的光，并在像素檢測器陣列111上形成內臟器官102表面的離焦 圖像。光學組件可以包括一個或多個鏡頭，也可以沿著光軸A移位，以便能夠在微型探針20 的輸入邊緣21的可變距離處給對象進行離焦成像。
[0098] 在(與本公開不同的）聚焦成像構型中，因為涉及其成像相關性質，微型探針20實 際上可以被視作好像微型探針20的輸入邊緣21和輸出邊緣22類似于鏡頭的主平面一樣起 作用，為了獲得聚焦成像的光學組件30的位置可以根據以下關系確定：
[0099]
(2)
[0100] 其中山是內臟器官102與微型探針20的輸入邊緣21間的距離，U2是微型探針20的輸 出邊緣22間的距離，V是光學組件112的光學中心與檢測陣列10間的距離，且F是光學組件 112的焦距。在本公開的離焦構型中，光學組件112利用上述關系獲得的上部位置不受關注， 所以存在輕微離焦。例如，光學組件112與檢測器陣列111間的距離不同于利用上述關系得 到的距離V。
[0101] 另外，微型探針20可以是多芯光纖。芯的直徑和多芯光纖20的直徑可以分別稱為d 和Dd和D的值受到制造和應用相關限制的限定。例如，D可以小于300μπι，以便在某些醫療應 用中仍是非侵入的。d的值可以根據期望空間分辨率確定。如果D等于300μπι，且希望具有 100x100像素分辨率，意味著d可以為約3μηι。一般來說，d可以大于所收集光的光學波長，以 便允許以充足能量效率將光耦合至光纖。
[0102]照射源202是相干光源，且被配置為將照射光束注入至微型探針20的輸入邊緣21， 以便可以在內臟器官102表面生成斑紋圖樣。所生成的斑紋圖樣可以背離微型探針20的輸 入邊緣21傳播到微型探針20的輸出邊緣22。光學組件112可以在檢測器陣列111上進行斑紋 圖樣的離焦成像。
[0103] 如上所述，控制單元100可以通過導電或無線信號傳輸(例如RF、IR、聲學等)連接 至檢測器陣列111的輸出，且在一些實施方案中，處理單元可以與光源相關聯，以選擇一個 或多個合適照射波長。處理單元100C可以從被斑紋圖樣照射的像素檢測器陣列111的像素 接收圖像數據，并處理所述圖像數據，以計算斑紋圖樣的連續圖像間的相關函數。上述圖3A 和3B中舉例說明兩個這樣連續接收到的斑紋圖樣，且它們間的相關函數例示在圖3C中，形 式為相關峰。
[0104] 在一些實施方案中，控制單元100被配置以應用分量分析，以表征并分開所述相關 峰的時間特性，得到關于所檢查生物醫學參數的不同值的反饋。基本原理是，被感染的組織 相對于未被感染的組織的斑紋圖樣相關峰具有不同時間變化特征圖。基本上，其中每個都 可以具有其自己的相關峰"標記"。例如，術語標記是指正與負脈沖寬度的形狀、振幅值和/ 或比例等。此外，如果是受感染組織，疾病的嚴重程度將表現不同的斑紋圖樣且以不同方式 影響斑紋圖樣，其進而具有不同類型的標記。疾病嚴重性的定義可以例如通過"查找表"評 估或界定。
[0105] 雖然沒有具體地說明，但應當指出的是，系統可以另外包括被配置以激發所檢查 器官的超聲裝置。還應當指出的是，多芯光纖可以是光纖束或光子晶體，且可以具有界定兩 個相對的基本上平行的小平面的多邊形或實質上圓形的橫截面。
[0106] 如上所指出的那樣，光學組件112相對于器官表面平面和檢測器陣列平面輕微離 焦。這個特征能夠將器官表面的傾斜運動轉化為斑紋的橫向運動。這樣就規定，只有從經歷 傾斜運動的器官返回的檢測斑紋圖樣的變化性質是其在PDA的坐標系中的位置(也就是像 素矩陣），而其它性質(相位和放大)在被照射的器官傾斜期間實際上不變化。此類斑紋圖樣 的移動的時間函數是由控制單元追蹤，所述控制單元用于將某一算法應用于測量數據，以 將器官運動的振幅與斑紋圖樣的移動相聯系。就這一點而言，應理解，沿著TOA像素矩陣的 斑紋圖樣移動指示對象相對于光軸的傾斜運動，而斑紋圖樣的縮放(放大)指示對象沿著光 軸的運動。應用的離焦量決定上述每一種性質的變化量。
[0107] 如上所述，本發明人已發現，在人類和動物身體內，器官中體液的一種或多種性質 影響所述器官的運動。例如，流動血液的性質影響心臟運動。因此，相關函數中的時間變化 (如所指出的，例如因為所得相關函數峰的位置和/或值的時間變化)指示所關注的流體的 性質(狀況）。因此，分析相關函數的一個或多個特征(諸如相關峰的位置和/或值）由于在測 量期間從器官檢測到的斑紋圖樣的時間變化所引起的時間變化能夠提取與流體的一種或 多種性質有關的一個或多個屬性。因此將所述屬性用于確定流體的一種或多種性質。與空 間相關函數中的時間變化有關的屬性可以包括相關函數中的時間變化的正弦振動的平均 振幅和/或描述相關函數中的時間變化的峰的參數，例如第一正峰的寬度。
[0108] 由本發明控制單元100生成的輸出數據可以包括空間相關函數中的時間變化的圖 和/或所提取的一個或多個參數的值、和/或流體的一種或多種性質的值。
[0109] 如下文將解釋，本發明系統尤其可以被配置以監測內臟器官的局部血液相關參 數，諸如血管的內部血壓、血液中的物質濃度(例如葡萄糖濃度、血紅蛋白濃度)和/或氧飽 和度、和/或血流量(相對）、血液脈搏波速度、溫度。所述系統還可以被配置用于如一般描述 部分中提起的其它醫療應用。
[0110] 現在參考圖5,其中流程圖400例示一種用于測量流體性質的本發明方法。
[0111] 在302,提供并分析經時指示斑紋圖樣特征圖的函數，以根據待監測的身體狀況提 取一個或多個與空間相關函數的時間形狀有關的參數(如例如由空間相關函數峰的位置的 時間變化或這個峰的值的時間變化描述）。在304,使用所提取的參數，根據預定模型確定體 液的一種或多種性質，并生成指示體液性質的輸出數據。
[0112] 相關函數中的時間變化可以從另一處理器或存儲裝置離線提供，或者如圖中所例 示，可以在306、308和310通過處理和分析來自光學測量裝置的測量數據(斑紋圖樣）以在線 模式提供。在306，所關注的區域在某一時間段內被相干光照射。在308，檢測到對相干光的 斑紋圖樣響應，并經時記錄斑紋圖樣的圖像。因此，在310,分析斑紋圖樣的圖像，以確定斑 紋圖樣的一個或多個特性(例如，位置和/或形狀）。確定隨后圖像間的一個或多個斑紋圖樣 特性的變化，以構建斑紋圖樣在測量時間內的空間相關函數。提取空間相關函數的一個或 多個特征（例如相關函數的峰位置和/或相關函數的峰值)并經時監測，以構建指示空間相 關函數中的時間變化的數據。然后可以在步驟302中分析相關函數的由此估計的時間變化。 [0113]本發明人已經開展證實本發明技術用于監測各種受試者參數/狀況的能力的各種 實驗，所述參數/狀況包括例如血流中的葡萄糖濃度、呼吸、凝結、血氧定量、以及血液酒精 濃度、測量眼內壓、脫水、監測牛、溫度、流速和流量。本發明系統可以同時監測幾種重要生 物醫學參數，而且還可以極其簡單且具成本效益的方式(涉及簡單相機和激光源)實現。所 述技術基于追蹤受試者的所關注區域在被激光束照射時產生的反射次級斑紋的時間變化。 分析所關注的區域由于流體(例如血液)搏動所生成的振動特征圖的時間變化以估算期望 參數(例如葡萄糖濃度）。
[0114] 斑紋或斑紋圖樣可以在空間相干光中由于激光束內的自干涉作用產生，而斑紋圖 樣的被相機捕獲的時間軌跡與待提取的時間信號(振動特征圖）成比例。自干涉圖樣是在觀 測相機的CCD平面上構建。圖樣的時間變化與兩個被相機捕獲的相鄰幀的空間移動有關。
[0115] 應當指出的是，本發明技術不僅可以用于測量受試者的一個或多個生物化學參 數，而且可以用作高度定向聲音發射器，其尤其可以用在助聽裝置中。實際上，當以光學方 式感測被激光照射并將光反射回相機的表面的振動時，提供一種極其定向的振動感測，因 為只有被相干光(激光）照射的區域與測量有關。這對于助聽裝置來說是極佳的性質，因為 只需放大在功能缺損者前面說話的人的語音信號，而不是他周圍的噪音。如果激光朝向揚 聲器，且激光只從揚聲器反射回來，相機將只感測到它的振動。如果被照射的組織是頭的一 部分，那么振動與揚聲器所產生的聲音成比例。只有這個信號將被輸入助聽器的放大裝置。 那樣背景噪聲被完全過濾。
[0116]以下是用于確定各種受試者參數/狀況的本發明技術的非限制性實例。
[0117] 血液葡萄糖濃度
[0118] 接下來的部分涉及本發明人對人類受試者進行的測試，目的是確定血液葡萄糖濃 度與指示由受試者手腕上的皮膚振動引起的斑紋圖樣的時間變化的時變函數的參數(也就 是空間相關函數中的時間變化)之間的關系。
[0119] 不同血液參數與血液葡萄糖水平間的關系由以下解釋：
[0120]
[0121 ]其中Cv( t)是時間t時的靜脈葡萄糖濃度，F是血流量(代表血液量，通常以升/分鐘 計），qo對應于葡萄糖脈沖，且代表每次心跳血液（以Kg計）中葡萄糖（以mg計）的量，ε是從血 液系統中提取并代謝的葡萄糖脈沖的分數（因此，其將不會在靜脈出口處回收），h(t)是導 致靜脈中葡萄糖脈沖的表觀延遲和變形的器官中葡萄糖的可逆命運。
[0122] 血管的振動特征圖是獨特的。它通過許多個別參數表征，諸如血管彈性、人類脂肪 層、血液粘度等。因此，這些參數中的一種的任何變化都可以使這個振動特征圖變形。血液 中葡萄糖水平的變化影響血液粘度，而粘度變化影響血液與血管壁間的摩擦，而摩擦的變 化進而影響運動特征圖。因此，因為動脈和靜脈中葡萄糖濃度的變化引起的摩擦變化導致 血管的振動特征圖發生變化。為了從人類手腕上皮膚的振動特征圖的分析確定葡萄糖濃 度，本發明人已經通過觀察空間相關函數在攝入葡萄糖前后的時間變化的定量參數分析了 空間相關函數中的時間變化(對應于連續圖像中斑紋圖樣的時間變化）。更具體地說，空間 相關函數中的時間變化的形式是空間相關函數的峰的時間變化和/或空間相關函數的峰值 的時間變化。將此類參數與血液中實際葡萄糖水平相比，實際葡萄糖水是用過用常規技術 進行參考測量獲得。
[0123] 類似于上述圖1B的系統構建實驗系統，并用于照射受試者被石膏固定以允許進行 更準確測量的手腕。在實驗系統中，相干光源是綠色激光器(波長為532nm)。激光輸出功率 為約10mW。相機的成像光學器件輕微離焦。用于實驗中的光學器件的焦距為50mm，且激光器 到受試者手的距離為約50cm。相機以350幀/秒(fps)的速率捕獲來自受試者手腕的次級斑 紋圖樣的圖像。
[0124] 提取每幀中的斑紋圖樣后，如上述WO 2009/013738中所述得出連續幀間的空間相 關性，所述文獻通過引用將這個具體功能步驟并入本文中，以得到指示斑紋圖樣的峰的2-D 位置相對于時間的變化的相關函數的時間變化。
[0125] 在圖6A中，檢測到具有高信噪比的系統輸出示出指示這個實驗中得到的人類手腕 皮膚的振動特征圖的空間相關函數中的時間變化。圖6A的圖表只包括幾個脈沖，而在實驗 中，考慮六個脈沖并求平均值。可以看出，每個脈沖的形狀類似于心電圖（ECG)PQRST-型脈 沖。其包括P脈沖、QRS波群和T脈沖。然而，這是個指示機械振動特征圖而不是電信號（如 ECG)的函數，且因此其對應關于血管(接近被照射的皮膚）由于血流量脈動引起的振動的時 間?目息。
[0126] 在這個實驗中，監測了空間相關函數的峰位置的時間變化的以下參數:一次心跳 期間的主時間峰振幅(正和負）、時間脈沖寬度(正和負）、時間脈沖特征圖能量(分別為正和 負）、時間峰間的平均時間距離（間隙或脈搏率）、正對負時間脈沖峰比、正到負時間峰的時 間距離、次級時間峰振幅和主對次時間峰振幅比。下表1中列出這些參數，且表1中的參考數 字是指圖6Α中提供的數字。
[0127] 表1:空間相關函數的峰位置中的時間變化的參數
[0128]
[0129]
[0130] 在這個實驗中，通過進行多個以時間分開的時段獲得幾個數據組(各自指示空間 相關函數在某一采樣周期內的時間變化），每個時段持續超過某一時間間隔，包括期望數量 的可檢測脈沖，這只是為了針對每個測量時段使用以上參數的平均值。將測量時段(相干照 射和斑紋圖樣檢測，通過像素矩陣)應用至手腕的相同位置。在開始實際測量以前，利用石 膏構建單個手模板，同時為每個不同受試者鉆一個孔，以允許照射受試者手腕。孔直徑略微 大于激光束直徑(大約lcm)。實驗的測試受試者是四個年齡在22與35之間，且性別和體重不 同的健康受試者。表2中列出受試者個人信息的概述。所有測量都重復若干次，以確保可重 復性和正確性。
[0131] 表2:
[0132]

[0133] ~為了驗證實驗結果中需要的10-15%變化的精確度(按照標準血糖儀），在手腕上 的相同位置經時照射，例如根據多個以時間分開的時段。為了確保滿足這個要求，針對每個 受試者的手利用石膏制造個體固定裝置，并進行幾次檢查測試。在檢查測試中，將每個受試 者的手臂插入固定裝置中，標記因為血流而脈動的皮膚位置，并在每個石膏的選定脈動位 置處鉆孔。然后每個受試者將他/她的手從石膏中拿出，并重新插入。重新插入時，標記的位 置再次與孔對齊。
[0134] 第二檢查測試旨在檢查石膏固定的經時穩定性。每個受試者將他/她的手插入固 定裝置中，并保持固定大約30分鐘，同時他/她被系統監測。圖6B中示出第二測試的結果，其 中可以清楚看到系統的穩定性，因為測量值結果變化不超過15%。基本上恒定的葡萄糖濃 度對應空間相關性函數峰位置的時間變化的基本上恒定的負脈沖寬度（圖6A的參數6)。葡 萄糖濃度以線U示出，單位為[ml/dl]除以10(代表100[ml/dl]的恒定水平），而參數6以線U 示出。以時間樣品計算參數6的單位(每個樣品是1/時間單位中的等級）。
[0135] 在初步檢查測試后，進行實際測量，以將欲指示手腕時間脈沖特征圖的空間相關 函數的峰位置的時間變化的參數與血液中葡萄糖濃度相聯系。為確保葡萄糖血液水平將只 會因為在實驗期間飲用含糖飲料而上升，每個檢查的受試者在進行測量前保持禁食約12小 時。非糖尿病者的血液葡萄糖水平在禁食后的預期值落到90至110[mg/dl]間的值范圍內。 在每次實驗開始時，檢查受試者的血液葡萄糖水平在這個范圍，而隨后受試者接受含糖飲 料，且水平發生變化。
[0136] 每個個體的葡萄糖濃度的增加速率不同，且取決于許多個人參數，諸如體重、代謝 率、血液中的胰島素水平等。測試受試者飲用約400ml含糖飲料(40K Cal)后達到的血液葡 萄糖水平在150與190[mg/dL]間的范圍內。每個實驗持續50-80分鐘，在此期間，每5分鐘重 復進行測量。每個5分鐘采樣包括捕獲被照射位置的六個相繼視頻文件，并用血糖儀 ("Accu-check"）獲取精確血液樣品，并利用標準血壓計手動測量血壓。所有實驗證實，血壓 不會隨實驗時間而變化。檢查血壓保持不變很重要，目的是確保斑紋圖樣的空間相關函數 的峰位置的時間脈沖特征圖的變化確實是由葡萄糖攝入，而非血壓變化所引起的。
[0137] MATLAB程序分析視頻，并從文件提取觀察到的參數。每個文件包括約5秒視頻樣 品，速率為350fps(幀每秒），能夠構建指示斑紋圖樣的空間相關函數的峰位置的時間變化 的數據，其通常含有6個時間脈沖峰。分別處理每個峰，并提取所選參數并求平均值，因此代 表脈沖特征圖每5分鐘的大約30個峰的平均值。對于每個參數，產生估計葡萄糖水平的最終 圖。針對每個參數和每個受試者生成估計和參考葡萄糖水平的聯圖。
[0138] 在實驗中，只考慮估計值的第一樣品。這些樣品對應葡萄糖水平上升的時間段。這 些樣品更可靠，原因有兩個。第一，葡萄糖代謝導致促胰島素第二信使的生物化學水平發生 變化，包括環狀核苷酸、肌醇磷酸、二酰基甘油和Ca 2+。這些變化也可以影響血液粘度。血液 流體粘度因生物化學代謝所引起的變化并不是線性的。第二，測試受試者可以忍受"精疲力 竭"。更具體地說，雖然石膏的固定性可靠，但不夠"牢固地"貼在手上，且在大約半小時測試 后，受試者可以產生自發運動。此類自發運動可以導致與振動特征圖發生與實際葡萄糖變 化無關的變化。
[0139] 計算包括估算光學提取參數與經由參考測量獲得的真實葡萄糖濃度間的相關系 數Cfg(它也被稱為相關峰的值）。需要重點提到的是，這個相關系數與斑紋圖樣間的相關函 數無關。相反，這個相關系數是光學提取參數(也就是空間相關函數的時間變化的參數)與 通過參考測量獲得的葡萄糖濃度間的相關水平的估計值。相關系數達到1或-1指示光學提 取參數與葡萄糖濃度間具有良好相關性。如果相關系數接近0,那么光學提取參數與葡萄糖 濃度間的相關性極小或無相關性。
[0140] 對于兩個空間函數g(x)與f(x)，將相關性定義為：
[0141] Cfg(x)=/f(x/ )g*(x/-x)dx/ (4)
[0142] 且對于離散函數而言：
[0143]
〇
[0144] 其中δχ是空間采樣間隔，且m是整數。相關峰的相關系數或值等于：
(6)
[0145] -
[0146] 需注意，空間坐標具有時變性，且因此所具有的實際坐標是：
[0147] Cfg(x+k(t))=/f (x7 )g*(x/ -x-k(t))dx7 (7)
[0148] 其中k(t)是時變函數。對于離散函數
[0149]
御：
[0150] 相關峰的相關系數或值等于：
[0151]
^
[0152] 此外，估算均方根誤差(RMSE)，以量化參考測量與常規血糖儀間的關系，且通過本 發明光學測量獲得測量數據，其中：
(10)
[0153]
[0154]其中Xl是第i參數值樣品，Γι是第i參考葡萄糖測量樣品，且N是樣品數量。將所計算 的樣品標準化為具有1的能量，然后應用RMSE估算值，以獲得所有參數的一般估算范圍。
[0155] 用四個測試受試者進行許多實驗，以提供原理驗證的證據。初始結果示出估算參 數很好地符合血液中的葡萄糖水平變化的正斜率。以下圖中提供所得的一些結果。
[0156] 在圖6C-6F、7A-7D、8A-8D、9A-9D、10Aa-10D中，示出所選參數與由血糖儀獲得的葡 萄糖水平的參考測量的時間演化。血液中葡萄糖濃度是由具有三角形的線表示，且來自脈 沖特征圖的光學測量參數是由具有正方形的線表示。利用常規葡萄糖儀裝置（"Acuu-check"）獲得參考圖（葡萄糖水平）。誤差線分別是指正與負偏差的標準偏差，通過各自的30 個峰樣品計算（按照圖上的每個點）。每個圖上的四個不同圖是指用相關受試者，在不同日 期，在早上期間進行的四個不同實驗，同時每個受試者保持禁食12小時。根據依每個受試者 在第一次測量(時間〇)時完成的校準以線性方式將所提取參數的值轉化為葡萄糖水平單 位。以下每個圖中示出相關性和RMSE系數。
[0157] 因此，本發明人已證實，內臟器官的葡萄糖血液濃度與屬性1之間存在強相關系 數。因此，可以在相關峰位置的變化的正峰振幅的振幅與葡萄糖血液濃度之間建立線性依 賴性。
[0158] 圖6C-6F是示出了測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰振幅（圖6A的參數/屬性 1)的相應變化的圖。圖7A-7D是示出了測試受試者血液葡萄糖水平變化和正峰與負峰振幅 間比例（圖6A的參數9)的相應變化的圖。圖8A-8D是示出了第二測試受試者血液葡萄糖水平 變化和正峰振幅（圖6A的參數1)的相應變化的圖。圖9A-9D是示出了第三測試受試者血液葡 萄糖水平變化和正峰振幅（圖6A的參數1)的相應變化的圖。圖10A-10D是示出了第四測試受 試者血液葡萄糖水平變化和正峰振幅(圖6A的參數1)的相應變化的圖。
[0159] 圖6C-6F是指受試者1。這個受試者的最佳相關參數是參數1。圖7A-7D示出了參考 葡萄糖水平與參數9的值間的精確反比。需注意，參數9實際上是參數1與5間的比例。一些結 果與血液中葡萄糖變化的整個周期的參考測量示出極高相關性。在圖7B中，可以看到，參數 9追蹤參考葡萄糖水平(方向相反）。參數9的時間曲線包括斜率為正的區域和斜率為負的區 域，從而呈現血液的葡萄糖水平的增加和減少的完全周期。獲得兩個曲線間的-0.916的相 關系數。計算這個參數在標準化估算參數的反函數(一減去標準化值)與參考之間的RMSE估 算值。在這種情況下，RMSE估算值等于0.17。
[0160]圖8A-8D是指受試者2。發現這個受試者的最佳相關參數為正脈沖振幅(參數1)。圖 9A-9D是指受試者3。發現這個受試者的最佳相關參數也是參數1。圖10A-10D是指受試者4， 最佳相關參數是1。
[0161] 表3匯總所有相關系數，而表4匯總來自圖6C-6F、7A-7D、8A-8D、9A-9D、10A-10D中 呈現的圖的所有RMSE估算值系數。
[0162] 表3:
[0166] 因此，本發明技術已證實提供用于估算血液中的葡萄糖濃度的光學遠程配置。用
[0163]
[0164]
[0165] 臨床試驗組測試本發明系統，且估算結果與常規侵入性方式獲得的參考測量值示出高相關 性和低誤差。
[0167] 使用本發明技術，已證實，從指示通過由手腕生成的斑紋圖樣的測量獲得的斑紋 圖樣間的空間相關函數的時間變化的數據提取的至少一個參數與血液中葡萄糖濃度變化 成比例。本發明技術提供了一種遠程測量血液中葡萄糖濃度的非侵入性方式，同時其只使 用低功率發射激光器和相機。
[0168] 以下描述本發明的另一個實施方案，其利用將外場施加至在上述光學測量下的某 一區域，這種技術可以有利地用于更準確地測量各種參數，諸如葡萄糖濃度、Ι0Ρ、骨折。
[0169] 就這一點而言，參考圖11A，其通過框圖示出用于監測受試者身體狀況的本發明測 量系統500。系統500大體上類似于上述系統200和300進行配置，也就是包括測量單元110和 控制單元100,但其中，測量單元110包括外部場源502,且控制單元被配置用于接收指示由 單元502生成的外場EF的輸入數據和用于一起處理這個數據與圖像數據，以確定一種或多 種身體狀況。此類測量系統可以根據具體應用用于醫療裝置。
[0170] 因此，如圖中所示，測量單元110包括相干光源202(例如激光源）；具有像素檢測器 陣列(PDA)lll和成像光學器件(例如單鏡頭）112的成像單元;和場源發生器單元502。控制 單元100可以通過導線或無線信號傳輸（例如RF、IR、聲學）連接至PDA 111的輸出和單元 502,且在一些應用中，相同或額外的控制單元可以包括用于選擇合適照射波長的照射控制 器，以及用于控制單元502操作的控制器，例如根據具體情況用于例如通過改變頻率來調整 此場。
[0171 ]相干光源202發射光束104,以在某一時間段內（連續或根據多個以時間分開的時 段）照射對象1〇2(所關注的區域9)，且同時使所關注的區域接受具有已知參數(例如場分 布）的預定外場EF。這可以是磁場或壓力場(聲波）。如上所述，成像單元將相干光聚集在偏 離對象平面的平面上，從而產生所述對象的離焦圖像，而且，因為所述對象的漫射表面，生 成了次級斑紋圖樣，它是因為來自所述對象的相干光束的反射/散射所形成。斑紋圖樣向成 像光學器件112傳播，且被PDA 111捕獲，以生成輸出測量數據。外加場影響所關注的區域的 測量光學響應。在一些情況下，例如當所施加場是聲壓場時，施加這種場影響斑紋圖樣品 身。在一些其它應用中，例如當所施加場是磁場時，因為外加磁場所具有的法拉第效應，光 場的波形（空間相位分布)相對于葡萄糖濃度成比例地改變。一般來說，光學相位的變化導 致斑紋分布的變化，這與時間有關，因為血液搏動或因為外部聲場產生的振動/運動。
[0172] 圖11B示出上述被配置用于測量葡萄糖水平的系統500的實驗裝置。所述實驗系統 的構造與上述圖11A的系統類似，也就是包括測量單元110(相機)和控制單元(計算機）100。 在這個例子中，測量單元110包括磁場源502,其被配置用于將預定磁場施加至在測量下（也 就是在成像中）的區域。同樣，在這個例子中，測量單元被配置來照射受試者的手腕。如圖中 所示，測量系統被配置為腕表，也就是被可安裝在患者手腕上的手環樣固定器120攜帶。
[0173] 實際上，此類單個腕表裝置提取不同生物醫學參數。系統500的配置和操作是基于 兩種光學途徑:提取并分離遠程振動源，和通過暴露至外加磁場的某些材料使線性偏振光 旋轉。所述技術基于追蹤手腕(所關注區域)在被激光束照射時產生的反射次級斑紋的時間 變化。皮膚的時間振動特征圖的變化與磁性介質由時變葡萄糖濃度所產生的變化導致這些 時間變化。用于以非接觸方式檢測生物醫學參數、葡萄糖和脫水的實驗測試相比常規參考 測量示出良好結果。根據這個實施方案，本發明系統用于觀察用激光束照射接近血動脈的 人類皮膚和由附接至裝置的磁場源502(DC場(例如永磁體)或AC場源)所產生的磁場所產生 的次級斑紋圖樣。斑紋圖樣是自干涉隨機圖樣，且導致斑紋圖樣隨干涉變化的運動影響光 波。通過使用這種技術，可以追蹤皮膚的時間運動。從血流量脈動可以監測各種生物參數。 磁場是產生法拉第效應所必需的，也就是線性偏振光在穿過介質時振動平面旋轉。改變波 前的偏振態導致所檢測斑紋場變化。
[0174] 如示出具體非限制性實例的圖11B中所示，外部場源502包括置于患者手腕與測量 單元間的磁體130。這是為了確定由磁光材料所產生的旋轉的極小變化。葡萄糖具有法拉第 效應，這是由于葡萄糖分子的環形結構所產生。當將磁體加入裝置(例如，手環樣設計)時， 磁體產生磁場，且因為法拉第效應，斑紋圖樣由于存在葡萄糖分子而改變。因為其它材料不 具有法拉第效應，所以可以分配只因為葡萄糖濃度所引起的斑紋圖樣。這導致葡萄糖濃度 的估算精確度高得多。
[0175] 相干光源是綠色激光器(波長為532nm)。激光輸出功率為約10mW。相機的成像光學 器件輕微離焦，用于實驗中的光學器件的焦距為50mm，且激光器到受試者手腕的距離為約 50cm。相機以350幀/秒(fps)的速率捕獲來自受試者手腕的次級斑紋圖樣的圖像。在提取每 一幀的斑紋圖樣后，進行相關性研究，并獲得峰對時間的2-D位置的變化。每個脈沖形狀類 似于ECG PQRST，在實驗中，考慮五個脈沖的平均值。
[0176]本發明人使用MATLAB軟件產品，其針對新的因素（也就是法拉第效應和它對斑紋 場的影響）進行修改，以分析從相機中獲得的視頻，并從文件提取所觀察參數。算法以斑紋 圖樣的橫向移動為手段，利用相關性技術分析兩個相繼幀間的差異，因此，每一幀產生移動 特征圖的一個值。一旦獲得振動特征圖，考慮脈動移動峰。在一些情況下，分析脈動特征圖 的時間變化。每個文件包括約5秒視頻樣品，速率為545fps (幀每秒），通常含有8個脈沖峰。 分別處理每個峰，并提取所選參數并求平均值，因此代表脈沖特征圖每5分鐘的大約30個峰 的平均值。主要測量參數是最大脈沖振幅，指一次心跳期間的最高振幅。
[0177] 使用磁體證實法拉第效應。就這一點而言，參考圖11C，其更具體地示出了圖11A的 利用磁場源502的系統的操作原理。
[0178] 穿過磁光材料傳播的光束的偏振旋轉角：
[0179]
[0180] 其中#是費爾德(Verdet)常數，B是磁場，且L是相互作用長度，心是光波長，且Δη 是兩個導致旋轉的圓偏振態間的折射率差異。如所知，解除斑紋場的相關性所需的最小磁 場Bmin與以下成比例：
[0181] Bmin^3TL0R (12)
[0182] 其中R是照射光束的半徑，且L是相互作用長度。式12定義所提出方法的敏感性。
[0183] 反射表面的時間運動導致隨機斑紋圖樣隨時間變化。首先，根據時間捕獲一組圖 像。這些相繼圖像在第二步驟中相關。通過計算相關性，可以提取圖樣的相對運動。這個相 對運動是通過分配相關峰的時變位置獲得。人類皮膚由于血液脈動流所引起的時間運動與 斑紋圖樣的相對移動成比例：
[0184]
[0185] 其中β是斑紋圖樣的變化，α是被照射表面(在我們的例子中，人類皮膚)的傾斜角， 且λ是波長(在我們的例子中，532nm) 〇
[0186]葡萄糖濃度Cv( t)的時間變化與β( t)的時間變化成比例：
[0187] Cv(t)^P(t) (14)
[0188] 因此，斑紋圖樣的相對移動監測葡萄糖濃度的時間變化。
[0189] 施加磁場的重要性在于，其允許與葡萄糖而不是其它材料相互作用，因為葡萄糖 分子相比血流中的其它材料的分子具有的高費爾德常數。
[0190] 圖11D示出流程圖，解釋皮膚的時間運動和法拉第效應對斑紋圖樣變化的貢獻。
[0191] 圖11E示出了通過11B中所示具有磁體的手環樣裝置獲得的ECG測量中的一個，這 個圖是用于監測葡萄糖濃度和脫水水平。使用MATLAB軟件程序，其分析從相機獲得的視頻， 并從文件提取所觀察參數。每個文件含有約5秒視頻樣品，速率為545fps(幀每秒），通常含 有8個脈沖峰。分別處理每個峰，并提取所選參數并求平均值，因此代表脈沖特征圖每5分鐘 的大約30個峰的平均值。主要測量參數是最大脈沖振幅，指一次心跳期間的最高振幅。
[0192] 為確保葡萄糖血液水平將只會因為在實驗期間飲用含糖飲料而上升，每個檢查的 受試者在進行測量前保持禁食過夜約12小時。非糖尿病者的血液葡萄糖水平在禁食后的預 期值落到90至110[mg/dl]間的值范圍內。在每次實驗開始時，檢查受試者的血液葡萄糖水 平在這個范圍，而隨后受試者接受含糖飲料，且水平發生變化。
[0193] 每個個體的葡萄糖濃度的增加速率不同，且取決于許多個人參數，如體重、代謝 率、血液中的胰島素水平等。受試者飲用500ml含糖飲料（195Cal)后得到的血液葡萄糖水平 為130至160[mg/dL]。每個實驗持續50-80分鐘，在此期間，每5分鐘重復進行測量。每個5分 鐘采樣包括捕獲被照射位置的四個相繼視頻文件，并用血糖儀（"Accu-check"）獲取精確血 液樣品，并利用標準血壓計手動測量血壓。所有實驗都證實，血壓在實驗時間內尚未改變， 檢查這一點是重要的，目的是確保脈沖特征圖的預期變化實際上是由攝入葡萄糖而不是因 為血壓變化造成。
[0194] 圖11F-11I示出血液中的葡萄糖水平，且最大振幅峰葡萄糖水平是由曲線？:（紅 色)表示，且光學測量參數是由曲線P2(藍色)表示。利用葡萄糖儀裝置（"Acuu-check"）獲得 參考圖（葡萄糖水平）。四個不同圖是指在不同日期，在早上期間進行的四個不同實驗，同時 每個受試者保持禁食12小時。根據依每個受試者在第一次測量(時間0)時完成的校準以線 性方式將估計值轉化為葡萄糖水平單位。測量本發明光學測量值與參考值間的標準偏差。 如所示，通過光學測量參數追蹤葡萄糖水平，光學測量值在葡萄糖返回正常水平時上升和 下降。
[0195] 在上述與圖11B和11C的測量系統有關的實例中，外加磁場是由永磁體生成的場。 因此，在這個實例中，將相關函數具有較高振幅的部分確定為對應于葡萄糖分子的響應，并 用于處理和計算葡萄糖濃度。
[0196] 應當指出的是，根據另一個實例，外加磁場可以是AC場，它是時間周期刺激物。在 這種情況下，使用相關峰位置變化的時間圖的傅里葉變換，并提取變化譜。然后，檢查光譜 在外部刺激物(s imulator)(磁場)的刺激頻率下的振幅值。
[0197] 脫水的遠程光學監測
[0198] 脫水是需要連續監測的重要生物醫學參數。脫水水平的參考是體重的相對變化。 水在人體中具有許多作用。它充當建筑材料，溶劑，反應介質和反應物，營養物和廢物的載 體，在體溫調節中起作用，并充當潤滑劑和減震劑。通過遠程光學測量監測脫水水平的能力 可以用在運動員的身體活動中。此外，脫水可能是譫妄的一個原因；老年人和重病者中的癡 呆的成因。高度脫水被視為熱耗竭和中暑的風險因素。
[0199] 水是我們人體的主要成分。水分子多于人體內任何其它分子（約60%的體重是 水）。在環境舒適條件（18-20°C)和低代謝率(休息至輕度鍛煉)下，體內水水平受到良好控 制。當流體喪失與流體消費間出現負平衡，接著就脫水。習慣以三個嚴重程度稱呼脫水:輕 度、中度和重度。病征和癥狀從嘴發干和發粘惡化為嗜睡或倦怠，再到少尿和無尿、譫妄和 神志不清。一些脫水病例(>10 % )可能致命。
[0200] 本發明人已證實，用于監測血流中葡萄糖濃度的相同測量裝置(例如可穿戴裝置） 也可以用于測量脫水水平。如同葡萄糖和脫水一樣，進行初步臨床試驗，以驗證所提供的操 作原理。
[0201] 在由本發明人開展的實驗中，失水是通過在實驗前后稱量受試者體重來估算。脫 水方案包括坐在內部溫度為50 0C的室內。每隔幾分鐘，給室通風，以防止吸收過多熱和體 溫過高。在熱暴露期間，用上述手環裝置獲取三次0CG測量值。在三個時間點獲取測量值:暴 露的第〇分鐘、第40分鐘和第70分鐘。研究三個具有以下特性的健康個體：
[0202]
[0203]實驗已證實，甚至可以有效監測身體水平衡的微小變化。
[0204]可以比較葡萄糖研究中檢查的相同生物醫學參數(指一次心跳期間的最高振幅）， 以評估體重因脫水而產生的變化。在這種情況下，根據第一次測量(時間=0)時的校準以線 性方式將重量轉化為估算值，并比較測試受試者的重量與通過本發明光學裝置測得的最大 振幅峰。例如，受試者在開始實驗時的重量為74.4kg，且在暴露結束時為73.7kg。將峰脈沖 振幅和重量校準為100%，然后比較重量的變化與光學測量參數的變化。光學測量參數的大 幅下降指示受試者脫水水平。
[0205]實驗已證實，可以同時測量多個生物醫學參數，而不會彼此干擾。如上所述，本發 明人使用圖11B的相同實驗裝置，以測量幾種不同生物化學參數，包括葡萄糖濃度和脫水。 應當指出的是，在所有實驗中，受試者是健康人，且在整個實驗期間測量其血壓，以確保實 際上對β沒有其它效果，而不是葡萄糖濃度變化(參見式13)。
[0206] 圖11J示出例示本發明人用于監測葡萄糖濃度和脫水水平的算法。所述算法主要 基于在時間相鄰幀的斑紋圖樣的圖像間建立相關性，并檢查所得相關峰的位置的移動。
[0207] 應當指出的是，當施加磁場時，葡萄糖濃度的測量結果更準確，因為經受磁場的葡 萄糖分子誘導的法拉第效應與葡萄糖濃度成比例地影響/改變光場的空間相位分布。光學 相位的變化導致斑紋分布變化，這與時間有關，因為血液搏動。
[0208] 血液酒精濃度
[0209] 接下來的部分涉及本發明人對人類受試者進行的測試，目的是確定血液酒精濃度 與時域中斑紋圖樣的空間相關函數的特征(例如相關峰和/或其值)的時間變化的一個或多 個參數間的關系。
[0210] 這些測試是用大體上類似于圖1B，設計成上述手環樣裝置的實驗系統開展。實驗 系統只包括照射受檢對象（以生成次級反射斑紋）的綠色激光器和連接至計算機(控制單 元)的離焦相機，其觀察從受試者手腕反射的次級斑紋圖樣。激光器到受試者手腕的距離為 約10cm。在所有實驗中，相機的采樣速率為405FPS(幀每秒）。相干光發射器是綠色CW(連續 波)激光器，波長為532nm，近似功率為100mW。將激光束入射角選定為相對于受試者手腕成 75度。
[0211] 在測量期間，實驗系統和常規酒精呼吸測量裝置同時測試每個測試受試者，以得 到可靠的參考。還使用BAC計算器來得到次級參考。
[0212] 測試期間獲取的樣品的形式為AVI文件(視頻文件），其在時間上示出斑紋圖樣。用 過使用'MATLAB'程序和圖像處理技術，本發明人定位每一幀上2-D斑紋圖樣的位置。Matlab 程序首先通過比較相鄰的幀移除背景靜態噪聲，然后分析相鄰幀間的斑紋的移動，以生成 指示皮膚(和因此血管)運動的數據。
[0213] 更具體地說，確定相鄰幀中斑紋圖樣間的空間相關函數。然后，針對每一幀繪制空 間相關函數的峰的位置的X和Y坐標，并確定相鄰幀間的這個峰的移動，以生成指示空間相 關函數的時間變化和皮膚(和因此血管)運動的時變函數。分析曲線圖，并從時變函數提取 幾個參數。時變函數的參數包括主峰振幅、兩個鄰近峰間的距離、主峰和次峰振幅間的比例 等。總共提取19個不同參數。每個AVI文件提供六個不同時間脈沖以及六個脈沖的參數的平 均值。將所有這些數據繪制成excel輸出數據表。每次，獲取每個測試的五個樣品并求平均 值。
[0214] 在35分鐘時間內，這個過程每次重復大約5-7分鐘。對五個受試者開展五個不同實 驗。所有受試者都是健康的具有平均體重的一般飲酒者（四名男性和一名女性）。第一測量 是在時間零時，然后開始飲酒。然后，受試者飲用已知量高度數酒精飲料，并檢查受試者血 管行為。每次用實驗裝置測量后進行呼吸測試，后者用作參考。
[0215] 在第二組測試中，長時間(75min，當每15分鐘采樣時)測試五個受試者。
[0216] 在每個實驗的整個持續過程中，每個受試者坐在實驗系統前，同時他的手腕被激 光束照射。綁住每個測試受試者的手臂并固定至所述系統，以確保受試者脈沖將不受任何 其它外部變量(諸如不自主運動）的影響，從而增加測量精確度。
[0217] 參考圖12A-12B，基于飲酒前（圖12A)和飲酒后（圖12B)的測量值示出指示斑紋圖 樣位置的時間變化(因為人類手腕上皮膚的運動)的不同時變函數，這是通過本發明系統生 成。
[0218] 在收集并分析所有結果后，選擇與實驗最相關的五個參數。根據科學研究，酒精需 要時間來吸收(不同于其它材料，如例如葡萄糖）。因此，確定適合檢查結果的方式是通過兩 個時間設定:飲酒前和半小時后。這是因為，根據科學研究，在攝入酒精后半小時至一小時 之間達到最大酒精水平。然后，酒精水平下降。所選的參數是:脈沖大小、負脈沖大小、峰距 離(Peakdis)、主峰與次峰位置間的比例（比寬度)和主峰與次峰振幅間的比例(主次峰比）。 下文圖中將示出這些參數。使用另一個測試作為參考，測量不飲用一點酒精的受試者的參 數。表5示出關于測試受試者的相關細節。
[0219] 表5
[0220]
[0221] 參考圖13,示出了描述空間相關函數(指示時域中皮膚振動特征圖的函數)的峰位 置的時間變化的函數中的脈沖大小。圖14A-14B是示出測試受試者脈沖大小由于飲酒引起 的隨時間的變化的圖。
[0222] 脈沖大小是主脈沖在移動振幅為零的水平下的寬度。這個參數的單位是毫秒。脈 沖大小是血管外層經歷最大移動的時間量。
[0223] 表6匯總脈沖大小在飲用酒精前和一定時間（25min和35min)后的值。表7匯總脈沖 大小在長持續時間測試中的值，其中在飲用酒精前和此后每15min(持續75min)進行測量。
[0224] 表6:
[0225]
[0226]
[0227]表 7
[0228]
[0229] 表6和7的數據分別在圖14A和14B中通過圖表示出。
[0230] 可以看到，脈沖持續時間存在恒定且顯然可見的下降，說明脈沖的運動"較尖"（較 短）。脈沖持續時間的這種下降可以指示高血液酒精濃度。
[0231] 參考圖15,示出了描述空間相關函數的峰位置的時間變化的函數中的正脈沖大 小。圖16A-16B是示出測試受試者的正脈沖大小由于飲酒引起的隨時間的變化的圖。
[0232]正脈沖大小是正脈沖(相對于主峰)在移動振幅為零的水平下的寬度。這個參數的 單位是毫秒。
[0233] 表8匯總正脈沖大小在飲用酒精前和一定時間（25min和35min)后的值。表9匯總脈 沖大小在長持續時間測試中的值，其中在飲用酒精前和此后每15min(持續75min)進行測 量。
[0234] 表8:
[0235]
[0236]
[0237]
[0238] 表8和9的數據分別在圖16A和16B中通過圖表示出。
[0239] 可以看到，脈沖持續時間存在恒定且顯然可見的上升。這說明正脈沖的運動"遲 緩"，該行為與主脈沖相反。
[0240]參考圖17，示出了描述空間相關函數的峰位置的時間變化的函數中的峰極間的距 離。圖18A-18B是示出測試受試者峰極間距離由于飲酒引起的隨時間的變化的圖。
[0241 ]峰極間距離(又稱為"peakdis"）是血管從最大峰運動到最小峰的時間，反之亦然。 這個參數以毫秒衡量。
[0242] 表10匯總峰極間距離在飲用酒精前和一定時間（25min和35min)后的值。表11匯總 峰極間距離在長持續時間測試中的值，其中在飲用酒精前和此后每15min(持續75min)進行 測量。
[0243] 表1〇:
[0244]
[0245]
[0246]
[0247] 表10和11的數據分別在圖17A和17B中通過圖表示出。
[0248] 可以看到，血管從最大峰跳到最小峰的時間明顯下降。
[0249 ]參考圖19，示出了描述空間相關函數的峰位置的時間變化的函數中的主峰和次峰 位置。圖20A-20B是示出測試受試者的主峰與次峰位置間比例由于飲酒引起的變化的圖。主 與次峰位置間的比例沒有單位。
[0250] 表12匯總主峰與次峰位置間的比例在飲用酒精前和一定時間（25min和35min)后 的值。表13匯總主與次峰位置間的比例在長持續時間測試中的值，其中在飲用酒精前和此 后每15min(持續75min)進行測量。表12和13的數據分別在圖19A和19B中通過圖表示出。
[0251] 表12:
[0255] 參考圖21，示出了描述空間相關函數的峰位置的時間變化的函數中的主負峰振幅 和次正峰振幅。圖22A-22B是示出測試受試者的主峰和次峰振幅間比例由于飲酒引起的變 化的圖。
[0256] 表14匯總主與次峰振幅間的比例在飲用酒精前和一定時間（25min和35min)后的 值。表15匯總主與次峰振幅間的比例在長持續時間測試中的值，其中在飲用酒精前和此后 每15min(持續75min)進行測量。表14和15的數據分別在圖22A和22B中通過圖表示出。
[0257] 表14:
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262] 可以看到，當血管中有酒精時，次峰相對于主脈沖變得更小。這還證實了次峰行為 作為血管中存在酒精的指標的重要性。
[0263] 參考圖23,示出了描述指示時域中皮膚振動特征圖的相關函數的峰的空間位置的 時間變化的函數中的背景噪聲。圖24是示出了測試受試者由于飲酒引起的背景噪聲的標準 偏差變化的圖。
[0264] 只在長持續時間測試中檢查背景噪聲的標準偏差。
[0265] 表16匯總背景噪聲在長持續時間測試中的標準偏差值，其中在飲用酒精前和此后 每15min(持續75min)進行測量。圖24中通過圖表示出表16的數據。
[0266] 表16:
[0267]
[0268] 從表16和圖24，可以看到當血管中存在酒精時，背景噪聲減少。
[0269]因此，已證實，本發明也可以用于測量血液中的酒精水平。本發明技術所提供的優 點在于以下事實:本發明技術能夠實時且非侵入性地估算血流中的酒精。這與已知的呼吸 分析技術相反，后者不太可靠，因為它測量呼吸中的低濃度酒精。
[0270] 本發明人還利用本發明技術開展了測量呼吸、血液凝結和血氧定量的實驗。用于 這些實驗中的實驗裝置大體上類似于圖1B的系統，且在一些情況下，還使用了光束擴展器。
[0271] -般來說，所述系統包括激光器、快速數碼相機和它的成像鏡頭以及處理所感測 圖像的計算機。為了比較，所有實驗利用兩個激光器系統進行兩次。第一個是可見光激光器 (Nd: YAG激光器，波長為532nm)，且第二個是非可見光IR(紅外)激光器，波長為1550nm。兩個 系統產生類似結果。對于使用可見光激光器的系統，使用數碼PixelLink型號A741的相機。 相機以約2200幀/秒(fps)的速率捕獲從受試者胸部反射的次級斑紋圖樣的圖像。用于實驗 中的光學器件的焦距：532nm激光器系統為150mm，且IR系統為600mm。激光器到受試者胸部 的距離為約40m。激光輸出功率為約50mW。為了校準激光束，使用光束擴展器x3。對于非可見 光激光器系統，為了眼睛健康，使用1550nm下的IR激光器，并將相機型號變為EHD-IK112。相 機的采樣速率取決于具體的實驗，且從20f ps變化至約2000fps。在所有情況下，在健康雌性 豬模型-家養大白豬和長白豬的雜種，重量為約50kg-上進行實驗。這些動物的血液循環、心 臟、皮膚和消化系統與人類相似。在每個實驗中，對一只不同的豬進行十個實驗。使豬麻醉， 并置于人工呼吸下。
[0272] 為了測試每個指標，控制所有參數，且對于每次測量，它們中只有一個通過使用藥 品和手術器械變化。例如，為了測量脈搏率，使用腎上腺素降低/升高豬的心率，同時呼吸器 和其它藥品控制其血壓、血氧飽和度等。在每個實驗中，測試幾個參數。所有測量值都是從 相同的測量點-豬胸部獲取。所有參數都通過相同方法測量。唯一的不同是分析結果所處過 程。
[0273] 脈搏和呼吸率是在時間尺度上測量，但所有其它參數的結果都是從運動的振幅值 提取。因此，本發明同時監測脈搏和呼吸率以及一個或多個其它參數。由于每個參數具有特 殊特性(振幅值和形狀），且因為本發明追蹤納米級運動，所以可以同時測量多種參數。
[0274] 本發明人開展了其它實驗，且證實本發明技術同時監測多個(在這個具體實驗中 為五個)生物醫學指標-心跳速率和形狀、呼吸、血脈壓、血液凝結和血氧飽和度的能力。所 有測量都是在40米遠距離處對豬同時進行。
[0275] 還應當指出的是，對不同類型的皮膚(紋理和顏色)進行實驗，且已證實，結果實際 上不取決于所用波長。
[0276] 另外，為進行遠程生物醫學估計，一般需要校準過程。校準基本上是找到可以將像 素中完成的光學測量轉化為具體生物醫學參數的絕對值的轉化因子。這實際上是通過將手 術室設備的讀數等價轉化為光學讀數來完成。實際上，校準可能取決于完成測量的位置。然 而，本發明人已發現，測量的可重復性極好。本發明人在將測量系統放置在追蹤器上時開展 實驗，所以所述系統能夠在運動對象上測量相關生物醫學參數，且每次從相同位置提取測 量值。
[0277]
[0278] 呼吸是向身體供應氧氣并從身體移除二氧化碳的過程，而它的速率是每分鐘呼吸 次數。成人的正常速率是12-20次呼吸/分鐘。
[0279] 如同心率實驗中一樣，通過處理來自豬胸部的反饋結果完成測量。測量涉及時變 斑紋圖樣的相關性，并相對于時間繪制相關峰的相對移動的振幅。用呼吸器完成參考測量， 同時控制每分鐘呼吸次數，并在每次測量中作出改變(在13-20次呼吸/分鐘的范圍內）。
[0280] 應當指出的是，數據分析算法允許分離心率以及其它參數，并從結果中過濾掉呼 吸運動，下文呈現的結果是心跳，且它們不受呼吸的影響，過濾是通過檢查譜域，識別呼吸 頻率，然后將它從時間信號中移除來完成。在呼吸實驗中，使用或不適用呼吸器進行測量， 且已證實，當受試者自由呼吸時，測量呼吸沒有顯著差異。
[0281] 總共開展9個呼吸實驗，且通過使用呼吸器(或栗送空氣的呼吸機)使呼吸次數在 不同實驗中變化。然后，針對每一個實驗強加不同呼吸率。圖25A和25B呈現一個呼吸實驗 (實驗編號1)的結果，且圖25C中呈現所有9個實驗的結果匯總。實驗已證實，光學裝置與參 考測量(呼吸器)之間存在幾乎完美的相關性(99.7% )。將呼吸實驗匯總于表17中。
[0282] 表17:
[0283]
[0284] 血液凝結（INR):
[0285] 本發明技術也可以用于確定血液的凝結狀況。凝結是受傷后血液形成血塊，以阻 止出血并治愈傷口的過程。所述過程涉及兩種組分-血小板和蛋白，它們都被稱為凝血因 子。血小板在受傷位置周圍形成，且同時血漿中的蛋白響應形成血纖維蛋白，并強化血小板 栓。當其中一個凝血因子或血小板有缺陷或不正常時，便出現凝結障礙。可能出現過度凝血 的傾向增加(血栓)或出血風險增加(大出血）。血液凝結障礙可以是遺傳的，或另一種疾病 的結果，或藥品的副作用。
[0286] 測試血液凝結的常見方式是PT測試(凝血酶原時間），其測量向血液添加某些化學 品后血液凝結所需時間。PT測試的正常結果是10-12秒。因為PT結果因實驗室不同而不同， 通常使用標準測試-INR(國際標準化比率），并將其定義為：
[0287] (Π)
[0288] 這里，ISI(國際靈敏度指數)代表任何商業系統相對于國際標準的響應性。每個制 造商給他們制造的組織因子分配ISI值。ISI值指示特定批次組織因子與國際參考組織因子 相比如何。ISI通常在1.0與2.0之間。
[0289] 正常INR值接近1，且服用抗凝血藥物的患者的INR值較高，而且需要定期監測（通 常在2至3之間）。INR可以通過血液測試或通過便攜式監測設備監測，后者需要從指尖獲取 一滴血樣，并插入所述設備中。
[0290]用于本發明人開展的實驗中的凝結作用的參考測量是利用CoaguCheck XP設備的 自動化INR測量完成。給豬注射兩支Heraf in，同時每5min監測INR水平。脈沖特征圖與身體 由于血管活動而引起的振動的時間演化區分開。
[0291] 實驗程序類似于先前的實驗程序。從心率峰和它的振幅形狀和值分析結果。更具 體地說，使用類似于圖1B的系統照射皮膚的一部分。檢測到斑紋圖樣的變化，并如上所述處 理，確定相關函數和所述相關函數的特征(例如，峰位置和/或峰大小）的時間變化。實際上， 因為凝結作用變化直接影響血液粘度，凝結作用強烈影響例如靠近主血動脈的皮膚表面的 機械運動。因此，用光聲機測量運動特征圖允許在校準后提取代表血液凝結狀況的INR參 數。
[0292] 圖26代表1NR實驗結果。曲線&(紅色)對應參考測量，而曲線C2(藍色)對應光輸出。 圖間的相關系數為0.8,也就是兩種方法間的相關性為80%。可以通過分析振幅值和形狀估 計INR結果。
[0293] 氧飽和度
[0294] 血氧飽和度水平是載有氧氣的紅細胞的百分比。當紅細胞通過肺時，它們被氧氣 飽和，然后轉運到身體器官。飽和(氧飽和度）的紅細胞的正常百分比高于95%。當氧飽和度 掉到90%以下時，視為缺氧。沒有充足血氧水平，身體無法正常工作。
[0295] 有兩種測量血氧水平的經典方法:脈搏血氧定量法和動脈血氣測試。氧飽和度也 可以使用光譜光學相干斷層成像術在可見光范圍（450nm至700nm)內測量。
[0296] 脈搏血氧測定儀是一種光學傳感器，其基于以下事實:血紅蛋白-紅細胞中的氧氣 載體-隨著氧氣水平變化而不同地改變其對可見光的吸收。攜帶氧氣的血紅蛋白吸收不同 于脫氧血紅蛋白的波長的光。血氧測定儀使用紅光和紅外光發射器和接收通過傳感器位置 的光的光檢測器。在由本發明人開展的實驗中，測量裝置將血氧測定儀連接到豬尾巴上。每 10秒鐘記錄氧水平。將激光束投射到豬胸部，同時關閉栗氧機，豬停止呼吸，導致氧值下降。 而且，注射神經肌肉阻滯劑，以阻止自主呼吸。
[0297] 圖27A-27C呈現針對兩個飽和水平實驗接收的結果，同時進行參考測量，并與光學 結果相比較。本發明光學系統記錄150秒。圖27A中示出身體由于血管活動引起的振動的時 間演化，由光學系統記錄。采樣頻率為1027Hz。通過分析每10秒振動特征圖的標準偏差 (STD)分析圖表中因為血液中氧變化所引起的變化。振動特征圖的STD與血流中氧水平相 反。光學結果乘以常數(37.6)，使得光學系統的第一值將與參考值是相同值。圖27B和27C中 呈現結果，其中曲線m(紅色）對應參考測量，且曲線出（藍色）對應本發明光學系統的光輸 出。對于圖27B和27C，圖表間的相關系數分別為0.944和0.981。表18中出現實驗技術參數的 匯總。
[0298] 表18:
[0299]
[0300] 以下是本發明其它實驗的描述，證實可以如何將本發明用于測量受試者的各種其 它參數/狀況。
[0301] 眼內壓
[0302] 以下描述圖28-32的部分是指由本發明人對兔開展的測試，目的是確定眼內壓 (Ι0Ρ)與時域中受試者眼睛的振動特征圖的參數的關系。
[0303] 所述測試比較了兔眼睛的Ι0Ρ與描述空間相關函數的峰的時變位置的時變函數的 平均振蕩振幅(所述時變函數指示兔眼睛的振動）。測試表明，Ι0Ρ的時間變化與Kt)的時間 變化(與斑紋圖樣的相對移動成比例)成比例：
[0304] Pi〇P(t)^0(t) (15)
[0305] 因此，i3(t)可用于估計Ι0Ρ。
[0306]測試目的是表明，視網膜中血管的血壓影響鞏膜/虹膜的運動，影響方式與Ι0Ρ相 關，也就是鞏膜/虹膜由于對眼睛的供血輕微搏動。這個運動雖然極小，但可以被本發明的 基于斑紋的測量檢測到，因為我們的技術可允許的運動精度在納米級別。重要的是要強調， 所測量的運動只是虹膜/鞏膜的搏動，而不是虹膜或眼睛的運動。虹膜或眼睛的運動是不期 望的，且可以通過在足夠短時間尺度上測量來過濾。
[0307]在實驗裝置中，兔具有連接至其眼睛的輸液，目的是控制其Ι0Ρ。實驗系統是如同 圖1B的系統一樣設置，其中將光學監測系統放置在離兔約50cm的地方。所述系統包括快速 相機和激光器。用Matlab軟件通過計算機(控制單元)分析相機的讀數。實驗系統監測由于 來自兔鞏膜的反射生成的次級斑紋圖樣，并追蹤斑紋圖樣的運動軌跡。在實驗期間，使兔麻 醉。相干光源是CW Nd:YAG激光器的諧波，其產生波長為532nm的光束，以照射兔的鞏膜。利 用"PixeLink"的快速數碼相機分析反射。用Matlab軟件分析所得結果。
[0308] 為了在實驗期間改變兔眼睛的ΙΟΡ，改變輸液袋的高度。已知，壓力差與高度差成 比例，且可以如下估算：
[0309] AP = pgAh (16)
[0310] 其中P是輸注液體的密度，g是重力加速度，且Ah是高度差。式6中所得壓力值換算 為mmHg單位可以使用以下換算公式計算：
[0311] lPa = lN/m2 = 9.8692X 10-6atm = 7.5006X10-3托= 7.5X10-3mmHg (17)
[0312] 參考圖28,描繪了示出描述空間相關函數峰的時變位置的時變函數的振蕩振幅的 圖，所述時變函數指示眼睛根據眼內壓（Ι0Ρ)的變化，其中時變函數是通過上述使用2mW激 光器的系統生成。
[0313] 可以看到利用上述實驗系統獲得的空間相關函數的峰的時變位置的振蕩振幅與 根據式7和8計算的Ι0Ρ(以mmHg單位計）（基于輸液袋與兔眼睛間的高度差)之間的關系。
[0314] 圖表示出三組測量，每組根據不同技術進行。最上面的曲線600是通過以100幀/秒 的速率采樣獲得，而每次測量是分開進行，且在時間軸上并不是連續的。中間的曲線602對 應以133幀/秒的采樣速率，以連續測量方式進行的測量。最下面的曲線604是利用連續測 量，但以100幀/秒的采樣速率獲得。每個測量值周圍的條(bar)表示對超過20個測量值求平 均值后的標準偏差。激光器的電流為〇. 2A，意味著照射功率為約2mW。
[0315] 從所得結果可以看到，對于高于~40mmHg壓力，空間相關函數的峰的時變位置的 光學確定的振蕩振幅減小。這是因為，這大約是兔眼睛的固有Ι0Ρ;當誘導壓力高于這個Ι0Ρ 值，測到了下降，因為輸液袋克服了兔眼睛內的固有壓力。還可以在所述實驗中看到，測量 誤差為約15%。但需要重點注意的是，常規測量裝置的精確度也是約10%-15%，而當前技 術是遠程無害測量裝置。
[0316]為了理解如何提取振幅值，參考圖29,其示出在一個進行的實驗中所得的讀數的 實例。在圖29中，可以看到，生成了描述空間相關函數的峰的時變位置的時變函數，所述時 變函數指示眼睛的搏動運動。每500個樣品改變輸液袋的高度。在這些變化期間，因為輸液 袋高度變化出現高振幅假影。測量時變函數的振蕩振幅并計算每組500個樣品的平均值，以 獲得對應于輸液袋的每個高度的平均振幅(也就是對應于不同的Ι0Ρ)。
[0317] 使用10mW激光器重復相同實驗。圖30中示出這個實驗的結果。可以看到，在這種情 況下，標準偏差誤差低得多，且估計可為約5%。性能改善的原因與照射激光器的光學功率 有關。當電源電流只有0.2A時，激光器處于其激光閾值，且因此不夠穩定。其不穩定性導致 一些標準偏差波動。當電源電壓為0.25A時，激光器更穩定，且結果的可重復性高得多。需注 意，圖28和30的每個圖中的多條曲線間的差異與沿著鞏膜的不同位置處進行的測量或針對 不同眼睛進行的測量有關。針對在相同實驗持續時間內在相同兔的相同位置進行的測量獲 得圖28和30中每條曲線的標準差。
[0318] 需注意，可以用波長為1550nm的對眼睛安全的激光進行相同測量。
[0319] 參考圖31，描繪了示出根據眼內壓（Ι0Ρ)描繪空間相關函數的峰的時變位置的時 變函數的振蕩振幅的圖（時變函數指示眼睛的振動），其中Ι0Ρ是經由戈德曼眼壓計測量。
[0320] 按照與圖30的實驗相同的測量程序，對新的兔進行另一重要測量，但這次，所提取 結果與來自常規戈德曼眼壓計的絕對參考測量值作比較。跟之前一樣通過照射兔虹膜完成 測量。
[0321] 必須注意，圖31中lOmm/Hg下的測量是在插入輸液袋之前進行。圖28和30中呈現的 測量是在數十次嘗試將輸液插入眼睛中后在兔上進行。那些嘗試使兔眼睛變形，且其固有 IOP發生改變。在圖31的測量中，使用新的兔，且實際上它的IOP更低。實際上，利用參考戈德 曼眼壓計，驗證了用于圖28和30的實驗中的兔的平均IOP，在完成實驗后，兔的IOP實際上從 lOmmHg(在實驗前)變為35mmHg左右(剛好在實驗后）。
[0322] 在圖31中，提取的結果在光學測量振幅與參考IOP測量之間示出良好單調關系。這 些振幅值小于圖28和30的那些值，因為光學裝置中使用了具有不同焦距的鏡頭（在圖31為 55mm，而不是用于獲得圖28和30的結果的焦距為50mm的鏡頭）。
[0323] 從圖28中包括的所得結果，可以看到誘導IOP發生變化導致兔眼睛虹膜的反射斑 紋圖樣發生變化。在其中兩個實驗（最上面的曲線600和最下面的曲線604)中，所述變化的 監測是連續進行的，而在第三實驗（中間的曲線602)中，測量值是彼此獨立地獲得。在所有 三種情況下，曲線的趨勢相同，且驗證了IOP與應用在從虹膜反射的斑紋圖樣的處理間存在 相關性。
[0324] 當比較連續監測實驗時，兩條曲線600和604具有相同形勢，但相對于總體振幅值 進行縮放。這是因為以下事實:采樣速率越低，斑紋圖樣的振幅越小。
[0325] 在圖28中呈現的所有情況中，測量誤差具有約15%的標準偏差。圖30中所描繪的 結果示出標準偏差誤差下降，直到大約5%。性能改善的原因與測量時機有關。事實上，圖30 的結果是在實驗的開始階段獲得，而圖28的結果是在大量測試后獲得，這影響了結構，且因 此也影響兔眼睛的IOP。需注意，圖28與圖30的各種曲線間的差異是因為在沿著虹膜的不同 位置進行測量或者因為對不同眼睛進行測量而產生。針對在相同實驗持續時間內在相同兔 的相同位置進行的測量獲得圖28和30中每條曲線的標準偏差。這個事實表明，標準偏差誤 差可能與測量點無關。
[0326] 圖31中呈現的結果證明通過戈德曼眼壓計進行的IOP的絕對參考測量值與通過構 造的光學裝置產生的振幅讀數間具有單調且與眾不同的關系。
[0327] 戈德曼眼壓計具有約ImmHg的測量誤差。相比之下，本發明技術的誤差為約 0.775臟取-考慮到5%的標準偏差誤差和人類中平均15.5臟取的典型1(^值。因此，本發明 技術提供更低測量誤差(也就是更高精確度）以及具有遠程和連續監測能力的優點。
[0328]此外，IOP增加是青光眼的主要風險因素，而IOP下降指示眼球流體泄露和收縮(其 自身的非期望狀況）。圖28的結果證明，本發明技術對IOP的增加和下降都敏感。
[0329] 本發明人還發現，利用基于斑紋圖樣的離焦圖像的運動測量的IOP測量可以通過 利用施加外部壓力場得到更大的改善。為此，參考圖11A的上述測量系統500。對于IOP測量， 所關注的區域是受試者眼睛，且外部場源作為振動/運動影響單元，且包括聲波發生器，諸 如揚聲器。
[0330] 本發明人使用的實驗裝置類似于上述實驗中使用的常規裝置，且包括照射眼角膜 的激光器和分析反射回的光的相機。此外，使用小型揚聲器朝向眼角膜產生給定聲頻的聲 壓力波。通過朝向眼角膜的揚聲器產生的外部壓力波以預期方式擠壓眼角膜。激光器和相 機分析經由基于斑紋的程序所產生的運動。內部IOP取決于眼角膜由于外部壓力波出現了 多少運動，因為內部壓力阻擋來自揚聲器的外部壓力。運動是通過斑紋技術測量并與提取 IOP的絕對值的校準數據相比較。
[0331] 血脈壓
[0332] 如上所述，本發明技術可以用于確定血脈壓。為此，可使用類似于圖1B的系統照射 患者鄰近血管的皮膚區域(例如手腕）。檢測到斑紋圖樣的變化，并如上所述處理，以確定相 關函數和所述相關函數的特征(例如，峰位置和/或峰大小）的時間變化。空間相關函數的時 間變化具有類似于圖6A中所示的輪廓，且峰的振幅指示測量(照射)位置的血流。本發明人 已發現，時變空間相關函數的主峰的振幅（圖6A的參數1)與患者血脈壓具有良好相關性，這 歸因于以下事實:所測量數據(斑紋圖樣)的時間變化對應于測量位置內的血流(運動）。
[0333] 圖32是示出測試受試者的脈沖振幅與測試受試者血脈壓相比隨時間的變化的圖。 參考脈壓是由表示為曲線A的曲線示出，且通過收縮壓（曲線700)減去舒張壓（曲線702)獲 得，兩者都是利用基于手動套筒的參考測量裝置測量。曲線(表示為M)示出在與上述參考測 量相同的時間利用所提議的光學技術獲得的脈沖振幅值。實驗持續時間為350秒。相機 (TOA)以300Hz進行采樣。可以看到，參考曲線△與通過本發明技術獲得的曲線Μ間具有強相 關性。
[0334] 牛監測:
[0335] 本發明技術也可以用于確定反芻動物的生物醫學參數。反芻動物生物醫學參數監 測(諸如監測心跳、脈搏計數、血脈壓和呼吸計數)在牛的情況中可能極為重要，因為這些信 息可以用來優化奶牛的擠奶和繁殖時機。有利地，此類監視無需接觸便可進行，當面對動物 時，這是可貴的。運用光聲機技術并觀測奶牛的皮膚表面的接近主血動脈的位置可以-在監 測運動之后和在適當校準后-實時且以連續方式提取上述生物醫學參數。
[0336] 溫度監測:
[0337] 本發明技術還可以用于確定生物組織的溫度。為此，可以使用類似于圖1Β的系統 照射生物組織(例如身體皮膚的一部分）。檢測到斑紋圖樣的變化，并如上所述處理，以確定 相關函數和所述相關函數的特征(例如，峰位置和/或峰大小）的時間變化。實際上，組織溫 度與組織的時間運動特征圖有關。因此，通過提取這個特征圖并適當校準后，可以估計所檢 查組織的溫度。
[0338] 流速和流量監測
[0339] 本發明技術還可以用于監測流速和流量。流速和流量可以與相關峰的時間圖樣的 光譜含量的時間變化相關聯，所述相關峰是從監測流量的器官表面生成的斑紋圖樣的連續 離焦圖像間的相關函數提取。實際上，通過插入穿過流動液體的納米顆粒并檢查由于來自 那些納米顆粒的散射所生成的斑紋圖樣的時間變化，可以估算流速和流量，因為例如較快 流動可以產生斑紋圖樣的較快運動。因此，流速與所檢查斑紋圖樣的時間閃爍成比例。這個 閃爍可以通過基于相關性的處理實時計算。
[0340] 光聲機測量感測所檢查表面的時間運動特征圖。光聲機可以以多種波長施加，并 施加在多個空間位置。當施加多種波長，例如兩種時，測量可以用于用作血氧定量法，其中 檢查時間行為在兩種吸收波長下的差異或比例。
[0341]如果是流速，可以以兩種可行方式中的一種完成測量。在第一方法中，時間特征圖 的測量可以在兩個(或更多個)距離已知的空間位置同時進行。通過關聯從兩個空間位置提 取的脈沖的時間順序，可以計算兩組脈沖間的時間相對移動。這個時間移動在除以兩個測 量點間先驗已知的空間距離時提供流速。在第二方法中，流速的測量可以通過在單個空間 位置只進行一次測量完成。在這種情況下，脈搏的確切時間特征圖是在高時間分辨率下測 量(快速檢測器的采樣速率為例如GHz)。因為流速如上所述沿著血動脈影響流動特征圖，所 以高精度地提取時間脈沖特征圖與流速有關。在所有測量流速和血氧定量等的情況下，優 選靠近主血動脈進行測量，在靠近主血動脈處，脈搏影響更為顯著。
[0342] 骨折測量
[0343] 本發明人已經開展旨在測量/檢測骨折的實驗。為此，使用類似于上述圖11A的系 統500的測量系統，其中外部場源502作為振動/運動影響單元，且包括靠近身體部分如患者 手放置，以在斑紋圖樣的離焦成像期間施加聲波的壓力源發生器如揚聲器。揚聲器生成聲 學信號，也就是壓力波，導致患者的手振動。具有骨折的骨的運動不同于沒有骨折的骨。使 用上述光聲機(測量單元)檢查皮膚和骨的運動(生成斑紋圖樣的序列），且控制單元處理這 些數據，以確定是否偏離校準值(其可以是第二手和未斷裂手。揚聲器的強度取決于揚聲器 的放置距離。將揚聲器放置在離患者手(一般是身體部分)幾厘米遠，并施加約90dB的強度， 揚聲器使手振動，且如果骨存在骨折，那么其振動方式不同于健康手。這可以通過進行適當 校正（也就是，在骨折之前給手作圖）或比較本應實質上對稱的兩只手間的光學響應來確 定。因此，為了將本發明技術用于確定/檢測骨的骨折，首先，以振動特征圖和頻率域的方式 檢查受試者的未骨折骨。將這個測量用作參考測量。然后，檢查骨折骨（或應該骨折了的 骨），同時將其振動特征圖和頻率與參考測量作比較，以提取差異，并界定骨頭是否斷裂。在 確定存在骨折時，激光焦點掃描手，并一點一點地作圖。這項技術可以用來替代或補充倫琴 (Roentgen)圖像，以觀察骨折。這可以指示年老女性的骨中缺鈣等。
[0344] 圖33A和33B示出由本發明人開展的實驗的結果。在這些實驗中，骨以不同頻率 (50他、100抱、150他、200抱、250抱）抖動 ；相機(？丨1611^吐？1^4531)以700幀每秒（€口8)的 速率捕捉從骨反射的次級斑紋圖樣的圖像;從激光器到骨的距離為大約5cm;且激光器輸出 功率為大約5mW。在提取每一幀的斑紋圖樣后，計算相關性，并獲得峰對時間的2-D位置的變 化。
[0345] 圖33A示出實驗第一部分的結果，示出了完整、開裂、斷裂、接近、遠和參考測量值， 其中完整是照射完整骨的位點的光學測量結果，開裂是開裂的骨的光學測量結果(開裂的 位點是完整骨上被照射的相同位點），斷裂是骨折位點的光學測量結果，接近是接近骨折的 位點的光學測量結果，遠是遠離骨折的位點的光學測量結果，參考是參考骨的光學測量結 果。已經表明，參考骨的結果低于斷裂骨和開裂骨，接近點的結果與完整點的結果的比接近 點結果與斷裂和開裂點的結果的比高得多。為了診斷是存在開裂或是骨折，可以看50Hz和 100Hz實驗結果對開裂的反應高于骨折的反應。
[0346]圖33B示出實驗第二部分的結果，其中照射一塊雞肉，同時將光束對準雞的一塊 骨。照射完整骨后，骨斷裂了，并在一塊雞肉上重復相同實驗，但雞骨頭斷裂。這部分的條件 與第一部分一樣。
[0347] 如圖中所示，參考結果低于斷裂結果;完整結果低于斷裂結果;接近點實驗與參考 實驗間的比比接近點實驗與骨折點實驗間的比高得多。
[0348] 圖表中的參數是所有實驗結果的平均值，其中完整和斷裂參數測量8次，參考參數 測量6次，且遠和接近參數測量4次(每個實驗進行4次）。
[0349] 如上所述，本發明技術測量受試者的各種生物化學參數，方式是通過適當獲得指 示斑紋圖樣（由離焦成像產生）的移位的數據，所述移位是由所述受試者身體的所關注區域 內的運動/振動所引起，并適當地分析指示振動特征圖的數據。可以同時測量幾種此類參 數。如果是心跳速率，識別跳動間（局域時隙中的兩個最高振幅間）的時間。如果是呼吸，以 緩慢頻率(小于0.5Hz)識別有偏正弦曲線，其容易通過形狀和頻率與心跳分開(也是通過分 析頻域圖）。對于血脈壓測量，識別心跳峰的動態范圍的差異(振動特征圖的正峰與負峰間 的差異）。對于血氧定量監測，確定振動特征圖中10秒時間窗口的標準偏差。為進行凝結分 析，首先構建每個脈沖特征圖在相同時域相互疊加的集合，其類似于用于通信設備中的 "眼"圖（眼圖是高速數字傳輸中信號質量的指標）。為構建"眼"圖，根據形狀從時間振動矢 量分開每一個OCG(光電心電圖）脈沖，并將所有脈沖一個貼在另一個上（也就是，構建"眼 圖"形狀），并針對每個光學樣品重復這個步驟。
[0350]在本發明的施加外部時間周期刺激(如使用揚聲器的Ι0Ρ、骨骨折、使用AC磁場的 葡萄糖中）的實施方案中，確定相鄰斑紋圖像間相關峰的位置，并獲得相關峰位置的變化時 間圖。然后，確定這個時間圖的傅里葉變換，并獲得其光譜，從而能夠檢查外部刺激物 (s imulator)的刺激頻率下的光譜振幅值。
[0351]因此，本發明提供一種用于監測/測量受試者身體的各種狀況的新型、簡單且有效 技術。本領域的技術人員將容易知道，可將各種修改及改變應用至如前文例示的本發明實 施方案中，而不會脫離其在或由隨附權利要求書中所限定的范圍。
【主權項】
1. 一種用于監測受試者身體的一種或多種狀況的系統，所述系統包括控制單元，所述 控制單元包括： 用于接收輸入數據的輸入端口，所述輸入數據包括形式為由所述受試者身體的一部分 在某一時間段內生成的斑紋圖樣的序列的圖像數據和指示至少一種在所述時間段內施加 至所述受試者身體的所述部分的外部刺激的數據； 用于存儲一個或多個預定模型的存儲器設備，所述模型包括指示一個或多個可測量參 數與所述受試者身體的一種或多種狀況間的關系的數據;和 處理器設備，所述處理器設備被配置且可操作用于： 利用指示所述至少一種外部刺激的波形的數據處理所述圖像數據，所述處理包括確定 所述序列中的連續斑紋圖樣間的空間相關函數，并確定形式為所述相關函數的至少一個特 征的時變函數的時變空間相關函數，所述時變空間相關函數指示所述斑紋圖樣隨時間的變 化； 選擇所述時變空間相關函數的至少一個參數，并對所述至少一個參數應用一個或多個 所述模型，以確定一種或多種相應身體狀況;以及 生成指示所述一種或多種相應身體狀況的輸出數據。2. 根據權利要求1所述的系統，其中所述相關函數的所述至少一個參數包括以下中的 至少一個:相關單元的峰位置、所述相關函數的峰值、正脈沖振幅、正與負峰振幅間的比例、 脈沖大小、正脈沖大小、峰極間距離、主峰與次峰位置間的比例、主峰與次峰振幅間的比例、 和背景噪聲的標準偏差、振蕩振幅、主峰振幅、所述時變空間相關函數的對應于所述施加的 外部刺激的頻率的傅里葉變換頻譜的頻率分量的振幅。3. 根據權利要求1或2所述的系統，其中所述一種或多種待監測的身體狀況包括以下中 的至少一個:血液葡萄糖濃度、眼內壓(IOP)和骨折。4. 根據權利要求3所述的系統，其中所述一種或多種待監測的身體狀況還包括以下中 的至少一個:血液酒精濃度、血脈壓、血液凝結;溫度;流速和流量。5. 根據前述權利要求中任一項所述的系統，其包括:產生測量數據的光學測量單元，所 述數據的形式為由所述受試者身體的一部分生成的所述斑紋圖樣的序列；以及產生所述至 少一種外部刺激的至少一個外部場源。6. 根據權利要求5所述的系統，其中所述測量單元包括給所述受試者身體的預定部分 成像的成像裝置，所述成像裝置包括：用于根據某一采樣時間模式用預定數量的波長照射 所述受試者身體的所述部分的相干光源，和被配置且可操作用于檢測由所述身體的被照射 部分生成的次級斑紋圖樣并生成指示被檢測到的次級斑紋圖樣的序列的測量圖像數據的 像素檢測器陣列。7. 根據權利要求5或6所述的系統，其中所述至少一個外部場源包括以下中的至少一 個:產生磁場的磁單元;和產生預定輪廓的聲壓場的聲波發生器。8. 根據權利要求6或7所述的系統，其中所述成像裝置包括用于檢查內臟器官的內窺 鏡。9. 根據權利要求8所述的系統，其中所述內窺鏡包括用于將照射和收集的光朝所關注 的區域導引和從所關注的區域導引照射和收集的光的剛性或柔性引導件。10. 根據權利要求8或9所述的系統，其中所述內窺鏡包括多芯光纖，其被配置用于在所 述多芯光纖的近端與遠端之間傳輸光，所述遠端欲接近所檢查的內臟器官放置。11. 根據前述權利要求中任一項所述的系統，其中所述控制單元被配置且可操作用于 通過以下方式確定至少一個生物醫學參數： -從所述相關函數提取相關峰的特征的時間演化;并 -通過處理預定時間段內所提取的特征計算所述提取的特征的時間演化的屬性。12. 根據權利要求11所述的系統，其中所述控制單元包括被配置用于存儲參考模型的 存儲器設備，所述參考模型將所述計算的屬性與所述生物醫學參數相聯系。13. 根據權利要求11或12所述的系統，其中所述提取的特征包括以下中的至少一個:所 述相關函數的所述相關峰的位置和所述相關函數的所述相關峰的強度。14. 根據權利要求11至13中任一項所述的系統，其中所述屬性包括以下中的至少一個： 所述提取的特征中的脈沖的振幅、所述提取的特征中的正與負峰振幅間的比例、所述提取 的特征中的峰之間的周期、背景噪聲的標準偏差。15. 根據權利要求11至14中任一項所述的系統，其被配置用于監測血管的內部壓力，且 所述一個或多個屬性包括:所述提取的特征中所述主峰隨時間的振幅。16. 根據權利要求11至15中任一項所述的系統，其中所述系統被配置用于監測所述內 臟器官的流體流中化學物質的濃度，且所述一個或多個屬性包括以下中的至少一個:所述 提取的特征中隨時間的正脈沖振幅和所述提取的特征中隨時間的正與負峰振幅間的比例。17. 根據權利要求11至16中任一項所述的系統，其中所述控制單元還被配置以應用分 量分析，以表征并分開所述相關峰的時間特性，得到關于所檢查的生物醫學參數的不同值 的反饋。18. 根據前述權利要求中任一項的系統，其還包括被配置以激發所檢查器官的超聲裝 置。19. 根據權利要求10至18中任一項所述的系統，其中所述多芯光纖是光纖束或光子晶 體。20. 根據權利要求10至19中任一項所述的系統，其中所述多芯光纖具有界定兩個相對 的基本上平行的小平面的多邊形橫截面。21. 根據前述權利要求中任一項所述的系統，其還包括被配置用于顯示所確定的參數 的值的顯示單元。22. -種用于監測受試者身體的一種或多種狀況的方法，所述方法包括： 提供圖像數據，所述圖像數據由像素檢測器陣列測量且形式為由所述受試者身體的一 部分響應于其通過相干光照射，根據某一采樣時間模式生成的斑紋圖樣的序列； 提供一個或多個預定模型，所述模型包括指示一個或多個可測量參數與所述受試者身 體的一種或多種狀況間的關系的數據； 處理所述圖像數據，并確定所述序列中的連續斑紋圖樣間的空間相關函數，并確定形 式為所述相關函數的至少一個特征的時變函數的時變空間相關函數，所述時變空間相關函 數指示所述斑紋圖樣隨時間的變化，所述相關函數的所述至少一個特征包括以下中的至少 一個:相關單元的峰位置、所述相關函數的峰值、正脈沖振幅、正與負峰振幅間的比例、脈沖 大小、正脈沖大小、峰極間距離、主峰與次峰位置間的比例、主峰與次峰振幅間的比例和背 景噪聲的標準偏差、振蕩振幅、主峰振幅； 分析所述時變空間相關函數，并根據待確定的一種或多種身體狀況選擇所述時變函數 的至少一個參數；以及 利用一個或多個所述模型分析所述至少一個所選參數，以確定一種或多種相應身體狀 況，并生成指示其的輸出數據，所述一種或多種身體狀況包括以下中的至少一個:葡萄糖濃 度、眼內壓（IOP )、骨折、血液酒精濃度、血脈壓、血液凝結;溫度;流速和流量。
【文檔編號】A61B5/145GK106061373SQ201580011995
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年1月28日 公開號201580011995.4, CN 106061373 A, CN 106061373A, CN 201580011995, CN-A-106061373, CN106061373 A, CN106061373A, CN201580011995, CN201580011995.4, PCT/2015/50100, PCT/IL/15/050100, PCT/IL/15/50100, PCT/IL/2015/050100, PCT/IL/2015/50100, PCT/IL15/050100, PCT/IL15/50100, PCT/IL15050100, PCT/IL1550100, PCT/IL2015/050100, PCT/IL2015/50100, PCT/IL2015050100, PCT/IL201550100
【發明人】澤埃夫·扎列夫斯基, 哈維爾·加西亞, 葉夫根尼·拜德曼, 伊斯雷爾·馬加利特, 尼西姆·尼桑·奧扎娜, 納達夫·阿貝爾, 維森特·米科, 馬丁·桑茲薩巴特爾, 耶爾·比希茨, 阿薩夫·沙哈蒙
【申請人】巴伊蘭大學, 瓦倫西亞大學